CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AREPLEX, 75 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu klopidogrelu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 2,34 mg laktozy jednowodnej i 2,0 mg oleju rycynowego uwodornionego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Różowa, okrągła, obustronnie wypukła.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Klopidogrel wskazany jest u dorosłych w profilaktyce przeciwzakrzepowej w objawowej miażdżycy:

• u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych.

• u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA).

- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.

Profilaktyka powikłań zakrzepowych w miażdżycy i zakrzepowo-zatorowych w migotaniuprzedsionków.

U dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzykapowikłań naczyniowych, u których leczenie antagonistami witaminy K nie może być zastosowane, aryzyko krwawienia jest niewielkie, klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowymstosujesię w celu profilaktyki powikłań zakrzepowych w miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru.

W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

• Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg na dobę, z jedzeniem lub bez jedzenia.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg i następnie kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się żeby dawka ASA nie była większa niż 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został wyraźnie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystne działanie obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).

- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów powyżej 75. roku życia leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z migotaniem przedsionków, klopidogrel należy podawać w postaci pojedynczej dawkidobowej 75 mg. Równocześnie należy rozpocząć i kontynuować stosowanie kwasuacetylosalicylowego (75-100 mg na dobę) (patrz punkt 5.1).

W razie pominięcia dawki:

- Przed upływem 12 godzin od przewidzianego czasu przyjęcia dawki: pacjent powinien niezwłocznieprzyjąć pominiętą dawkę i przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie.- Po upływie 12 godzin: pacjent powinien przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nieprzyjmować podwójnej dawki.

Dzieci i młodzież

Klopidogrelu nie należy stosować u dzieci i młodzieży , ze względu na wątpliwości dotyczące jegoskuteczności (patrz punkt 5.1).

Zaburzenie czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na klopidogrel lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby.

• Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy.

2

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne

Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznierozważyć oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, kiedy tylko objawy klinicznesugerujące wystąpienie krwawienia pojawią się podczas przebiegu leczenia (patrz punkt 4.8).Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosującklopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia zpowodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, i u pacjentówotrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa oraz niesteroidowe lekiprzeciwzapalne, w tym inhibitory Cox-2. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątemwystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszczapodczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub pozabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych lekówprzeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrzpunkt 4.5).

Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jesttymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiemchirurgicznym. Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy-stomatologów o przyjmowaniuklopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniemkażdego nowego produktu leczniczego. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien byćstosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień(zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych).

Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej, niż zazwyczaj,jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA), i że powinni informować lekarza okażdym niecodziennym krwawieniu (miejsce oraz czas trwania).

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. ThromboticThrombocytopenic Purpura-TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami po krótkiej ekspozycji.Charakteryzuje się ona wystąpieniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistościhemolitycznej, skojarzonej albo ze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek,lub też z gorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowegoleczenia, włącznie z plazmaferezą.

Hemofilia nabyta (ang. acuired haemophilia – AH)

Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadku potwierdzeniaizolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT ang. activatedpartial thromboplastin time) z krwawieniem lub bez krwawienia, należy wziąć pod uwagę możliwośćwystąpienia hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinnibyć poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać.

Świeży udar niedokrwienny

Ze względu na brak danych, stosowanie klopidogrelu nie jest zalecane podczas pierwszych 7 dni po ostrym udarze niedokrwiennym.

Cytochrom P 450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetyka: U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19 klopidogrel podawany wzalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie naczynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.

3

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzymCYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszaćstężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone.Nie zaleca się jednoczesnego podawania leków hamujących działanie CYP2C19 (wykaz inhibitorówhamujących działanie CYP2C19 patrz punkt 4.4, patrz także punkt 5.2).

Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn

Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na tienopirydyny (takie jak:klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie reakcji krzyżowych wśródtienopirydyn (patrz punkt 4.8). Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcjealergiczne, takie jak: wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, takiejak: trombocytopenia lub neutropenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna i(lub) reakcja hematologiczna na jedną z tienopirydyn mogą mieć podwyższone ryzyko wystąpieniatakich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny. Zaleca się monitorowanie objawówprzedmiotowych nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny.

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerekjest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania klopidogrelu u tychpacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie ze stosowaniem klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobamiwątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należystosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze

AREPLEX zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność ibiegunkę.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane,ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4). Chociaż podawanieklopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartośćMiędzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika Protrombinowego (ang. INR – InternationalNormalised Ratio) u pacjentów leczonych długotrwale warfaryną, jednocześne podawanieklopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę.

Inhibitory glikoprotein

IIb/IIIa: należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).

4

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiastklopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesnestosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużeniaczasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Farmakodynamiczna interakcja międzyklopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzykakrwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należy podejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4).Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane razem przez okres do jednego roku(patrz punkt 5.1).

Heparyna

W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu nie wymagałomodyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesnepodawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel.Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może prowadzić dozwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności(patrz punkt 4.4).

Leki trombolityczne

Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lubnieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego.Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana pojednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

W badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanieklopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednak zpowodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone ryzykokrwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Zatem jednoczesnestosowanie NLPZ, w tym inhibitorów Cox-2, i klopidogrelu wymaga zachowania ostrożności (patrzpunkt 4.4).

Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzymCYP2C19 , jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszaćstężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone.Nie zaleca się jednoczesnego podawania leków hamujących działanie CYP2C19 (patrz punkty 4.4i 5.2).

Do leków hamujących działanie CYP2C19 zaliczane są: omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina,fluoksetyna, moklobemdid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, cyprofloksacyna, cymetydyna,karbamazepina, okskarbazepina i chloramfenikol.

Inhibitory pompy protonowej (ang. PPI - Proton Pump Inhibitors):

Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg o tej samej porze z klopidogrelem, albo w odstępie12 godzin prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45%(dawka nasycająca) i 40 % (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem o39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi.Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu.

5

W badaniach klinicznych i obserwacjach klinicznych opisano niejednoznaczne dane dotycząceklinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (PK) lub farmakodynamicznych(PD) w odniesieniu do poważnych powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Nie zalecasię równoczesnego stosowania omeprazolu i ezomeprazolu (patrz rozdział 4.4

Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu.Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce80 mg raz na dobę w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu byłomniejsze odpowiednio o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca). Spadek stężeniawiązał się ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%.Opisane wyniki wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Brak jest danych wskazujących na to, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie sokużołądkowego, takie jak leki blokujące receptory H2 (poza cymetydyną, która jest inhibitoremCYP2C19), lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanieklopidogrelu.

Inne produkty lecznicze: Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymijednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcjifarmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcjifarmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypinąlub z oboma lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelunie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu oraz estrogenu.

Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się po jednoczesnym podawaniuklopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.

Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.

Oprócz informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, opisanych powyżej, nieprzeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymi zwyklepodawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani dobadań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktówleczniczych, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang.ACEI), antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczyniawieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniściGPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ponieważ kliniczne dane na temat ekspozycji na klopidogrel podczas ciąży nie są dostępne, z powodu ostrożności lepiej jest nie stosować klopidogrelu podczas ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt

5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, żeklopidogrel przenika do mleka. Z powodu ostrożności nie należy kontynuować karmienia piersiąpodczas leczenia produktem leczniczym AREPLEX.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie wykazano żadnego wpływu klopidogrelu na płodność.

6

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Klopidogrel był oceniany pod kątem bezpieczeństwa u więcej niż 44 000 pacjentów, którzy braliudział w badaniach klinicznych, w tym ponad 12 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej.Klinicznie istotne niepożądane reakcje obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY,COMMIT i ACTIVE-A omówiono poniżej. W sumie w badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce75 mg/dobę był porównywalny z ASA w dawce 325 mg/dobę. bez względu na wiek, płeć i rasę. Wuzupełnieniu do doświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszane spontanicznie.

Krwawienie jest najczęstszą reakcją zgłaszaną zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po wprowadzeniu do lecznictwa, gdzie było przeważnie zgłaszane podczas pierwszego miesiąca leczenia.

W CAPRIE, u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość występowaniajakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków wynosiła1,4% dla klopidogrelu i 1,6% dla ASA.

W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia częstości poważnych krwawień po stosowaniuklopidogrelu plus ASA przez 7 dni po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych u pacjentów, którzyprzerwali leczenie ponad pięć dni przed zabiegiem. U pacjentów, którzy stosowali leczenie w ciągupięciu dni po omijającego zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych, częstość zdarzeń wynosiła 9,6%w grupie klopidogrelu plus ASA i 6,3% w grupie placebo plus ASA.

W badaniu CLARITY stwierdzono wzrost ogólnej częstości krwawień w grupie klopidogrelu plusASA w porównaniu do grupy placebo plus ASA. Częstość występowania poważnych krwawień byłapodobna w obu grupach. pomiędzy obserwacja ta występowała we wszystkich podgrupach pacjentówokreślonych w zależności od charakterystyki wyjściowej oraz typ leczenia fibrynolitycznego lubleczenia heparyną.

W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowychbył mały i zbliżony w obu grupach.

W badaniu ACTIVE-A, częstość występowania poważnego krwawienia była większa w grupieotrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym niż placebo z kwasem acetylosalicylowym(6,7% vs 4,3%). W obu grupach poważne krwawienie dotyczyło najczęściej lokalizacjipozaczaszkowej (5,3% w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym; 3,5% wgrupie placebo z kwasem acetylosalicylowym), głównie przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%).Liczba przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych była większa po podaniu skojarzonymklopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym niż w przypadku placebo z kwasem acetylosalicylowym(odpowiednio 1,4% vs 0,8%). Nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy między grupami wczęstości występowania krwawień zakończonych zgonem (1,1% w grupie otrzymującej klopidogrel zkwasem acetylosalicylowym i 0,7% w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym ) i udarukrwotocznego (odpowiednio 0,8% i 0,6%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych albo były spontanicznie zgłaszane,są przedstawione w tabeli poniżej. Ich częstość jest zdefiniowana stosując następujące konwencje:często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000);bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych). W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane są wymienione zgodnie zezmniejszającym się nasileniem.

7

Klasyfikacja Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, układów i częstość nieznana* narządów

Zaburzenia krwi i Małopłytkowość Neutropenia, w Zakrzepowa plamica układu chłonnego leukopenia, tym ciężka małopłytkowa (ang.

eozynofilia neutropenia TTP) (patrz punkt

4.4), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, hemofilia nabyta A, granulocytopenia, niedokrwistość

Zaburzenia układu Choroba immunologicznego posurowicza, reakcje

rzekomo anafilaktyczne, reakcje krzyżowe nadwrażliwości na

lek wśród tienopirydyn (takich jak: tyklopidyna, prasugrel) (patrz punkt 4.4)*

Zaburzenia Omamy, psychiczne stan splątania Zaburzenia układu Krwawienie Zaburzenia smaku nerwowego wewnątrzczaszkowe

(zgłaszano, że niektóre przypadki były śmiertelne), bóle głowy parestezje, zawroty głowy

Zaburzenia oka Krwawienia do oka

(dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe)

Zaburzenia ucha i Zawroty głowy błędnika pochodzenia

błędnikowego

Zaburzenia Krwiak Ciężki krwotok, naczyniowe krwotok z ran

operacyjnych,zapalenie naczyń,niedociśnienietętnicze

8

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko,

częstość nieznana*

Krwawienia z

nosa

Krwotok z

przewodu

pokarmowego,

biegunka, bóle

brzucha,

niestrawność

Siniak Wysypka, świąd,

krwawienie do

skóry (plamica)

Wrzód żołądka i

wrzód dwunastnicy,

zapalenie błony

śluzowej żołądka,

wymioty, nudności,

zaparcie, wzdęcie z

oddawaniem gazów

Krwotok

pozaotrzewnowy

Krwawienie z dróg

oddechowych

(krwioplucie,

krwotok płucny),

skurcz oskrzeli,

śródmiąższowe

zapalenie płuc,

eozynofilowe

zapalenie płuc

Krwotok z przewodu

pokarmowego i

pozaotrzewnowy

zakończony zgonem,

zapalenie trzustki,

zapalenie jelita

grubego (w tym

wrzodziejące oraz

limfocytowe

zapalenie jelita

grubego), zapalenie

błony śluzowej jamy

ustnej

Ostra niewydolność

wątroby, zapalenie

wątroby,

nieprawidłowe

wyniki testów

czynności wątroby

Pęcherzowe

zapalenie skóry

(toksyczne

martwicze

oddzielanie się

naskórka, zespół

Stevensa-Johnsona,

rumień

wielopostaciowy),

obrzęk

naczynioruchowy,

zespół

nadwrażliwości

indukowany lekami,

wysypka polekowa z

eozynofilią i

objawami

układowymi (zespół

DRESS), wysypka

rumieniowa,

pokrzywka,

wyprysk, liszaj

płaski

9

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Badania

diagnostyczne

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko,

częstość nieznana*

Krwawienie w

miejscu

wkłucia

Krwawienia w

obrębie układu

mięśniowo-

szkieletowego

(krwawienia

dostawowe),

zapalenie stawów,

bóle stawów, bóle

mięśniowe

Krwiomocz Zapalenie

kłębuszkowe nerek,

zwiększenie stężenia

kreatyniny we krwi,

Gorączka

Wydłużenie czasu

krwawienia,

zmniejszenie liczby

neutrofili,

zmniejszenie liczby

płytek

*Informacje odnoszące się do klopidogrelu z częstością występowania „nieznana”

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasukrwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowaniakrwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli wymagana jest szybkakorekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działaniaklopidogrelu.

10

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01 AC04.

Mechanizm działania oraz właściwości farmakodynamiczne

Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego aktywnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi.Aby powstał czynny metabolit klopidogrelu o działaniu hamującym agregację płytek klopoidogrelmusi zostać zmetabolizowany przez enzymy cytochromu CYP450. Aktywny metabolit klopidogreluwybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12 idalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powodujezahamowanie agregacji płytek krwi. Z uwagi na niedowracalny charakter modyfikacji receptorapłytkowego płytki poddane działaniu klopidogrelu pozostają pod jego wpływem przez resztę życia(około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną zobrotem płytek w ustroju. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przezinnych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolnionyADP.

Ponieważ czynny metabolit klopidogrelu powstaje na skutek metabolizmu regulowanego przezenzymy CYP450, z których część wykazuje polimorfizm lub ich aktywność może być zahamowanaprzez inne leki, nie u wszystkich pacjentów dochodzi do oczekiwanego zahamowania agregacji płytekkrwi.

Wielokrotne dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanejprzez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. adniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobęwynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartościwyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu były oceniane w pięciu badaniachprzeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby z udziałem ponad 88 000 pacjentów: badanieCAPRIE, porównujące klopidogrel z ASA, i badania CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-Aporównujące klopidogrel z placebo, oba produkty lecznicze podawane w skojarzeniu z ASA orazinnym standardowym leczeniem.

Świeży zawał mięśnia sercowego (ang. MI - Myocardial Infarction), świeży udar niedokrwienny lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych

Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy,która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni), świeży udar niedokrwienny(między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. PAD –Peripheral Arterial Disease,). Pacjenci byli randomizowani do klopidogrelu 75 mg/dobę lub ASA325 mg/dobę i byli obserwowani przez 1 do 3 lat. W podgrupie z zawałem mięśnia sercowego,większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym zawale mięśniasercowego.

Klopidogrel, w porównaniu z ASA, znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentówniedokrwiennych (równorzędny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny iśmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem [analiza ITT(ang.)], zaobserwowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1 020 incydentów z ASA(względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR - Relative Risk Reduction) 8,7%, 95% CI: 0,2 do 16,4; p= 0,045), co oznacza na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, ochronę do 10 CI: 0 do 20dodatkowych pacjentów przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia. Analiza ogólnej

11

umieralności, jako wtórnego punktu końcowego, nie wykazała jakiś znaczących różnic pomiędzy klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).

W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania(zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i PAD) korzyść wydaje się być największa (osiągającznamienność statystyczną przy p = 0,003) u pacjentów włączonych z powodu PAD (szczególnie tych,którzy również mieli zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2) imniejsza (nie różna znamiennie od ASA) u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7[p=0,258]). U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania jedynie na podstawie świeżego zawałumięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie statystycznie różny od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Ponadto, analiza podgrup na podstawie wieku sugerowała, żekorzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż to obserwowano upacjentów  75 lat.

Ponieważ badanie CAPRIE nie posiadało mocy do oceny skuteczności w indywidualnych podgrupach,dlatego nie jest jasne, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka pomiędzy różnymi stanami sąrzeczywiste, czy są wynikiem przypadku.

Ostry zespół wieńcowy

Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinkaST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) i prezentujących wciągu 24 godzin początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerującychniedokrwienie. Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem albopodwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górnągranicę normy. Pacjentów randomizowano do klopidogrelu (300 mg dawka nasycająca, a następnie75 mg/dobę, N=6 259) lub do placebo (N=6 303), obydwa podawane w skojarzeniu z ASA(75-325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni dojednego roku. W CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistamireceptora GPIIb/IIIa. Heparyny podawano u więcej niż 90% pacjentów i jednoczesne stosowanieheparyn nie wpływało znacząco na częstotliwość krwawienia, porównując klopidogrel i placebo.

Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. CV- Cardiovascular), zawał mięśnia sercowego (ang. MI Myocardial Infarction)lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie leczonejplacebo, względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 20% (95% CI: 10% do28%; p=0,00009) (względne zmniejszenie ryzyka: 17% w przypadku, gdy pacjenci byli leczenizachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyńwieńcowych (ang. PTCA - Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) z lub bez stentu i 10%u pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (ang. CABG - CoronaryArtery Bypass Graft). Leczenie zapobiegało występowaniu nowych przypadków sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy) z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6,44,2), odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12. Zatempowyżej 3 miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel + ASA nie zwiększała siędalej, podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4).

Stosowanie klopidogrelu w CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczeniatrombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; CI:6,5%, 28,3%).

Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierćz przyczyn sercowo-naczyniowych CV, MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła1035 (16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i 1187 (18,8%) w grupie leczonej placebo; względnezmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005).Ta korzyść była głównie spowodowana statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstościwystępowania MI [287 (4,6%) w grupie leczonej klopidogrelem i 363 (5,8%) w grupie leczonej

12

placebo]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnejdławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lubMI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonaniarewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie, w analiziepost hoc, którą objęto 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepionostenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogreluwzględem placebo, w odniesieniu do równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego,obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu.Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego, o 23,9%, w odniesieniu do drugiegorównorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych,zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profilbezpieczeństwa terapii klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń.Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całymbadaniu.

Korzyści obserwowane po klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapiiukładu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub drobnocząsteczkowa heparyna-(ang. LMWH),antagoniści GPIIb/IIIa, produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolityczne iinhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (75-325 mg razna dobę).

U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwo iskuteczność klopidogrelu były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanychplacebo przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby, CLARITY i COMMIT.

Badanie CLARITY obejmowało 3 491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpiłzawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg nadobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, anastępnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną. Pacjenci byliobserwowani przez 30 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie:zamknięcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon, lubpowtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy niemieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawałmięśnia sercowego do 8 dni, lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobietoraz 29,2% pacjentów ≥ 65 roku życia. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne(swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE a 63% statyny.

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelemoraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% orazzmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%;p < 0,001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych zzawałem. Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionychpodgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego lekufibrynolitycznego lub heparyny.

Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2x2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u którychw ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego zpotwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinkaST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę,n=22 961) lub placebo (n=22 981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisuze szpitala. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiekprzyczyny oraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacja

13

obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥ 60 lat (26% ≥ 70 lat) oraz 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne.

Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7%(p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), costanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te występowały bezwzględu na wiek, płeć oraz stosowanie, lub nie, leków fibrynolitycznych i były obserwowane już wciągu 24 godzin.

Migotanie przedsionków

ACTIVE-W i ACTIVE-A, będące odrębnymi badaniami w ramach programu klinicznego ACTIVE,obejmowały pacjentów z migotaniem przedsionków z przynajmniej jednym czynnikiem ryzykapowikłań naczyniowych. W oparciu o kryteria włączające, do badania ACTIVE-W lekarzerekrutowali pacjentów będących kandydatami do stosowania antagonistów witaminy (np. warfaryna).W badaniu ACTIVE-A uczestniczyli pacjenci, u których stosowanie antagonistów witaminy K niebyło możliwe, albo którzy nie wyrazili zgody na ich podawanie.

W badaniu ACTIVE-W stwierdzono, że stosowanie leków przeciwzakrzepowych w postaciantagonistów witaminy K było bardziej skuteczne niż skojarzenie klopidogrelu z kwasemacetylosalicylowym.

W ramach wieloośrodkowego badania ACTIVE-A (N=7 554) prowadzonego metodą podwójnie ślepejpróby z randomizacją i grupą kontrolną placebo porównywano skojarzone podanie kwasuacetylosalicylowego z klopidogrelem 75 mg/dobę (N=3 772) i placebo (N=3 782). Zalecana dawkakwasu acetylosalicylowego wynosiła 75 do 100 mg/dobę. Leczenie kontynuowano przez okres do 5lat.

W ramach programu ACTIVE do grup badawczych losowo przydzielano pacjentów, u którychstwierdzono udokumentowane migotanie przedsionków w postaci ciągłego migotania, alboprzynajmniej 2 epizodów napadowego migotania na przestrzeni ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniejjeden z następujących czynników ryzyka: wiek 75 lat lub wiek 55-74 lat u osoby z cukrzycą leczonąfarmakologicznie, udokumentowanym przebytym zawałem mięśnia sercowego, bądź chorobąwieńcową; farmakoterapia nadciśnienia tętniczego; przebyty udar, napad przemijającegoniedokrwienia mózgu (TIA), lub zator naczyń innych niż w obrębie ośrodkowego układu nerwowego;niedoczynność lewej komory serca z frakcją wyrzutową lewej komory <45%; oraz udokumentowanamiażdżyca naczyń obwodowych. Średnia wartość wskaźnika CHADS2 wynosiła 2,0 (zakres 0-6).

Do podstawowych kryteriów wykluczających pacjentów należała udokumentowana chorobawrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; przebyty epizod krwotoku wewnątrzmózgowego; znaczącamałopłytkowość (liczba płytek krwi < 50 x 109/l); konieczność stosowania klopidogrelu albodoustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. OAC – Oral Anticoagulants); lub nietolerancjaktórejkolwiek substancji czynnej.

Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badania ACTIVE-A, 73% uczestników nie mogłoprzyjmować antagonistów witaminy K z powodu przeciwwskazań lekarskich, braku możliwościmonitorowania INR, tendencji do upadków i urazów głowy, albo istotnego ryzyka krwawienia: u 26%uczestników przyczyną decyzji o niestosowaniu antagonistów witaminy K był brak zgody pacjentówna takie leczenie.

Odsetek kobiet w grupie objętej badaniem wynosił 41,8 %. Średnia wieku wynosiła 71 lat, a u 41,6%pacjentów wiek wynosił ≥75 lat. Łączny odsetek pacjentów, u których stosowano lekiprzeciwarytmiczne, leki beta-adrenolityczne, inhibitory ACE i statyny wynosił odpowiednio 23,0%,52,1%, 54,6% i 25,4%.

Liczba pacjentów, u których stwierdzono pierwszorzędowy punkt końcowy badania (czas do

14

pierwszego epizodu udaru, zawału mięśnia sercowego, zatorowości poza OUN, lub zgonu z przyczynnaczyniowych) wynosiła 832 (22,1%) w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i 924 (24,4%) w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym (względnezmniejszenie ryzyka 11,1%; 95% CI 2,4% do 19,1%; p=0,013), głównie w wyniku znacznegozmniejszenia występowania udarów mózgu. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów, którym podawanoklopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i u 408 (10,8%) po zastosowaniu placebo z kwasemacetylosalicylowym (względne zmniejszenie ryzyka 28,4%; 95% CI 16,8% do 38,3%; p=0,00001).

Dzieci i młodzież

W badaniu ze zwiększaniem dawki, obejmującym 86 noworodków lub niemowląt w wieku do24 miesięcy z grupy wysokiego ryzyka zakrzepicy (PICOLO) klopidogrel oceniano w kolejnychdawkach 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg mc. u noworodków i niemowląt oraz w dawce 0,15 mg/kgmc.wyłącznie u niemowląt. Dawka 0,2 mg/kg mc. powodowała największe procentowe zahamowaniena poziomie 49,3% (agregacji płytek indukowanej 5 μM ADP), co było porównywalne z danymiuzyskanymi u dorosłych przyjmujących klopidogrel w dawce 75 mg/dobę.

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniu(CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną siniczą wadą serca, u których wramach leczenia paliatywnego zastosowano zespolenie tętnicze systemowo-płucne, przydzielono wsposób randomizowany do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 0,2 mg/kg (n=467) lub do grupyotrzymującej placebo (n=439), jednocześnie z leczeniem podstawowym do chwili przeprowadzeniaoperacji drugiego stopnia. Średni czas od paliatywnej operacji wykonania zespolenia do pierwszegopodania badanego produktu leczniczego wynosił 20 dni. Około 88% pacjentów otrzymywałorównocześnie kwas acetylosalicylowy (w dawce od 1 do 23 mg/kg/dobę).

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami pod względem pierwszorzędowegorównorzędnego punktu końcowego (zgonu, zakrzepicy, zespolenia lub interwencji kardiologicznej)przed ukończeniem 120 dni życia po zdarzeniu uznanym za mające charakter zakrzepowy (89 [19,1%]w grupie klopidogrelu i 90 [20,5%] w grupie placebo) (patrz punkt 4.2). Najczęściej odnotowywanymdziałaniem niepożądanym w grupach zarówno klopidogrelu, jak i placebo, było krwawienie; niestwierdzono jednak istotnej różnicy pomiędzy grupami pod względem częstości krwawień. Wdługotrwałej obserwacji bezpieczeństwa w fazie przedłużenia tego badania 26 pacjentów zzespoleniem ciągle istniejącym w chwili ukończenia jednego roku życia otrzymywało klopidogrelprzez 18 miesięcy życia. W trakcie tej długotrwałej obserwacji nie stwierdzono jakichkolwiek nowychzagrożeń bezpieczeństwa.

Przeprowadzono badania CLARINET i PICOLO z użyciem sporządzanego przed podaniem roztworuklopidogrelu. W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych po podaniu sporządzonegoroztworu klopidogrelu stwierdzono podobny stopień i nieco większą szybkość wchłaniania głównegokrążącego (nieczynnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną tabletką.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po pojedynczych i powtarzanych dawkach doustnych 75 mg na dobę, klopidogrel jest szybkowchłaniany. Średnie maksymalne stężenie w osoczu niezmienionego klopidogrelu (około 2,2-2,5 ng/ml po jednej dawce 75 mg leku) występuje około 45 minut po podaniu leku. Wchłanianiewynosi co najmniej 50%, na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu.

Dystrybucja

Klopidogrel i główny krążący metabolit (nieczynny) wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osoczaludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Wiązanie to in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresiestężeń.

Metabolizm

Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W warunkach in vitro jak i in vivometabolizm klopidogrelu odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udział

15

biorą esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego (stanowi85% krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymycytochromu P450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego - 2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolowąklopidogrelu. Proces ten in vitro regulowany jest przez izoenzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2,CYP2B6. Czynny metabolit tiolowy, który wyizolowano in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się zreceptorami płytek krwi, hamując ich agregację.

Cmax czynnego metabolitu jest dwukrotnie większe po pojedynczej dawce nasycającej 300 mgklopidogrelu, niż po 4 dniach leczenia podtrzymującego dawką 75 mg. Cmax występuje po około 30 do60 minutach od przyjęcia dawki.

Eliminacja

Po doustnej dawce klopidogrelu znakowanego 14C u ludzi, w przybliżeniu 50% było wydalanew moczu i w przybliżeniu 46% z kałem w 120-godzinnym okresie po podaniu. Po podaniupojedynczej dawki 75 mg klopidogrelu okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okrespółtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego metabolitu (nieczynnego) wynosił 8 godzin popojedynczym i wielokrotnym podawaniu.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne CYP2C19 pośredniczy w powstawaniu zarównoczynnego metabolitu, jaki i metabolitu pośredniego - 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka iprzeciwpłytkowe działanie czynnego metabolitu klopidogrelu, oceniane ex vivo w teście agregacjipłytek krwi, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada w pełni funkcjonującemu metabolizmowi, natomiast alleleCYP2C19*2 i CYP2C19*3 są nieczynne. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają zawiększość przypadków słabego metabolizmu u osób rasy białej 85% i 99% osób rasy żółtej. Inneallele związane z całkowitym lub częściowo zmniejszonym metabolizmem występują rzadziej iobejmują CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa z wyżejwymienionych nieczynnych alleli. Opublikowane dane dotyczące częstości występowania osób zesłabym metabolizmem CYP2C19 wskazują na około 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% wrasie żółtej. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta. W badaniu przeprowadzonymmetodą grup naprzemiennych, obejmującym 40 zdrowych ochotników, po 10 z każdej z czterech gruptypu metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, pośredni i słaby), oceniano farmakokinetykęi działanie przeciwpłytkowe przy użyciu schematu 300 mg a nastepnie 75 mg/dobę oraz 600 mg anastępnie 150 mg/dobę, każdy podawany w sumie przez 5 dni (stan równowagi). Nie stwierdzonoistotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniego hamowania agregacji płytek (ang. IPA– Inhibition Of Platelet Aggregation) pomiędzy osobami z bardzo szybkim, intensywnym i średnimmetabolizmem. U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Podczas stosowania schematu 300mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe było osłabione u osób ze słabym metabolizmem ze średnią IPA(5 µM ADP) wynoszącą 24% (24 godziny) i 37% (Dzień 5) w porównaniu z IPA 39% (24 godziny) i58% (Dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem, oraz 37% (24 godziny) i 60% (Dzień 5) u osóbze średnim metabolizmem. Podczas podawania osobom ze słabym metabolizmem schematu 600mg/150 mg ekspozycja na czynny metabolit była większa, niż przy schemacie 300 mg/75 mg.Dodatkowo IPA wynosiła 32% (24 godziny) i 61% (Dzień 5), czyli więcej, niż u osób ze słabymmetabolizmem przyjmujących schemat 300 mg/75 mg i podobnie do innych grup metabolizmuCYP2C19 przyjmujących schemat 300 mg/75 mg. W badaniach klinicznych działania leczenia nieustalono optymalnego schematu dawkowania w tej populacji pacjentów.

Podobne do powyższych wyniki otrzymano w wyniku meta-analizy obejmującej 6 badań i335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi, która wykazała, że ekspozycja naczynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% upacjentów ze słabym metabolizmem, natomiast hamowaniem agregacji płytek (5 µM ADP) byłozmniejszone z różnicą w IPA wynoszącą, odpowiednio, 5,9% i 21,4%, w porównaniu do pacjentów zintensywnym metabolizmem.

16

Farmakogenetyka

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany wprospektywnych randomizowanych i kontrolowanych badaniach. Przeprowadzono jednak liczneanalizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla którychznane były wyniki genotypowania: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28(n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), oraz ACTIVE-A (n=601), jak również opublikowane badaniakohortowe

W badaniu TRITON-TIMI 38 i w trzech z badań kohortowych (Collet, Sibbing, Giusti) w połączonejgrupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik zdarzeńsercowo-naczyniowych (zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru) lub zakrzepicy w stencie wporównaniu do szybkim pacjentów z intensywnym metabolizmem.

W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeńzaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów zintensywnym metabolizmem.

W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń względem statusu metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie była odpowiednia, aby wykazać różnice w wynikach leczenia pacjentów zesłabym metabolizmem.

Szczególne grupy pacjentów

Farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych populacjach.

Zaburzenia czynności nerek

Po powtarzanych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę u osób z ciężką chorobą nerek (klirenskreatyniny od 5 do 15 ml/min), hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze(25%) niż obserwowane u zdrowych osób, jakkolwiek przedłużenie krwawienia było podobne do tego,które obserwowano u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto, klinicznatolerancja była dobra u wszystkich pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

Po wielokrotnych doustnych dawkach 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkim zaburzeniemczynności niewydolnością wątroby zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek byłoporównywalne do reakcji u zdrowych osób. Średni czas przedłużenia krwawienia był równieżpodobny w obu grupach.

Rasa

Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm CYP2C19 różnisię w poszczególnych rasach/grupach etnicznych (patrz Farmakogenetyka). Z uwagi na ograniczonąilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYP nawyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem u populacji żółtej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana, najczęściej obserwowanymi objawami byłyzmiany w wątrobie. Występowały one po dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnejekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencjąoddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątroboweenzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej.

17

Po bardzo dużych dawkach odnotowano również u szczura i pawiana złą żołądkową tolerancjęklopidogrelu (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i (lub) wymioty).

Nie było dowodów na działanie rakotwórcze, gdy podawano klopidogrel przez 78 tygodni myszom i104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę (odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę).

Klopidogrel był testowany w szeregu badań genotoksyczności in vivo i in vitro i nie wykazywał działania genotoksycznego.

Klopidogrel nie miał wpływu na płodność u samców i samic szczurów i nie był teratogenny ani uszczurów, ani u królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkieopóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciuznakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity sąwydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć skutku bezpośredniego (niewielkiej toksyczności)oraz pośredniego (pogorszenie smaku).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń: mannitol

skrobia preżelowana

celuloza mikrokrystaliczna z dodatkiem krzemionki koloidalnejolej rycynowy uwodorniony

nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza

Opadry II: hypromeloza

laktoza jednowodnatriacetyna

tytanu dwutlenek (E171)żelaza tlenek czerwonyżelaza tlenek żółty żelaza tlenek czarny

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

28 lub 84 tabletki powlekane.

Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

18

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

11670

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30 kwietnia2004 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12 września 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19