CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Atoris, 10 mg, tabletki powlekaneAtoris, 20 mg, tabletki powlekaneAtoris, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Atoris, 10 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (Atorvastatinum), w postaci soli wapniowejatorwastatyny w ilości 10,36 mg.

Atoris, 20 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum), w postaci soli wapniowejatorwastatyny w ilości 20,72 mg.

Atoris, 40 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (Atorvastatinum), w postaci soli wapniowej atorwastatyny w ilości 41,44 mg.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Atoris jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonegostężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych,młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tymheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną)(odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadkuniewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Atoris jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDLu dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innychsposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jestniedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzeniasercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innychczynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Atoris pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem leczniczym Atoris.

Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać,co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu leczniczego Atoris raz na dobę.Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga sięzazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Atoris wynosi 10 mg na dobę. Dawki należyustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mgna dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albopodawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosiod 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jakoleczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C), lub wtedy, gdytakie sposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę. Abyuzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowaniewiększych dawek leku.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Atoris należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i

5.2). Stosowanie produktu leczniczego Atoris jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobąwątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobnedo występujących w populacji ogólnej.

Stosowanie u dzieci

Hipercholesterolemia:

Stosowanie produktu leczniczego u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistówdoświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanuzdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia.

W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lubstarszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawkamoże być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawkinależy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodnilub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badańklinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badańklinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrzpunkty 4.8 i 5.1).

Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci zheterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone.Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępnedane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceńdotyczących dawkowania.

Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może byćbardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Atoris podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Atoris jest przeciwwskazany u pacjentów:

- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

- z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN),

- w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących

skutecznych metod zapobiegania ciąży.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonaćokresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe ipodmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, uktórych stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż doustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz,większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktuleczniczego Atoris (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Atoris pacjentomspożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Poziomu Cholesterolu (Stroke Prevention by

Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca wwywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atakniedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentówleczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzykabył szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadziewcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszymudarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dlastosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed

rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkachwpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, któramoże prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się onznacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (>10 razy GGN), mioglobinemią imioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu.Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększonaaktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynnikipredysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywnośćkinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

- zaburzenia czynności nerek - niedoczynność tarczycy

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym- wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów- choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy

- w sytuacjach, w których stężenie statyny w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści,zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (>5 razy GGN) nie należyrozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz wprzypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczaswłaściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywnośćCK jest istotnie podwyższona (>5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach wcelu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

- Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (>5 razy GGN), lek należy odstawić.- Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii.

- Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.

- Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK

(>10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami,które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lubinhibitory transportera (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol,ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir,lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itd.). Ryzyko miopatii może się także zwiększyć podczasjednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, boceprewiru,erytromycyny, niacyny, ezetymibu, telaprewiru lub typranawiru w połączeniu z rytonawirem. W miaręmożliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (nie wchodzących w interakcje)zamiast wymienionych powyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należystarannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje produktylecznicze zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawkimaksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyćzastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwacjękliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Atorwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi kwasfusydowy działającymi ogólnoustrojowo ani w okresie 7 dni od zakończenia leczenia kwasemfusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się zakonieczne, leczenie statynami należy przerwać na okres terapii kwasem fusydowym. Istniejądoniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentówleczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należyzalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwościmięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza.

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni, licząc od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasufusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego stosowania produktuleczniczego Atoris i kwasu fusydowego można rozważać wyłącznie po szczegółowej analizieindywidualnego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymistatynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmowaćduszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała igorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczeniestatynami.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym,trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie napodstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i uniektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodowaćhiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiemprzeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem niepowinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, uktórych stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, ze zwiększonymstężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej ibiochemicznej zgodnie z wytycznymi.

Atoris zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów zrzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) i jest substratemtransportera białek, np.: transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanieproduktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić dozwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko tomoże być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi,które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4)

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższeniastężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinnosię unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny,klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolui inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru,etc.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktówleczniczych z atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej imaksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrzTabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogąpodwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatiizaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostałyprzeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu naatorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 iich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji naatorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawkiatorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnegostosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jestzalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz,ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężeniaatorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przezryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 whepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnionepodawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężeniaatorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednaknieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolowaćskuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transportera białek

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm(patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątroby na stężenie atorwastatyny whepatocytach nie jest znany. W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zalecasię zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych zestrony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku gdy jednoczesne

stosowanie jest konieczne, należy stosować najmniejsze dawki atorwastatyny w celu osiągnięciaefektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zestrony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni byćwłaściwie monitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężeniaatorwastatyny: 0,74) gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ nalipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedystosowano tylko jeden lek.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawaniaogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji(niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarównofarmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia oprzypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem.

U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne,leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Wprawdzie nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kolchicyną, ale notowano przypadkimiopatii po jednoczesnym zastosowaniu obu substancji. Należy zachować ostrożność, przepisującatorwastatynę z kolchicyną.

Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężeniedigoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmującydigoksynę powinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfarynąjednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkieskrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obutych produktów leczniczych. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowaniaatorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcjize środkami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniematorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczeniapoczątkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czasprotrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowychzazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostaniezmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanieatorwastatyny u pacjentów nie przyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie jest związane zwystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego.

Tabela 1. Wpływ równocześnie podawanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny.

Równocześnie stosowany Atorwastatyna

produkt leczniczy i sposób Zalecenia kliniczne#

Dawka (mg) Stosunek dawkowania AUC&

Typranawir 500 mg BID/ 40 mg w dniu 1, 9,4 W przypadku gdyRytonawir 200 mg BID, 8 dni 10 mg w dniu 20 równoczesne stosowanie(od 14 do 21 dnia) atorwastatyny jest niezbędne,Telaprewir 750 mg co 8h, 10 20 mg, SD 7,9 nie należy przekraczać 10 mgdni atorwastatyny na dobę. ZalecaCyklosporyna 5,2 10 mg OD przez 8,7 się kliniczne monitorowaniemg/kg/dzień, stabilna dawka 28 dni takich pacjentów.Lopinawir 400 mg BID/ 20 mg OD przez 5,9 W przypadku gdyRytonawir 100 mg BID, 14 dni 4 dni równoczesne stosowanieKlarytromycyna 500 mg BID, 80 mg OD przez 4,5 atorwastatyny jest niezbędne,9 dni 8 dni zaleca się stosowanie jej mniejszych dawek

podtrzymujących. W przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 20 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów.

Sakwinawir 400 mg BID/ 40 mg OD przez 3,9 W przypadku gdyRytonawir 300 mg BID od 5-7 4 dni równoczesne stosowaniednia, zwiększone do 400 mg atorwastatyny jest niezbędne,BID 8 dnia), w dniach 4-18, 30 zaleca się stosowanie jejmin po podaniu atorwastatyny mniejszych dawekDarunawir 300 mg BID/ 10 mg OD przez 3,4 podtrzymujących. WRytonawir 100 mg BID, 9 dni 4 dni przypadku dawekItrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD 3,3 atorwastatyny

przekraczających 40 mg, Fosamprenawir 700 mg BID/ 10 mg OD przez 2,5

Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 4 dni

zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów.

Fosamprenawir 1400 mg BID, 10 mg OD przez 2,3 14 dni 4 dni

Nelfinawir 1250 mg BID, 14 10 mg OD przez 1,74 Brak specjalnych zaleceń dni 28 dni

Sok grejpfrutowy, 240 mL 40 mg, SD 1,37 Jednoczesne spożywanieOD* dużych ilości soku grejpfrutowego i

przyjmowanie atorwastatyny nie jest zalecane.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg, SD 1,51 Po włączeniu leczenia

diltiazemem lub dostosowaniu jego dawki zalecane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.

Erytromycyna 500 mg QID, 7 10 mg, SD 1,33 Zalecana jest mniejsza dawkadni maksymalna i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Amlodypina 10 mg, 80 mg, SD 1,18 Brak specjalnych zaleceń pojedyncza dawka

Cymetydyna 300 mg QID, 2 10 mg OD przez 1,00 Brak specjalnych zaleceń tygodnie 2 tygodnie

Kolestypol 10 g BID, 24 40 mg OD przez 0,74** Brak specjalnych zaleceń

tygodni 8 tygodni

Zobojętniająca kwas zawiesina 10 mg OD przez 0,66 Brak specjalnych zaleceń wodorotlenków magnezu i 15 dni

glinu, 30 mL QID, 17 dni

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 0,59 Brak specjalnych zaleceń

dni

Ryfampicyna 600 mg OD, 7 40 mg SD 1,12 W przypadku, gdy niedni (równoczesne można uniknąćpodawanie) skojarzonego stosowaniaRyfampicyna 600 mg OD, 5 40 mg SD 0,20 atorwastatyny idni (rozdzielone dawki) ryfampicyny, zaleca się jednoczesne podawanie tych

leków oraz monitorowanie kliniczne.

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 40 mg SD 1,35 Zalecana jest mniejszadni początkowa dawka i monitorowanie kliniczne

pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 40 mg SD 1,03 Zalecana jest mniejszadni początkowa dawka i monitorowanie kliniczne

pacjentów. Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD 2,3 Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów. Podczas jednoczesnego stosowania z boceprewirem dawki atorwastatyny nie powinny przekraczać dawki dobowej 20

mg.

& Oznacza stosunek leków (jednoczesnego podawania danego leku i atorwastatyny w stosunku do

atorwastatyny podawanej w monoterapii).

# Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz 1,3-krotnie AUC dla aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i metabolitów).

** Stosunek określony na podstawie pojedynczej próbki pobranej 8-16 h po podaniu dawki.

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę

Tabela 2. Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie podawanych leków.

Atorwastatyna

oraz schemat

dawkowania

Jednocześnie podawany lek

Lek / Dawka (mg) Stosunek Zalecenia kliniczne

AUC&

80 mg OD przez

10 dni

40 mg OD przez

22 dni

80 mg OD przez

15 dni

Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni 1,15 Należy prowadzić

odpowiednią obserwację

pacjentów przyjmujących

digoksynę.

Doustne środki antykoncepcyjne Brak szczególnych zaleceń.

OD, 2 miesiące

- noretyndron 1 mg 1,28

- etynyloestradiol 35 μg 1,19

* Fenazon, 600 mg SD 1,03 Brak szczególnych zaleceń.

10 mg, SD Typranawir 500 mg

BID/rytonawir 200 mg BID, 7 dni

1,08 Brak specjalnych zaleceń

10 mg, OD przez

4 dni

Fosamprenawir 1400 mg BID, 14

dni

0,73 Brak specjalnych zaleceń

10 mg OD przez Fosamprenawir 700 mg 0,99 Brak specjalnych zaleceń 4 dni BID/rytonawir 100 mg BID, 14

dni

& Oznacza stosunek leków (jednoczesnego podawania danego leku i atorwastatyny w stosunku do atorwastatyny podawanej w monterapii).

* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w stopniu niewielkim lub żadnym na klirens fenazonu.

OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka; BID = dwa razy na dobę

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji udzieci i młodzieży jest nieznany. W przypadku stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieżynależy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane wpunkcie 4.4.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegające ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Produkt leczniczy Atoris jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalonobezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznychnad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych powewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania nazwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet w ciąży atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jestprekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestaniestosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno miećniewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego też produkt leczniczy Atoris nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, którepróbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem leczniczym Atorispowinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest wciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów,stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Zewzględu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące produkt

leczniczy Atoris nie powinny karmić niemowląt piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jestprzeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Atoris nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 atorwastatyna vs.7311 placebo), 5,2%pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placeboprzerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą:często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko(≤1/10000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszne.Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątroby.Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy. wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zaburzenia ścięgien, czasami powikłane zerwaniemścięgna.

Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe,zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatynyobserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważniemiernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (>3 razy GGN)zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmującychatorwastatynę. Było ono zależne od dawki atorwastatyny i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (>3 razy GGN) zanotowano u 2,5%pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniachklinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (>10 razyGGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatynąbył na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymidziałaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związkuprzyczynowego, były zakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost idojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnejocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi. Profil

bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwastosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych.

Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci i młodzieży leczonychatorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a392 pacjentów w wieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasileniedziałań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych.

Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy:

- Zaburzenia seksualne

- Depresja

- Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego

stosowania (patrz punkt 4.4).

- Cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny.W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi koniecznośćzastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby iaktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensuatorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA; kod ATC C10AA05.

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymuograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Wwątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) iprzenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości(LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL(receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do

zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w tensposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi donasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnychzmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C upacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczeniezmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejszastężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) itriglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteinyA1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, wtym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejszaryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniemprocedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%.Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu zestandardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnicwieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów zchorobą wieńcową podczas angiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniukontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszejwizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) niestwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartościwyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonejatorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skutecznośćatorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna(p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego nakrążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśniasercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowejwynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącejśrednio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ±26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężeniacałkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20%(prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonejatorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy wgrupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).

Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na głównekrążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniempierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów(atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowegobez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu doszpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobęwydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgonbez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji sercazakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwieniamięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16%(p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownychhospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). Wprzypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomuznamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano wrandomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próbyASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniuuczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 - 79 lat, z ujemnym wywiadem wkierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolucałkowitego wynoszącym ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzonoprzynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską,wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania chorobywieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerostlewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lubalbuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzeniasercowo-naczyniowego oceniano na wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo naatenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).Stopień zmniejszenia ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenie

Redukcja

względnego

ryzyka

Liczba zdarzeń

(atorwastatyna

vs placebo)

Redukcja

bezwzględnego

ryzyka1

Wartość p

Zakończona zgonem choroba

wieńcowa i zawał mięśnia

sercowego niezakończony

zgonem

36% 100 vs 154 1,1% 0,0005

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

i zabiegi rewaskularyzacji

łącznie

20% 389 vs 483 1,9% 0,0008

Zdarzenia wieńcowe łącznie 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresieobserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lat.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemuzmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupieplacebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81%mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet– prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelnośćcałkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet(śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo;śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupieplacebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależnośćskuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównegopunktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny upacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano wprzypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym wwarunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, zujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym≤4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl). U wszystkichpacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze,aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przezokres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenie

Redukcja

względne-

go ryzyka

Liczba zdarzeń

(atorwastatyna

vs placebo)

Redukcja

bezwzględnego

ryzyka1

Wartość p

Duże zdarzenia sercowo-

naczyniowe (zakończony lub

niezakończony zgonem ostry

zawał mięśnia sercowego, niemy

zawał mięśnia sercowego, zgon z

powodu ostrej postaci choroby

wieńcowej, niestabilna dławica

piersiowa, CABG, PTCA,

rewaskularyzacja, udar mózgu)

37% 83 vs 127 3,2% 0,0010

Zawał mięśnia sercowego

(zakończony lub niezakończony

zgonem ostry zawał mięśnia

sercowego, niemy zawał mięśnia

sercowego)

42% 38 vs 64 1,9% 0,0070

Udary mózgu (zakończone i

niezakończone zgonem)

48% 21 vs 39 1,3% 0,0163

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresieobserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowegostężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgonyw grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Ponowny udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) ocenianowpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarówmózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA)przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowestężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl(1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo.Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpieniapierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącegodo zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 pokorekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ze wszystkichprzyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9%(211/2366) w grupie otrzymującej placebo.

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszeniaczęstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01)i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366,1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.

 Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

 Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto”.

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6%(7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupiepacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9%(77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych,farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży zgenetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniemLDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki dorozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny była

podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.

W tygodniu 2 u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C,TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowezmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnieprocentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie odtego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8 średniaprocentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów wzięło udział 271dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej, w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy badania byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzechlat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznejhipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). Wbadaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat).Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postacitabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszychwynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki doosiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszychwynosiła 23,9 mg.

Średnia (+/- SD) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co w przybliżeniu równe było 233 (48) mg/dl. Ostateczne wyniki przedstawia tabela 3.

Uzyskane dane potwierdziły brak wpływu produktu leczniczego na którykolwiek z parametrówwzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenęogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną leczonych atorwastatyną przez okres trwania badania obejmujący 3 lata. Nie odnotowanowpływu produktu leczniczego na wzrost, wagę ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płcii wizyt.

TABELA 3 Działanie atorwastatyny obniżające stężenie lipidów u dorastających chłopców idziewcząt z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (mmol/l)

Punkt N TC (SD) LDL-C HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)#czasowy (SD)

Początek 271 7,86 (1,30) 6,12 1,314 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)** badania (1,26) (0,2663)

Miesiąc 30 206 4,95 (0,77)* 3,25 1,327 0,79 0,90 (0,17)*

(0,67) (0,2796) (0,38)*

Miesiąc 240 5,12 (0,86) 3,45 1,308 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)*** 36/ET (0,81) (0,2739)

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = lipoproteina o niskiej gęstości C; HDL-C = lipoproteina owysokiej gęstości C; TG = trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B; “Miesiąc 36/ET” obejmowałdane z ostatniej wizyty w przypadku pacjentów, którzy zakończyli swój udział w badaniu przedustalonym punktem czasowym 36 miesięcy, jak również pełne dane z 36 miesięcy w przypadkupacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu przez 36 miesięcy; “*” = Miesiąc 30 N dla tego parametruwynosiła 207; “**” = Początek badania N dla tego parametru wyniosła 270; “***” = Miesiąc 36/ET Ndla tego parametru wyniosła 243; “#” = g/l dla Apo B.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10-17 lat

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji,wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestnikówprzydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26

tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badaniaatorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydówi apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l(zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l(zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat zhipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszeniestężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use)u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięłoudział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenciotrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężeniecholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującejzmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja ds. Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną udzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci wwieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej,hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu(C max) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkościdawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletekpowlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu.Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamującareduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywanausuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub)szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkamiosocza ≥98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para-hydroksylowychpochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków, produkty te sądalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadkuatorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazęHMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Wydalanie

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie zżółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okrespółtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującegoreduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe

u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenielipidów było porównywalne w obu grupach.

Dzieci i młodzież: nie ma danych farmakokinetycznych. W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z

udziałem dzieci (w wieku 6-17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 wskali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowymstężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach dorozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę. Jedynąistotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała.Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentówdorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowanospójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i

o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet

Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn).Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice wewpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Niewydolność nerek: niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych

metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Niewydolność wątroby: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie

zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowymuszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

Polimorfizm SLCO1B1: W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-

CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmemSLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić dopodwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1(SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż uosób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jesttakże wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwywpływ na skuteczność leku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże wprzypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludziprzy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolakówwątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogąwpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała napłodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samicciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowaniau ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwaszczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanie lekuprzez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Niewiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Atoris, 10 mg, Atoris, 20 mg:

Powidon

Sodu laurylosiarczan Wapnia węglan

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodna

Sól sodowa kroskarmelozy Magnezu stearynian Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek Makrogol 3000

Talk

Atoris, 40 mg:

Powidon

Sodu laurylosiarczan Wapnia węglan

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodnaKroskarmeloza sodowaKrospowidon Magnezu stearynianHypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 400

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Atoris, 10 mg, Atoris, 20 mg

Przechowywać w temperaturze poniżej 25oC, w oryginalnym opakowaniu.

Atoris, 40 mg

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25oC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC//Aluminium, w tekturowym pudełku.

Opakowania: 30, 60 i 90 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Bez specjalnych wymagań.