CHARAKTERYSTKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Atorvastatin Bluefish AB, 10 mg, tabletki powlekaneAtorvastatin Bluefish AB, 20 mg, tabletki powlekaneAtorvastatin Bluefish AB, 30 mg, tabletki powlekaneAtorvastatin Bluefish AB, 40 mg, tabletki powlekaneAtorvastatin Bluefish AB, 60 mg, tabletki powlekaneAtorvastatin Bluefish AB, 80 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Atorvastatin Bluefish AB, 10 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Atorvastatin Bluefish AB, 20 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Atorvastatin Bluefish AB, 30 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Atorvastatin Bluefish AB, 40 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Atorvastatin Bluefish AB, 60 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Atorvastatin Bluefish AB, 80 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana produktu Atorvastatin Bluefish AB, 10 mg zawiera 53,80 mg laktozy jednowodnej.

Każda tabletka powlekana produktu Atorvastatin Bluefish AB, 20 mg zawiera 107,60 mg laktozy jednowodnej.

Każda tabletka powlekana produktu Atorvastatin Bluefish AB, 30 mg zawiera 161,40 mg laktozy jednowodnej.

Każda tabletka powlekana produktu Atorvastatin Bluefish AB, 40 mg zawiera 215,20 mg laktozy jednowodnej.

Każda tabletka powlekana produktu Atorvastatin Bluefish AB, 60 mg zawiera 322,80 mg laktozy jednowodnej.

Każda tabletka powlekana produktu Atorvastatin Bluefish AB, 80 mg zawiera 430,40 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Atorvastatin Bluefish AB, 10 mg: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy, z wytłoczeniem „10”po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie, dlugość 8,3 mm; szerokość 4,2 mm.

Atorvastatin Bluefish AB, 20 mg: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,1 mm, zwytłoczeniem „20” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie, dlugość 10,6 mm; szerokość 5,3 mm.Atorvastatin Bluefish AB, 30 mg: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,1 mm, zwytłoczeniem „30” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie, dlugość 12,2 mm; szerokość 6,1 mm.Atorvastatin Bluefish AB, 40 mg: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,5 mm, zwytłoczeniem „40” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie, dlugość 13,3 mm; szerokość 6,7 mm.Atorvastatin Bluefish AB, 60 mg: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,1 mm, zwytłoczeniem „60” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie, dlugość 15,3 mm; szerokość 7,6 mm.Atorvastatin Bluefish AB, 80 mg: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 11,9 mm, zwytłoczeniem „80” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie, dlugość 16,8 mm; szerokość 8,3 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Produkt leczniczy Atorvastatin Bluefish AB jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznegow celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL,apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych zhipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub zhiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacjiFredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innychniefarmakologicznych metod leczenia.

Produkt leczniczy Atorvastatin Bluefish AB jest również stosowany w celu obniżenia stężeniacholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnejhipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. aferezacholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzeniasercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innychczynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Atorvastatin Bluefish AB pacjent powinienstandardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktemleczniczym Atorvastatin Bluefish AB.

Dawkę należy ustalać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C), przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

2

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać,co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu leczniczego Atorvastatin Bluefish AB razna dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedźosiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Atorvastatin Bluefish AB wynosi 10 mg na dobę.Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięciadawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobęalbo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasyżółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mgdo 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczeniewspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C) lub wtedy, gdy takiesposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Abyuzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowaniewiększych dawek produktu leczniczego.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane wleczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należypodawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Atorvastatin Bluefish AB należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniemczynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Atorvastatin BluefishAB jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobnedo występujących w populacji ogólnej.

3

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia

Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistówdoświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanuzdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia.

W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lubstarszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawkamoże być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawkinależy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodnilub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badańklinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badańklinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrzpunkty 4.8 i 5.1). Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skutecznościstosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie niemożna wydać zaleceń dotyczących dawkowania.

Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziejodpowiednie w tej grupie pacjentów.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Atorvastatin Bluefish AB podawany jest doustnie. Każdą dawkę dobowąatorwastatyny podaje się w całości jednorazowo. Tabletki produktu leczniczego Atorvastatin BluefishAB można przyjmować o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.

4.3. Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Atorvastatin Bluefish AB jest przeciwwskazany u pacjentów:- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

- z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy, przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy;

- otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem;

- w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących

skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu leczniczego, należywykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawyprzedmiotowe i podmiotowe sugerujące uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniomczynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinnibyć monitorowani, aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększeniaaktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN, zalecane jest zmniejszeniedawki lub odstawienie produktu leczniczego Atorvastatin Bluefish AB (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Atorvastatin Bluefish AB pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

4

Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Stężenia Cholesterolu (Stroke Prevention by

Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca wwywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atakniedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentówleczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzykabył szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadziewcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszymudarem niedokrwiennym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dlastosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przedrozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udarukrwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkachwpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, któramoże prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się onznacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią imioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediatednecrotizing myopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jegozakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych orazzwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczeniastatynami.

Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynnikipredysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywnośćkinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

- zaburzenia czynności nerek - niedoczynność tarczycy

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym- wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów- choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy

- w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt

4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści,zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należyrozpoczynać leczenia.

5

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz wprzypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczaswłaściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywnośćCK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach wcelu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

- Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), produkt należy odstawić.- Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii.

- Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.

- Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie zproduktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silneinhibitory CYP3A4 lub inhibitory transportera (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna,delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitoryproteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir zrytonawirem, itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnegostosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowychstosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir,elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należyrozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionychpowyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należystarannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem. Jeśli pacjent otrzymujeleki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawkimaksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyćzastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwacjękliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Atorwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi kwasfusydowy działającymi ogólnoustrojowo ani w okresie 7 dni od zakończenia leczenia kwasemfusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się zakonieczne, leczenie statynami należy przerwać na okres terapii kwasem fusydowym. Istniejądoniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentówleczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należyzalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwościmięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza.

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni, licząc od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

6

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasufusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego stosowania produktuleczniczego Atorvastatin Bluefish AB i kwasu fusydowego można rozważać wyłącznie poszczegółowej analizie indywidualnego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza.Dzieci i młodzież

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym,trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie napodstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymistatynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmowaćduszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała igorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczeniestatynami.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i uniektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodowaćhiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiemprzeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem niepowinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, uktórych stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonymstężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej ibiochemicznej zgodnie z wytycznymi.

Substancja pomocnicza

Produkt leczniczy Atorvastatin Bluefish AB zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośnikówwątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących anionyorganiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest równieżzidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi(BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2).Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporteramibiałek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzykowystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania zinnymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego iezetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższeniastężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinnosię unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny,

7

klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu,pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np.elbaswir zgrazoprewirerem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru,indynawiru, darunawiru, itd.). W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawaniapowyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawkipoczątkowej i maksymalnej atorwastatyny, oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie klinicznepacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogąpodwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatiizaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostałyprzeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu naatorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 iich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji naatorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawkiatorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnegostosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jestzalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz,ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężeniaatorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przezryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 whepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnionepodawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężeniaatorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednaknieznany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolowaćskuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transportera

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm(patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątroby na stężenie atorwastatyny whepatocytach nie jest znany. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zalecasię zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych zestrony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesnestosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektuterapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zestrony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni byćwłaściwie monitorowani.

8

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężeniaatorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem leczniczym AtorvastatinBluefish AB. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt leczniczy Atorvastatin BluefishAB i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawaniaogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji(niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarównofarmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia oprzypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem.

U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne,leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczasjednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tegowzględu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność.

Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężeniedigoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmującydigoksynę powinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Atorvastatin Bluefish AB i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfarynąjednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny, powodowało niewielkieskrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obutych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny.Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekamiprzeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny upacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnićsię, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanieustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentomstosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane,należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmującychleków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasuprotrombinowego.

9

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji udzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższeinterakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

Interakcje leków

Tabela 1: Wpływ równoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę

atorwastatyny

Równocześnie stosowany

produkt leczniczy i sposób

dawkowania

Typranawir 500 mg BID/

Rytonawir 200 mg BID, 8

dni (od 14. do 21. dnia)

Teleprewir 750 mg co 8 h,

przez 10 dni

Cyklosporyna

5,2 mg/kg/dzień,

stabilna dawka

Lopinavir 400 mg BID/

Rytonavir 100 mg BID, 14

dni

Klarytromycyna 500 mg

BID, 9 dni

Sakwinawir 400 mg BID/

Rytonawir (300 mg BID od

5.-7. dnia, zwiększone do

400 mg BID 8. dnia), w

dniach 5.-18., 30 min po

podaniu atorwastatyny

Darunawir 300 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID, 9

dni

Itrakonazol 200 mg OD, 4

dni

Fosamprenawir 700 mg

BID/Rytonawir 100 mg

BID, 14 dni

Fosamprenawir 1400 mg

BID, 14 dni

Glekaprewir 400 mg raz na

dobę + pibrentaswir 120 mg

Atorwastatyna

Dawka (mg) Stosunek

AUC&

Zalecenia kliniczne#

40 mg w dniu 1, 9,4 W przypadku, gdy

10 mg w dniu 20 równoczesne stosowanie

atorwastatyny jest

20 mg, SD 7,9 niezbędne, nie należy

przekraczać 10 mg

10 mg OD przez 28 8,7 atorwastatyny na dobę.

dni Zaleca się kliniczne

monitorowanie takich

pacjentów.

20 mg OD przez 4 5,9 W przypadku, gdy

dni równoczesne stosowanie

atorwastatyny jest

80 mg OD przez 8 4,5 niezbędne, zaleca się

dni

stosowanie jej

mniejszych dawek

podtrzymujących. W

przypadku dawek

atorwastatyny

przekraczających

20 mg, zaleca się

monitorowanie

kliniczne pacjentów.

40 mg OD przez 4 3,9 W przypadku, gdy

dni równoczesne stosowanie

atorwastatyny jest

niezbędne, zaleca się

stosowanie jej

mniejszych dawek

podtrzymujących. W

10 mg OD przez 4 3,4

przypadku dawek

dni

atorwastatyny

przekraczających

40 mg, zaleca się

monitorowanie

40 mg, SD 3,3

10 mg OD przez 2,5

4 dni 2,3

kliniczne pacjentów.

10 mg OD przez 4 2,3

dni

10 mg OD przez 7 dni 8,3 Przeciwwskazane jest

jednoczesne stosowanie

10

raz na dobę, 7 dni z produktami

leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir (patrz

punkt 4.3).

Elbaswir 50 mg raz na dobę + 10 mg SD 1,95 Podczas jednoczesnego grazoprewir 200 mg raz na stosowania z dobę, 13 dni produktami

zawierającymi elbaswir lub grazoprewir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę.

Nelfinawir 1250 mg BID, 10 mg OD przez 1,74 Brak specjalnych 28 dni

14 dni zaleceń.

Sok grejpfrutowy, 240 ml 40 mg, SD 1,37 JednoczesneOD* spożywanie dużych ilości soku

grejpfrutowego i przyjmowanie atorwastatyny nie jest zalecane.

Diltiazem 240 mg OD, 28 40 mg, SD 1,51 Po włączeniu leczeniadni diltiazemem lub dostosowaniu jego

dawki zalecane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.

Erytromycyna 500 mg 10 mg, SD 1,33 Zalecana jest mniejszaQID, 7 dni dawka maksymalna i monitorowanie

kliniczne pacjentów Amlodypina 10 mg, 80 mg, SD 1,18 Brak specjalnychpojedyncza dawka zaleceń.Cymetydyna 300 mg QID, 2 10 mg OD przez 2 1,00 Brak specjalnychtygodnie tygodnie zaleceń.Kolestypol 10 g BID przez 28 40 mg OD przez 8 0,74** Brak specjalnychtygodni tygodni zaleceńZobojętniająca kwas 10 mg OD przez 15 0,66 Brak specjalnychzawiesina wodorotlenków dni zaleceń.magnezu i glinu, 30 ml

QID, 2 tygodnie

Efawirenz 600 mg OD, 14 10 mg przez 3 dni 0,59 Brak specjalnychdni zaleceń.Ryfampicyna 600 mg OD, 40 mg, SD 1,12 W przypadku, gdy nie7 dni (równoczesne można uniknąćpodawanie) skojarzonegoRyfampicyna 600 mg OD, 40 mg, SD 0,20 stosowania5 dni (rozdzielone dawki) atorwastatyny i ryfampicyny, zaleca się

podawanie tych leków z jednoczesnym

11

Gemfibrozyl 600 mg BID,

7 dni

Fenofibrat 160 mg OD, 7

dni

Boceprewir 800 mg TID, 7

dni

monitorowaniem

klinicznym.

40 mg, SD 1,35 Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i

monitorowanie

kliniczne pacjentów.

40 mg, SD 1,03 Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i

monitorowanie

kliniczne pacjentów.

40 mg, SD 2,3 Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i

monitorowanie

kliniczne pacjentów.

Podczas jednoczesnego

stosowania z

boceprewirem, dawka

atorwastatyny nie

powinna przekraczać

20 mg na dobę.

& Oznacza stosunek leków (jednoczesnego podawania danego leku i atorwastatyny w stosunku do atorwastatyny podawanej w monoterapii).

# Znaczenie kliniczne – patrz punkty 4.4 i 4.5.

*Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężenia produktówleczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego takżepowodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości sokugrejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz1,3-krotnie AUC dla aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i metabolitów).** Stosunek określony na podstawie pojedynczej próbki pobranej 8–16 godz. po podaniu dawki.OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = czteryrazy na dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych podawanych jednocześnie

Atorwastatyna i sposób Produkt leczniczy podawany równocześnie dawkowania

Produkt leczniczy/ Zalecenia kliniczne Dawka (mg) Stosunek

AUC&80 mg OD przez 10 dni Digoksyna 0,25 mg 1,15 Pacjenci otrzymujący OD, 20 dni digoksynę powinni być odpowiednio

monitorowani

40 mg OD przez 22 dni Doustna antykoncepcja Brak specjalnych OD, 2 miesiące zaleceń. - noretyndron 1 mg 1,28

- etynyloestradiol 35 μg 1,19

80 mg OD przez 15 dni *Fenazon, 600 mg SD 1,03 Brak specjalnych

zaleceń.

10 mg, SD Typranawir 500 mg 1,08 Brak specjalnych BID/rytonawir 200 mg zaleceń BID, 7 dni

10 mg, OD przez 4 dni Fosamprenawir 1400 0,73 Brak specjalnych mg BID, 14 dni

12

10 mg OD przez 4 dni Fosamprenawir 700 mg

BID/rytonawir 100 mg

BID, 14 dni

zaleceń

0,99 Brak specjalnych

zaleceń

& Oznacza stosunek leków (jednoczesnego podawania danego leku i atorwastatyny w stosunku do atorwastatyny podawanej w monoterapii).

* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w stopniu niewielkim lubżadnym na klirens fenazonu.

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny podczas leczenia stosować skuteczne metody zapobieganiaciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Produkt leczniczy Atorvastatin Bluefish AB jest przeciwwskazany w trakcie ciąży (patrz punkt 4.3).Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanychbadań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wadwrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA.Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jestprekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestaniestosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno miećniewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego też produkt leczniczy Atorvastatin Bluefish AB nie powinien być stosowany u kobiet w ciążyi kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem leczniczymAtorvastatin Bluefish AB powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia,że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów,stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrzpunkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosująceprodukt leczniczy Atorvastatin Bluefish AB nie powinny karmić niemowląt piersią (patrz punkt 4.3).Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Atorvastatin Bluefish AB nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

13

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 atorwastatyna vs. 7311 placebo), 5,2%pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placeboprzerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczegona rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych produktu leczniczego AtorvastatinBluefish AB.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą:często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko(<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia.

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszne.Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątroby.

14

Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespółStevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców.Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłanezerwaniem ścięgna.

Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe,zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania obserwowanopodwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie miernie nasilone,przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenieaktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę.Było ono zależne od wielkości dawki produktu i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5%pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniachklinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razyGGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatynąbył na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymidziałaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związkuprzyczynowego, były zakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewaniepłciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej oceniedojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi. Profilbezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwastosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych.

Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną,spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 392 pacjentów wwieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanychu dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych.

W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane:

15

• Zaburzenia seksualne. • Depresja.

• Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego

leczenia (patrz punkt 4.4).

• Cukrzyca: Częstość zależna od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania produktu leczniczegoAtorvastatin Bluefish AB. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, ijeśli zachodzi konieczność, zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należymonitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy wznaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA; kod ATC: C 10 AA 05

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymuograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Wwątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) iprzenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości(LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL(receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowaniereduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi dozwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w tensposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi donasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnychzmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u

16

pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczeniezmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejszastężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) itriglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteinyA1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, wtym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejszaryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniemprocedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%.Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu zestandardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnicwieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentówz chorobą wieńcową podczas angiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniukontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszejwizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) niestwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartościwyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonejatorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skutecznośćatorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna(p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego nakrążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśniasercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowejwynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/1 (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio2,04 ± 0,8 mmol/1 (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną - z wartości wyjściowejwynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/1 (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio2,85 ± 0,7 mmol/1 (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamiennezmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001),średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny Bo 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększeniaśredniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%,podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p<0,0001).

Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

17

W tym badaniu nie oceniano działania intensywnego zmniejszania stężenia lipidów na główne,sercowo-naczyniowe punkty końcowe. W związku z tym, znaczenie kliniczne wyników tego badaniaw odniesieniu do pierwotnej i wtórnej prewencji występowania zdarzeń sercowo-naczynionych jestnieznane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów(atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowegobez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu doszpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobęwydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgonbez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji sercazakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwieniamięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16%(p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownychhospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto proguznamienności statystycznej (łącznie - placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano wrandomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próbyASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniuuczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 - 79 lat, z ujemnym wywiadem wkierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolucałkowitego wynoszącym ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzonoprzynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską,wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania chorobywieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC: HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerostlewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lubalbuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzeniasercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo naatenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenie Redukcja Liczba zdarzeń Redukcja Wartość p

względnego (atorwastatyna bezwzględnego ryzyka (%) vs. placebo)

ryzyka1 (%)

Zakończona 36 % 100 vs. 154 1,1 % 0,0005 zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem

Zdarzenia 20 % 389 vs. 483 1,9 % 0,0008

18

sercowo- naczyniowei zabiegi rewaskularyzacji

łącznie

Zdarzenia 29 % 178 vs. 247 1,4 % 0,0006 wieńcowe łącznie

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 roku.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych uległy znamiennemuzmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupieplacebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatynąi 82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81%mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet –prawdopodobnie ze względu na małą częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelnośćcałkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet(śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo;śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupieplacebo), ale różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależnośćskuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównegopunktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem) zmniejszyło się w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonychamlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], ale nie u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83(0,59-1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym wwarunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, zujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl). U wszystkichpacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze,aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przez okres obserwacji, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco:

Zdarzenie Redukcja Liczba zdarzeń Redukcja Wartość p

względnego (atorwastatyna bezwzględnego ryzyka (%) vs. placebo)

ryzyka1 (%)

Duże zdarzenia 37% 83 vs. 127 3,2% 0,001 sercowo- naczyniowe (zakończony lubniezakończonyzgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgonz powodu ostrej

19

postaci choroby

wieńcowej,

niestabilna

dławica

piersiowa,

CABG, PTCA,

rewaskularyzacja,

udar mózgu)

Zawał mięśnia

sercowego

(zakończony lub

niezakończony

zgonem ostry

zawał mięśnia

sercowego, niemy

zawał mięśnia

sercowego)

Udary mózgu

(zakończone i

niezakończone

zgonem)

42% 38 vs. 64 1,9% 0,007

48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresieobserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie występowały różnice w skuteczności leczenia ze względu na płeć pacjentów, wiek lubpoczątkową wartość stężenia cholesterolu LDL. Korzystny trend obserwowano w odniesieniu dowskaźnika umieralności (82 zgony w grupie placebo wobec 61 zgonów w grupie atorwastatyny,p=0,0592).

Ponowny udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) ocenianowpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarówmózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA)przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowestężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl(1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo.Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpieniapierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącegodo zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 pokorekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ogólnawyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) wgrupie otrzymującej placebo.

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszeniaczęstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) ido zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%,p=0,02) w porównaniu do placebo.

20

 Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

 Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto”.

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6%(7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupiepacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniuatorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych,farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży, zgenetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, i początkowym stężeniemLDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24dzieci w wieku 10 –17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki dorozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny byłapodwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4.oraz jeśli produkt był dobrze tolerowany.

W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC,VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowezmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnieprocentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie odtego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8. średniaprocentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów wzięło udział 271dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy badania byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzechlat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznejhipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). Wbadaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat).Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postacitabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszychwynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki doosiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszychwynosiła 23,9 mg.

21

Średnia (+/- SD) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co w przybliżeniu równebyło 233 (48) mg/dl. Ostateczne wyniki przedstawia tabela 3.

Uzyskane dane potwierdziły brak wpływu produktu leczniczego na którykolwiek z parametrówwzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenęogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną leczonych atorwastatyną przez okres trwania badania obejmujący 3 lata. Nie odnotowanowpływu produktu leczniczego na wzrost, wagę ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płcii wizyt.

TABELA 3 Działanie atorwastatyny obniżające stężenie lipidów u dorastających chłopców i dziewcząt z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (mmol/l)

Punkt N TC (SD) LDL-C HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)#czasowy (SD)

Początek 271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)** badania

Miesiąc 30 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)*

Miesiąc 240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 0,20)*** 36/ET

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = lipoproteina o niskiej gęstości C; HDL-C = lipoproteina owysokiej gęstości C; TG = trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B; „Miesiąc 36/ET” obejmowałdane z ostatniej wizyty w przypadku pacjentów, którzy zakończyli swój udział w badaniu przedustalonym punktem czasowym 36 miesięcy, jak również pełne dane z 36 miesięcy w przypadkupacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu przez 36 miesięcy; „*”= Miesiąc 30 N dla tego parametruwyniosła 207; „**”= Początek badania N dla tego parametru wyniosła 270; „***” = Miesiąc 36/ETN dla tego parametru wyniosła 243; „#” = g/l dla Apo B.

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u pacjentów pediatrycznych w wieku 10-17 lat

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji,wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestnikówprzydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło>3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazybadania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL,triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepejfazy badania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat zhipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężeniaLDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

W badaniu dotyczącym stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach (ang.compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemiąhomozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji naprodukt leczniczy (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie byłoprowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.

22

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującejzmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieciw wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wiekuod 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej,hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu(C max) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkościdawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletekpowlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu dopodawania doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowaaktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jestprzypisywana usuwaniu produktu leczniczego przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanimdostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkamiosocza ≥ 98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do orto- i para hydroksylowychpochodnych i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlakówmetabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitrohamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z tymobserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącejaktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Eliminacja

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie zżółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okrespółtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującegoreduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących anionyorganiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1.Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka opornościwielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianiejelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób wpodeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów byłoporównywalne w obu grupach.

23

Dzieci i młodzież

W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w skaliTannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mgatorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkachpowlekanych raz na dobę. Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznejatorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny doobserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniemmasy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatynyi o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jestokoło 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice tenie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie nastężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu anina jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby(Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1

W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tymatorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonegoryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osóbniebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest takżewystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ naskuteczność produktu leczniczego jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże wprzypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludziprzy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowo-komórkowych u samców i raków wątrobowo-komórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogąwpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała napłodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samicciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowaniau ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwaszczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanieproduktu leczniczego przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tychw mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mlekaludzkiego.

24

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodna Wapnia węglan HydroksypropylocelulozaKroskarmeloza sodowa (typ A)Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki (Opadry YS 1-7040)

Hypromeloza (E 464) Makrogol 8000

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10x20) lub 500 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku.

Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10x20) lub 500 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bluefish Pharmaceuticals ABP.O. Box 49013 100 28 SztokholmSzwecja

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Atorvastatin Bluefish AB 10 mg, tabletki powlekane: 24903Atorvastatin Bluefish AB 20 mg, tabletki powlekane: 24904Atorvastatin Bluefish AB 30 mg, tabletki powlekane: 24905

25

Atorvastatin Bluefish AB 40 mg, tabletki powlekane: 24906Atorvastatin Bluefish AB 60 mg, tabletki powlekane: 24907Atorvastatin Bluefish AB 80 mg, tabletki powlekane: 24908

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.09.2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

08.10.2018

26