CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AROMEK, 2,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 40 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi posiadającego receptory dla hormonów, u kobiet po menopauzie.

Leczenie zaawansowanego nowotworu piersi u kobiet z naturalną lub sztucznie wywołanąmenopauzą, które wcześniej leczone były lekami blokującymi receptory estrogenowe i u którychnastąpił nawrót lub progresja choroby.

Leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania.

Przedłużenie leczenia uzupełniającego u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym rakiempiersi we wczesnym stadium zaawansowania, po zabiegu chirurgicznym i standardowym leczeniuuzupełniającym tamoksyfenem.

Nie potwierdzono skuteczności letrozolu u kobiet z rakiem piersi nie posiadającym receptorów dla estrogenów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli:

Zalecana dawka produktu leczniczego to 2,5 mg raz na dobę. W przedłużonym leczeniuuzupełniającym, leczenie należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu chorobynowotworowej. Po wcześniejszym leczeniu tamoksyfenem leczenie należy kontynuować przez3 lata lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej. U pacjentek z przerzutami, leczenieletrozolem należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji procesunowotworowego.

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku.

Dzieci:

1

Nie dotyczy.

Pacjenci z niewydolnością wątroby bądź nerek

Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/min.

Nie ma wystarczających danych o konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z ciężkąniewydolnością nerek i klirensem kreatyniny niższym od 10 ml/min bądź pacjentów z ciężkąniewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymieniona wpunkcie 6.1. Przeciwwskazaniem jest również stan przed menopauzą, ciąża i laktacja (patrz punkt

5.3) oraz ciężka niewydolność wątroby (w skali Child-Pugh stopnia 3).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Letrozol nie został przebadany na dostatecznej liczbie pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min.

Lek był przebadany na niewielkiej liczbie pacjentów z chorobą nowotworową bez przerzutów i zróżnym stopniem niewydolności wątroby: łagodną do umiarkowanej i ciężką niewydolnościąwątroby. U badanych ochotników bez choroby nowotworowej ze stwierdzoną ciężkąniewydolnością wątroby (C w skali Child-Pugh), stężenia w osoczu oraz okres półtrwania były 2-3-krotnie większe w porównaniu do zdrowych ochotników

(patrz punkt 4.3).

Letrozol jest substancją silnie zmniejszającą stężenie estrogenów, dlatego może powodowaćspadek mineralnej gęstości kości. Nie określono wpływu letrozolu na długoterminowe ryzykozłamań. U kobiet ze stwierdzoną w wywiadzie osteoporozą lub znajdujących się w grupiepodwyższonego ryzyka osteoporozy, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego należyobowiązkowo wykonać densytometryczne badanie gęstości kości.

Chociaż brak jest odpowiednich danych wskazujących na bezpośredni wpływ terapii letrozolem naspadek mineralnej gęstości kości, uzasadnione jest wprowadzenie leczenia lub zapobieganiaosteoporozie oraz starannie monitorowane.

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkiwystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołemzłego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania kliniczne interakcji letrozolu z cymetydyną i warfaryną wskazują na brak klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania.

Dodatkowo stosując metodę przeglądu klinicznych baz danych nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji letrozolu z innymi powszechnie stosowanymi lekami.

Nie ma doświadczenia w stosowaniu leku w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

In vitro letrozol jest inhibitorem izoenzymu 2A6 cytochromu P-450 oraz słabym inhibitoremizoenzymu 2C19. CYP2A6 nie pełni istotnej roli w metabolizmie leków, jednak należy zachowaćostrożność podczas jednoczesnego stosowania letrozolu z lekami, których dyspozycja worganizmie jest zależna od powyższych izoenzymów i które mają wąski przedział terapeutyczny.

2

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Letrozol jest przeciwwskazany u kobiet w okresie przed menopauzą, u kobiet w ciąży oraz podczas laktacji (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

W trakcie stosowania letrozolu zaobserwowano występowanie zmęczenia lub zawrotów głowy.Pacjentki należy uprzedzić, że lek wywiera wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn, oraz że należy zachować ostrożność.

4.8 Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często ≥1/10, często ≥1/100 do <1/10,niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100, rzadko ≥1/10 000 do <1/1 000, bardzo rzadko <1/10 000.

Letrozol był na ogół dobrze tolerowany we wszystkich badaniach klinicznych, zarówno stosowanyw terapii pierwszego rzutu i drugiego rzutu zaawansowanego raka piersi, jak i w przedłużonymleczeniu uzupełniającym u kobiet, które wcześniej otrzymały standardowe leczenie tamoksyfenem.

U około jednej trzeciej osób leczonych mogą wystąpić działania niepożądane. Najczęściejwystępowały uderzenia gorąca, nudności i łysienie. Wiele działań niepożądanych można przypisaćfarmakologicznym skutkom pozbawienia estrogenów (uderzenia gorąca, wypadanie włosów ikrwawienie z pochwy).

Zaobserwowano następujące działania niepożądane:

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

Niezbyt często: zakażenia układu moczowegoNowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy):Niezbyt często: ból nowotworowy

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: leukopenia

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

Często: brak łaknienia, zwiększenie łaknienia, zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicyNiezbyt często: obrzęki ogólne

Zaburzenia psychiczne: Często: depresja

Niezbyt często: lęk w tym nerwowość i drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego: Często: bóle głowy, zawroty głowy

Niezbyt często: senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców w tym parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, udar naczyniowo-mózgowy

Zaburzenia oka:

Niezbyt często: zaćma, podrażnienie oka, zaburzenia widzenia

Zaburzenia serca:

Niezbyt często: kołatanie serca, tachykardia

Zaburzenia naczyniowe:

3

Niezbyt często: zakrzepowe zapalenie żył w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych i głębokich, nadciśnienie, niedokrwienie mięśnia sercowego Rzadko: zator płuc, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: duszność

Zaburzenia żołądka i jelit:

Często: nudności, wymioty, niestrawność, zaparcie, biegunka

Niezbyt często: ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Często: łysienie, zwiększona potliwość, wysypka (w tym: wysypka rumieniowa i wysypkaplamisto-grudkowa, przypominająca zmiany łuszczycowe, pęcherzykowa)Niezbyt często: świąd, suchość skóry, pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Często: bóle kostno-mięśniowe (w tym: bóle mięśni, kości i stawów)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

Niezbyt często: zwiększenie częstości oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Niezbyt często: krwawienia z dróg rodnych, obfite białe upławy, suchość pochwy, bóle piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: uderzenia gorąca

Często: uczucie zmęczenia w tym astenia, złe samopoczucie, obrzęki obwodoweNiezbyt często: gorączka, suchość śluzówek, pragnienie

Badania diagnostyczne:

Często: zwiększenie masy ciała

Niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferaz

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzykastosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinnyzgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem DepartamentuMonitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji ProduktówLeczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksuww. Departamentu} e-mail: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Nie jest znane specyficzne postępowanie po przedawkowaniu. W razie przedawkowania letrozolu zaleca się stosowanie terapii objawowej i podtrzymującej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki endokrynologiczne, antagoniści hormonów i leki powiązane, inhibitory aromatazy;

4

kod ATC: L02BG04.

Eliminacja stymulacji estrogenowej jest wstępnym warunkiem odpowiedzi na leczenie nowotworów, u których wzrost komórek zależy od obecności estrogenów.

U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu aromatazy, któryprzekształca androgeny (głównie androstenedion i testosteron) do estronu i estradiolu. Hamowaniebiosyntezy estrogenów w komórkach obwodowych i w samych komórkach nowotworowychmożna uzyskać dzięki zahamowaniu aktywności enzymu aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Wpływa na aromatazę poprzez odwracalnewiązanie z cytochromem P-450 tego enzymu, w wyniku czego hamuje syntezę estrogenów wewszystkich tkankach, w których one występują.

U zdrowych kobiet po menopauzie pojedyncze dawki 0,1 mg, 0,5 mg lub 2,5 mg letrozoluzmniejszały stężenie estronu i estradiolu w osoczu odpowiednio o 75%, 78% i 78% w porównaniudo stężenia początkowego. Maksymalne zmniejszenie stężenia zarejestrowano w okresie 48-78godzin od podania.

U kobiet po menopauzie z zaawansowanym nowotworem piersi, dobowe dawki letrozolu obniżałystężenia estradiolu, estronu i siarczanu estronu o 75% do 95%. Podczas stosowania dawek letrozolu0,5 mg i większych, stężenia estronu i sulfonianu estronu były w wielu przypadkach poza granicąwykrywalności, co wskazuje na silniejsze hamowanie syntezy estrogenów po takich dawkach.Hamowanie estrogenów było utrzymane przez cały okres terapii letrozolem.

U zdrowych kobiet po menopauzie pojedyncze dawki 0,1 mg, 0,5 mg lub 2,5 mg letrozolu niepowodowały żadnych zmian w stężeniu androgenów (androstendionu i testosteronu), co wskazuje,że blokada syntezy estrogenów nie prowadzi do kumulacji prekursorów androgenowych. StężeniaLH i FSH w osoczu również nie ulegały zmianie po podawaniu letrozolu podobnie jak czynnośćtarczycy, oceniana testami TSH, T4 i T3.

Przedłużenie leczenia uzupełniającego

- w wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, zudziałem ponad 5100 pacjentek po menopauzie chorych na raka piersi z receptorami hormonówlub o nieznanym statusie receptorowym. Pacjentki pozostające w okresie remisji po ukończeniuterapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5-6 lat), losowo przydzielono do grupy letrozolu lubplacebo.

Analiza przeprowadzona po medianie obserwacji wynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentekpozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że leczenie letrozolem zmniejszyło ryzykonawrotu o 42% w porównaniu z placebo (wskaźnik ryzyka 0,58,; p=0,00003). Analiza czułościtestu potwierdziła rzetelność danych. Statystycznie istotną przewagę letrozolu nad placebo wzakresie długości przeżycia w okresie remisji obserwowano niezależnie od stanu węzłówchłonnych – pacjentki bez przerzutów do węzłów chłonnych, wskaźnik ryzyka 0,48, p= 0,002;pacjentki z przerzutami do węzłów chłonnych, wskaźnik ryzyka 0,61; p=0,002.

W analizie kryterium drugorzędowego czyli całkowitego przeżycia, odnotowano 113 zgonów (51w grupie letrozolu, 62 w grupie placebo). Nie stwierdzono istotnej różnicy w zakresie całkowitegoprzeżycia pomiędzy obiema grupami (współczynnik ryzyka 0,82; p=0,29). U pacjentek z zajęciemwęzłów chłonnych, letrozol powodował istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o około 40% (wskaźnikryzyka 0,61; p=0,035), natomiast nie odnotowano istotnych różnic w przypadku pacjentek bezprzerzutów do węzłów chłonnych (wskaźnik ryzyka 1,36;P= 0,385), u pacjentek poddanychczęściej chemioterapii oraz u pacjentek nie otrzymujących chemioterapii przed badaniem.Podsumowanie uzyskanych wyników - Tabela 1 i 2.

Tabela 1 Przeżycie w okresie remisji i przeżycie całkowite ( zmodyfikowana populacja ITT)

5

Przeżycie w okresie remisji

(kryterium pierwszorzędowe)

- zdarzenia (definicja

protokołu, razem)

Letrozol

N=2582

92

(3,6%)

Placebo

N=2586

155

(6,0%)

Wskaźnik Wartość p

ryzyka

(95% CI)

0,58(0,45;0,76)1 p=0,00003

Odległe przeżycia w okresie

remisji

Przeżycie całkowite

(kryterium drugorzędowe)

- liczba zgonów (razem)

Rak drugiej piersi

(kryterium drugorzędowe)

- w tym DCIS/LCIS-inwazyjny

57 93 0,61(0,44;0,84)2 p=0,003

51 62 0,82(0,56;1,19)1 p=0,292

19 30 0,63(0,36;1,13)3

p=0,120

15 25 0,60(0,31;1,14)3

p=0,117

CI= przedział ufności, DCIS= rak przewodowy in situ, LCIS= rak zrazikowy in situ1Analiza warstwowa (stratyfikacja) z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłówchłonnych i wcześniejszych uzupełniających chemioterapii

2Analiza bez uwzględnienia warstw

3Iloraz szans, analiza bez uwzględnienia

Tabela 2 Przeżycie w okresie remisji oraz przeżycie całkowite z uwzględnieniem statusureceptorowego, stanu węzłów chłonnych i wcześniejszej chemioterapii (zmodyfikowanapopulacja ITT)

Wskaźnik ryzyka, 95%CI dla przeżycia w Wartość p okresie remisji

Przeżycie w okresie remisji

Status receptorowy 0,57( 0,44;0,75) 0,00003-nowotwór posiadający receptory hormonalne

Stan węzłów

- bez przerzutów 0,48( 0,30;0,78) 0,00239- z przerzutami 0,61( 0,44;0,83) 0,00168Chemioterapia

- brak 0,58(0,40;0,84) 0,00330- prowadzono 0,59( 0,41;0,84) 0,00322Przeżycie całkowite

Stan węzłów

- bez przerzutów 1,36(0,68;2,71) 0,385 - z przerzutami 0,61( 0,38;0,97) 0,035

CI = przedział ufności

Nie stwierdzono różnic w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania letrozolu pomiędzypacjentkami w wieku < 65 lat i kobietami w wieku ≥65 lat.

W grupie letrozolu zgłaszano następujące działania niepożądane, o różnym związku przyczynowo-skutkowym, które występowały istotnie częściej w porównaniu z placebo – uderzenia gorąca(49,7% w porównaniu do 43,3%), bóle lub zapalenie stawów (27,7% w porównaniu do 22,2%)oraz bóle mięśni (9,5% w porównaniu do 6,7%). Większość tych działań niepożądanychobserwowano w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania przypadków osteoporozy

6

zgłaszanych przez pacjentki była większa w grupie letrozolu niż w grupie placebo (6,9% wporównaniu do 5,5%). Częstość występowania złamań kości była tylko nieznacznie większa wśródpacjentek leczonych letrozolem niż u kobiet otrzymujących placebo ( 5,9% w porównaniu z 5,5%).Częstość złamań na 1000 kobieto-lat w grupie letrozolu (24,6) mieści się w zakresie obserwowanym dla podobnej populacji zdrowych kobiet w okresie po menopauzie. Wstępnewyniki analizy (mediana obserwacji 20 miesięcy) opartej o badania mineralnej gęstości kości(BMD) wykazały, że po dwóch latach leczenia u pacjentek stosujących letrozol nastąpił 3% spadekwartości BMD kości biodrowej w stosunku do wartości wyjściowych, w porównaniu do 0,4%spadku analogicznych wartości w grupie placebo (p=0,048). Nie stwierdzono istotnej różnicy wzakresie zmian wartości BMD dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa. Wstępne wyniki analizy(mediana obserwacji 29 miesięcy) opartej o badania profilu lipidowego wykazały brak różnicpomiędzy grupą letrozolu a placebo. W badaniu głównym częstość występowania zdarzeńniedokrwienia była porównywalna w obu ramionach badania (6,8% względem 6,5%).

Leczenie pierwszego rzutu

W kontrolowanym, podwójnie ślepym badaniu porównującym letrozol 2,5 mg z tamoksyfenem20 mg jako leki pierwszego rzutu u 907 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi,letrozol był skuteczniejszy od tamoksyfenu w zakresie: czas do wystąpienia progresji choroby(TTP) - główny punkt końcowy, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR), czas do stwierdzenianiepowodzenia leczenia (TTF) i wskaźnik korzyści klinicznej (CBR). Szczegółowe wynikiprzedstawione są w tabeli 3.

Tabela 3.

letrozol tamoksyfen p

Czas do wystąpienia progresji choroby (TTP) 9,4 mies 6,0 mies 0,0001Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) 30% 20% 0,0006Czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (TTF) 9,1 mies 5,7 mies 0,0001Wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) 49% 38% 0,001

Leczenie drugiego rzutu

Przeprowadzono dwa kontrolowane badania kliniczne porównujące dwie dawki letrozolu (0,5 mg i2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetimidem u kobiet po menopauzie z zawansowanymrakiem piersi, które poprzednio były leczone antyestrogenami.

Czas do wystąpienia progresji choroby (TTP) nie był znamiennie różny pomiędzy letrozolem2,5 mg a octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie znamienne różnice na korzyść letrozolu2,5 mg stwierdzono w zakresie wskaźnika obiektywnej odpowiedzi (ORR) (24% vs 16%, p=0,04) iczasu do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (TTF) (p=0,04). Nie zaobserwowano znamiennejróżnicy pomiędzy dwoma terapiami w całkowitym czasie przeżycia.

W drugim badaniu porównującym letrozol z aminoglutetimidem wskaźnik obiektywnejodpowiedzi (ORR) nie był znamiennie różny pomiędzy letrozolem a aminoglutetimidem. Letrozol2,5 mg był statystycznie skuteczniejszy od aminoglutetimidu w zakresie: czas do wystąpieniaprogresji choroby (TTP) (p=0,008), czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (TTF) (p=0,003)i całkowity czas przeżycia (p=0,002).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia całkowitabiodostępność wynosi 99,9%). Spożywanie posiłków nieznacznie wpływa na szybkość wchłanianialeku (mediana tmax wynosi 1 h dla leku podawanego na czczo i 2 h dla leku podawanego po posiłku;

Cmax wynosi 129±20,3 nmol/l i 98,7±18,6 nmol/l odpowiednio, ale pole pod krzywą AUC nie ulegazmianie). Nieznaczna różnica szybkości wchłaniania nie powinna mieć klinicznego znaczenia idlatego uważa się że letrozol może być podawany bez względu na towarzyszący posiłek.

7

Dystrybucja

Letrozol wiąże się w około 60% z białkami we krwi, głównie z albuminą (55%). Stężenie letrozoluw erytrocytach osiąga około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanegoradioaktywnym węglem 14C, niezmieniony letrozol wykazywał około 82% radioaktywności wosoczu. Letrozol jest szybko i intensywnie dystrybuowany do tkanek. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 1,87±0,47 l/kg.

Metabolizm i eliminacja

Główną ścieżką metabolizmu letrozolu jest redukcja do farmakologicznie nieaktywnego metabolitukarbinolowego (CLm=2,1 l/h) ale jest ona relatywnie wolna w porównaniu z przepływem krwi wwątrobie (90 l/h). Uważa się, że za przekształcanie letrozolu do tego metabolitu odpowiedzialne sąizoenzymy 3A4 i 2A4 cytochromu P-450. Tworzenie innych niezidentyfikowanych metabolitów iich bezpośrednie wydalanie w moczu lub z kałem ma niewielkie znaczenie w całkowitej eliminacjiletrozolu. W ciągu dwóch tygodni po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego radioaktywnymwęglem 14C zdrowym kobietom po menopauzie, 88,2±7,6% radioaktywności wykryto w moczu i3,8±0,9% wykryto w kale. Co najmniej 75% radioaktywności wykrytej w moczu w ciągu 216godzin (84,7±7,8% dawki) związana była z metabolitem karbinolowym, około 9% z niezidentyfikowanymi metabolitami a 6% z niezmienionym letrozolem.

Okres połowicznej eliminacji w osoczu wynosi około 2 dni. Po podaniu 2,5 mg letrozolu, stężeniew stanie stacjonarnym uzyskuje się w ciągu dwóch do sześciu tygodni. Stężenia w staniestacjonarnym są około 7 razy wyższe niż stężenia uzyskane po podaniu jednorazowej dawki 2,5 mgi około 1,5 do 2 razy wyższe niż stężenia szacowane na podstawie uzyskanych stężeń po podaniudawki jednorazowej, wskazując tym samym na nieznaczną nieliniowość w farmakokinetyceletrozolu po podawaniu 2,5 mg na dobę. Ponieważ stężenia leku w stanie stacjonarnym utrzymująsię w czasie na podobnym poziomie, można przyjąć, że nie występuje ciągła kumulacja letrozolu.

Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu.

Populacje specjalne

W badaniu z udziałem 19 osób o zróżnicowanej czynności nerek (24-godzinny klirens kreatyninywynosił 9-116 ml/min) nie stwierdzono zmiany farmakokinetyki letrozolu po podaniujednorazowej dawki 2,5 mg. W podobnym badaniu z udziałem osób o zróżnicowanej czynnościwątroby, średnie wartości AUC u osób z łagodną niewydolnością wątroby (B wg skali Child-Pugh)były o 37% wyższe niż u pacjentów bez niewydolności wątroby ale wciąż w zakresieobserwowanym u pacjentów zdrowych.

W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po podaniu jednorazowej doustnej dawki uośmiu mężczyzn z marskością wątroby i ostrą niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (n=8), AUC i T1/2 wzrosły o 95% i 187%odpowiednio. W związku z powyższym AROMEK powinien być podawany ostrożnie biorąc poduwagę potencjalne ryzyko i korzyści w tej podgrupie pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W wielu badaniach nieklinicznych prowadzonych na typowych gatunkach zwierząt nie stwierdzono systemowej bądź narządowej toksyczności letrozolu.

Letrozol wykazał niską toksyczność ostrą u gryzoni, którym podawano dawki nawet do2000 mg/kg mc. Po podaniu leku psom, umiarkowaną toksyczność zaobserwowano po dawce100 mg/kg mc.

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach przez okres do 12 miesięcy, główne obserwowane objawy można przypisać mechanizmowi działania

8

farmakologicznego leku. Dawka bez działań niepożądanych wynosiła 0,3 mg/kg mc. u obu gatunków.

Badania mutagenności prowadzone zarówno in vitro jak i in vivo nie wykazały genotoksyczności.

W badaniu rakotwórczości u szczurów-samców trwającym 104 tygodnie, nie stwierdzonopowstawania nowotworów związanych z podawaniem leku. U szczurów–samic stwierdzonozmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów sutka przy wszystkichstosowanych dawkach letrozolu.

Po doustnym podawaniu letrozolu ciężarnym szczurom zaobserwowano nieznaczny wzrostczęstości występowania uszkodzeń płodów. Nie można jednak stwierdzić, czy efekt ten jestpośrednią konsekwencją właściwości farmakologicznych (zahamowania syntezy estrogenów), czyteż jest bezpośrednim skutkiem podawania samego letrozolu.

Obserwacje niekliniczne były ograniczone do tych, które są związane z farmakologicznym mechanizmem działania leku.

Wyniki tych badań potwierdzają proponowane przeciwwskazania zawarte w punkcie 4.3 i zalecenia w punkcie 4.6.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Karboksymetylokrobia sodowaMagnezu stearynian

Skład otoczki (Opadry AMB White):

alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), talk, lecytyna sojowa, guma ksantan.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pojemnik z HDPE z polipropylenową zakrętką i pierścieniem gwarancyjnym, z pochłaniaczemwilgoci, w tekturowym pudełku.

30 tabletek powlekanych

9

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu

leczniczego do stosowania

W celu ochrony leku przed dostępem osób niepowołanych i dzieci, nakrętka opakowania zaopatrzona jest w pierścień gwarancyjny i mechanizm blokady odkręcania.

W celu prawidłowego otwarcia opakowania należy postępować zgodnie z poniższymi rysunkami:

① WCISNĄĆ MOCNO ZAKRĘTKĘ ② WCIŚNIĘTĄ ZAKRĘTKĘ

PRZEKRĘCIĆ O PÓŁ OBROTU

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Celon Pharma S.A.

ul. Ogrodowa 2A, Kiełpin 05-092 Łomianki Tel. (22) 751 59 33 Fax. (22)751 44 58

e-mail:[email protected]

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 10607

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.04.2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO.

10