Zanim produkty lecznicze zostaną wprowadzone do obrotu, są poddawane szczegółowej ocenie ryzyka, w tym badaniom klinicznym. Po dopuszczeniu do obrotu leki są przepisywane większym populacjom w środowisku medycznym, które jest mniej kontrolowane niż badania kliniczne. W związku z tym, leki mogą powodować ADR podczas normalnego stosowania terapeutycznego, pomimo oceny ryzyka podczas wprowadzania do obrotu (Belton i Europejska Grupa Badawcza ds. Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii 1997).
Szacuje się, że ADR odpowiadają za pięć procent wszystkich przyjęć do szpitali i są przyczyną około 200 000 zgonów rocznie w Unii Europejskiej (UE) (Komisja Europejska 2008). Według szacunków Komisji Europejskiej (Comission) całkowity koszt ADR wynosi około 80 mld euro.
W związku z tym bezpieczeństwo produktów jest istotną kwestią publiczną i ma zasadnicze znaczenie dla zdrowia publicznego. Pacjenci mogą zostać poszkodowani nie tylko przez sam lek, ale także z powodu połączonych interakcji więcej niż jednego przepisanego leku. W celu zapobiegania szkodom nadzór nad produktami leczniczymi ma zasadnicze znaczenie, a nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii stał się ważnym aspektem prawodawstwa w zakresie zdrowia publicznego (Johnson i Hutchinson 2015). Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) definiuje nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii jako “naukę i działania związane z wykrywaniem, oceną, zrozumieniem i zapobieganiem działaniom niepożądanym lub jakimkolwiek innym problemom związanym z lekami” (WHO 2004). Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii dąży do osiągnięcia następujących czterech ogólnych celów (WHO 2004):
• poprawa opieki nad pacjentem i bezpieczeństwa w odniesieniu do stosowania leków oraz wszystkich interwencji medycznych i paramedycznych;
• poprawa zdrowia i bezpieczeństwa publicznego w odniesieniu do stosowania leków;
• przyczynianie się do oceny korzyści, szkód, skuteczności i ryzyka leków, zachęcanie do ich bezpiecznego, racjonalnego i bardziej skutecznego (w tym efektywnego kosztowo) stosowania;
• promowanie zrozumienia, edukacji i szkoleń klinicznych w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii
i jej skutecznego przekazywania pracownikom służby zdrowia i społeczeństwu”.
W celu wykrywania i oceny ADR nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii opiera się na zbieraniu informacji o terapeutycznym stosowaniu leków po dopuszczeniu do obrotu; większość systemów nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii opiera się na spontanicznym zgłaszaniu działań niepożądanych (Pal et al. 2013). Najważniejsze źródło informacji o ADR gromadzone jest za pomocą zgłoszeń indywidualnych przypadków niepożądanych (ICSR – Individual Case Safety Reports).
Zilustrowano znaczenie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dla prawodawstwa w zakresie zdrowia publicznego.
poprzez rozszerzenie Programu Międzynarodowego Monitorowania Leków przez WHO. Program ten został zapoczątkowany w 1968 roku przez 10 krajów partnerskich i stale się rozwija; od 2016 roku do programu przystąpiło ponad 100 krajów. WHO prowadzi globalną bazę danych zawierającą informacje o tym, które kraje złożyły ponad 10 milionów raportów ICSR dotyczących działań niepożądanych.
Rola pracowników służby zdrowia
Aby nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii mógł być skuteczny, wszystkie podejrzewane ADR muszą być zgłaszane w sposób dokładny i terminowy (Alvarez-Requejo i in. 1998). Ogólnie rzecz biorąc, nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii wymaga ścisłej współpracy różnych podmiotów, takich jak politycy, urzędnicy, administratorzy służby zdrowia, przemysł farmaceutyczny, pracownicy służby zdrowia i w coraz większym stopniu społeczeństwo. Pracownicy służby zdrowia odgrywają jednak kluczową rolę w nadzorze nad bezpieczeństwem farmakoterapii, a w szczególności w zgłaszaniu ADR.
Według WHO, pracownicy służby zdrowia “utrzymują zdrowie u ludzi poprzez stosowanie zasad i procedur medycyny opartej na dowodach naukowych oraz opieki” (WHO Education Guidelines 2016). Zgodnie z definicją WHO, pod ogólnym hasłem pracowników służby zdrowia umieszczamy następujące grupy:
• Lekarze medycyny (w tym lekarze ogólni i specjaliści)
• Specjaliści w dziedzinie pielęgniarstwa
• Specjaliści w dziedzinie położnictwa
• Dentyści
• Farmaceuci
Grupy te obejmują jednak dalsze podgrupy, a pewne różnice występują także w terminologii krajowej, co znajduje odzwierciedlenie w rozdziałach poświęconych poszczególnym krajom (zob. Rozdział 5); pracownicy służby zdrowia mogą być określani jako lekarze, lekarze, klinicyści i praktycy. Terminy te są często specyficzne dla danego kraju i odzwierciedlają różnorodność systemów opieki zdrowotnej.
Ocena przyczynowości i wykrywanie sygnałów.
Wraz ze wzrostem liczby zgłoszeń ADR, ustalenie związku przyczynowego pomiędzy podaniem leku a działaniem niepożądanym stało się trudniejsze (Naidu 2013). Podczas gdy ocena przyczynowości opierała się wyłącznie na ocenie ekspertów, automatyczne przetwarzanie danych za pomocą algorytmów zyskało na znaczeniu przy określaniu prawdopodobieństwa związku przyczynowego. W związku z tym ustalenie związku przyczynowego między przepisaniem leku a obserwowanymi efektami jest dalekie od prostoty. Ocena przyczynowości opisuje systematyczną ocenę zgłoszonych działań niepożądanych w celu ustalenia związku przyczynowego między przepisanym lekiem a obserwowanymi działaniami.
Sygnał jest definiowany jako zgłoszona informacja o możliwym związku przyczynowym między lekiem a działaniem niepożądanym, a wykrywanie sygnałów jest istotnym elementem nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, którego celem jest identyfikacja nieoczekiwanych ADR i informowanie władz o możliwych działaniach regulacyjnych, które powinny zostać podjęte (Inicio i wsp. 2015; Kumar i Khan 2015). Aby jednak powstały sygnały, potrzebny jest więcej niż jeden ICSR, a siła sygnału zależy od ilości i jakości informacji. W celu wykrycia sygnałów nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii opiera się na bazach danych i metodach statystycznych w celu gromadzenia informacji z myślą o ustaleniu związku przyczynowego między lekiem a działaniami niepożądanymi.
Znaczenie nadzoru nad bezpieczeństwem leków dla produktów biologicznych
Ze względu na wykorzystanie żywych komórek produkty biologiczne stanowią szczególne wyzwanie dla nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii. Dokładne zgłaszanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktów biologicznych jest szczególnie trudne ze względu na ograniczenia w badaniach klinicznych, wrażliwość na zmiany w procesie wytwarzania, zgłaszanie numerów serii i ustalanie ważnych ocen przyczynowości.
Po pierwsze, produkty biologiczne mają charakterystyczne cechy, które mogą powodować ADR i które mogą być niewykrywalne w konwencjonalnych badaniach klinicznych (Calvo i Zuñiga 2014). W przypadku produktów biologicznych dane z badań klinicznych są dość ograniczone ze względu na różne czynniki, w tym wielkość próby i czas trwania. Warunki panujące podczas badań klinicznych różnią się znacznie od warunki spotykane w normalnej praktyce klinicznej. Ponadto leki biologiczne są często przepisywane tylko w przypadku rzadkich chorób. W takich przypadkach trudno jest objąć badaniami klinicznymi poprzedzającymi wydanie pozwolenia wystarczającą liczbę pacjentów lub specjalnych grup pacjentów (takich jak dzieci, osoby starsze lub kobiety w ciąży) oraz zbadać interakcje między lekami (Giezen i Straus 2012).
W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby można było zidentyfikować każde ryzyko, zanim lek zostanie dopuszczony do obrotu i będzie mógł być podawany dużej grupie pacjentów. W związku z tym niezwykle ważne jest, aby działania regulacyjne nie kończyły się po dopuszczeniu leku do obrotu, lecz aby ocena stosunku korzyści do ryzyka była ciągłym działaniem, najlepiej obejmującym cały cykl życia leku (Eichler i in. 2008). Jest to jednak możliwe tylko wtedy, gdy każde działanie niepożądane lub zdarzenie związane z lekiem biologicznym jest dokładnie zgłaszane właściwym organom i można je prześledzić wstecz do odpowiedniego producenta.
Po drugie, leki biologiczne różnią się od leków małocząsteczkowych swoją wysoce złożoną strukturą i wrażliwością na zmiany (Klein et al. 2016). Leki biologiczne powstają w długich i złożonych procesach produkcyjnych z udziałem różnych wytwórców i nawet niewielkie zmiany na dowolnym etapie procesu produkcyjnego mogą wpłynąć na jakość i bezpieczeństwo produktu, np. poprzez zmiany struktury molekularnej lub nieprzestrzeganie norm jakościowych. Potencjalne zmiany w jakości produktu i profilu bezpieczeństwa mogą dotyczyć nie tylko różnych produktów zawierających tę samą substancję czynną, ale także partii w ramach tego samego produktu leczniczego (partia po partii). Tym samym zmiany, zamierzone lub niezamierzone, mogą skutkować wystąpieniem wcześniej nieobserwowanych, poważnych ADR, o nieprzewidywalnych konsekwencjach dla konsumenta (Klein et al. 2016).
Po trzecie, ponieważ ADR w przypadku produktów biologicznych mogą być specyficzne dla danej partii, kluczowe znaczenie ma dokładne zgłaszanie nie tylko nazwy marki, ale również numeru partii, aby zapewnić prawidłową i terminową identyfikację oraz ułatwić identyfikowalność do poziomu partii (Vermeer i in. 2013). Ostatnie badania wykazały, że identyfikacja nazw marek jest dobrze ugruntowana, ale numery partii są (nadal) niedostatecznie zgłaszane (Klein et al. 2016).
Po czwarte, lek może zostać wycofany z rynku ze względów bezpieczeństwa dopiero po przeprowadzeniu ważnej oceny przyczynowości. Określenie tego okresu – lub okna ryzyka – jest jednak szczególnie trudne w przypadku leków biologicznych (Giezen i Straus 2012; Arnaiz i in. 2001). Dlatego też obliczenie stosunku korzyści do ryzyka, a tym samym podjęcie decyzji o wycofaniu danego leku z rynku, jest możliwe tylko w przypadku dysponowania dostatecznie wiarygodnymi danymi pochodzącymi z dokładnej sprawozdawczości dotyczącej ADR.
W celu zapewnienia prawidłowego i terminowego przypisania zdarzeń niepożądanych do właściwego produktu i partii, konieczna jest dostępność informacji, takich jak międzynarodowa niezastrzeżona nazwa, nazwa marki, nazwa firmy i numer partii (Calvo i Zuńiga 2013:18).
Z tych powodów terminowe i dokładne zgłaszanie ADR jest szczególnie ważne w przypadku stosowania leków biologicznych. Niepełne zgłaszanie zmniejsza wrażliwość, ponieważ zaniża częstotliwość, a tym samym wpływ problemu i sprawia, że system jest bardziej podatny na selektywne zgłaszanie, które może wprowadzić poważną stronniczość (Alvarez-Requejo et al. 1998). Odpowiednia dostępność informacji o narażeniu jest niezbędna do terminowego powiązania pojawiającego się problemu dotyczącego bezpieczeństwa produktu z właściwym produktem i partią (Klein et al. 2016). Mimo że poziom dowodów z raportów przypadków jest często słaby, spontaniczne zgłoszenia przyczyniają się do większości wycofań produktów z rynku ze względów bezpieczeństwa. A gdy nie ma wątpliwości co do związku przyczynowego między zdarzeniem niepożądanym a lekiem, zgłoszenia spontaniczne mogą być jedynym źródłem działań regulacyjnych (Ebbers et al. 2011).