CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Atorvastatin Vitama, 10 mg, tabletki powlekaneAtorvastatin Vitama, 20 mg, tabletki powlekaneAtorvastatin Vitama, 40 mg, tabletki powlekaneAtorvastatin Vitama, 80 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna i lecytyna sojowa.

Każda tabletka powlekana 10 mg zawiera 43,75 mg laktozy jednowodnej i 0,061 mg lecytyny sojowej.Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 87,5 mg laktozy jednowodnej i 0,122 mg lecytyny sojowej.Każda tabletka powlekana 40 mg zawiera 175 mg laktozy jednowodnej i 0,244 mg lecytyny sojowej.Każda tabletka powlekana 80 mg zawiera 350 mg laktozy jednowodnej i 0,488 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Atorvastatin Vitama, 10 mg, tabletki powlekane

Białe, eliptyczne [9,8 mm x 5,2 mm], tabletki powlekane, z wytłoczeniem „Y” po jednej stronie i „77” po drugiej stronie.

Atorvastatin Vitama, 20 mg, tabletki powlekane

Białe, eliptyczne [12,3 mm x 6,5 mm], tabletki powlekane, z wytłoczeniem „Y” po jednej stronie i „78” po drugiej stronie.

Atorvastatin Vitama, 40 mg, tabletki powlekane

Białe, eliptyczne [15,5 mm x 8,1 mm], tabletki powlekane, z wytłoczeniem „Y” po jednej stronie i „79” po drugiej stronie.

Atorvastatin Vitama, 80 mg, tabletki powlekane

Białe, eliptyczne [19,4 mm x 10,4 mm], tabletki powlekane, z wytłoczeniem „Y” po jednej stronie i „72” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Produkt leczniczy Atorvastatin Vitama jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego wcelu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL (LDL-C),apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat lub starszych zhipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z

hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacjiFredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innychniefarmakologicznych metod leczenia.

Produkt leczniczy Atorvastatin Vitama jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolucałkowitego i cholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnejhipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. aferezacholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy takie leczenie jest niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów dorosłych, u których ryzykopierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymina celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Atorvastatin Vitama pacjent powinien stosowaćstandardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktemAtorvastatin Vitama. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężeniacholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego ireakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać,co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu Atorvastatin Vitama raz na dobę.Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną skuteczność osiąga sięzazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Pacjenci powinni rozpoczynać leczenie od 10 mg produktu Atorvastatin Vitama na dobę. Dawkinależy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albopodawać atorwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę razem z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosiod 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jakoleczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL) lub wtedy, gdy takiesposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę. Abyuzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowaniewiększych dawek leku.

Zaburzenie czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt

4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Atorvastatin Vitama jest przeciwwskazane u pacjentówz czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Pacjenci w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobnedo występujących w populacji ogólnej.

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia:

Stosowanie leku u dzieci i młodzieży powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistówdoświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci i młodzieży. Należy regularnie dokonywać ocenystanu zdrowia pacjentów pod względem skuteczności leczenia.

W populacji pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10 lat lubstarszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawkamoże być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawkinależy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodnilub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badańklinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badańklinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej.

Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci zheterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone.Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępnedane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceńdotyczących dawkowania. Sposób podawania

Produkt leczniczy Atorvastatin Vitama podawany jest doustnie. Każdą dawkę dobową atorwastatynypodaje się w całości jednorazowo o dowolnej porze dnia i niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwskazania

Produkt leczniczy Atorvastatin Vitama jest przeciwwskazany u pacjentów:− z nadwrażliwością na atorwastatynę, orzeszki ziemne lub soję, lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

− z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przewyższającą 3-krotnie górną granicę wartości uznanej za prawidłową;− u kobiet w okresie ciąży, karmienia piersią i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas leczenia, należy wykonać badaniekontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotoweuszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u którychstwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpieniazaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niżtrzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienieproduktu Atorvastatin Vitama (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Atorvastatin Vitama pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Poziomu Cholesterolu (Stroke Prevention by

Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

W dokonanej analizie post-hoc podtypów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca wwywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przemijający atakniedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów

leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zwiększenieryzyka było szczególnie zauważalne u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli wwywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów zwcześniejszym udarem niedokrwiennym lub udarem krwotocznym w wywiadzie, stosunek ryzyka ikorzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkachprzed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego(patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadko występującychprzypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni imiopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu zagrażającego życiu. Charakteryzuje się onznacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) (>10 razy GGN), mioglobinemią imioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Zgłaszane były bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie lub po stosowaniu niektórych statyn. IMNMklinicznie charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem siły mięśni proksymalnych części ciałaoraz podwyższonym stężeniem kinazy keratynowej w surowicy krwi, które utrzymuje się pomimoodstawienia stosowania statyn.

Przed leczeniem

Atorwastatynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikamipredysponującymi do rozpadu mięśni szkieletowych. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należyoznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: • Zaburzenia czynności nerek.

• Niedoczynność tarczycy.

• Choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym. • Przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni związane ze stosowaniem statyn lub fibratów. • Zaburzenie czynności wątroby i (lub) nadużywanie alkoholu w wywiadzie.

• U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań należy rozważyć w kontekście innych czynników predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy. • Stany, w których może wystąpić zwiększenie stężenia statyny w osoczu, takich jak interakcje (patrz punkt 4.5) i specjalne grupy pacjentów w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści,zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (>5 razy GGN) nie należyrozpoczynać leczenia.

Badanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym orazw przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczaswłaściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywnośćCK jest istotnie podwyższona (>5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniachw celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

• Pacjent musi zostać pouczony o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólów mięśniowych, kurczy mięśni lub osłabienia ich siły zwłaszcza, jeśli objawom tym towarzyszy ogólne osłabienie lub gorączka.

• Jeżeli wymienione powyżej objawy wystąpią u pacjenta podczas stosowania atorwastatyny, należy niezwłocznie dokonać pomiaru aktywności CK. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 razy powyżej GGN) należy przerwać leczenie.

• Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort na co dzień, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK wynosi ≤5 razy powyżej GGN.

• Jeżeli objawy dotyczące mięśni ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć ponowne zastosowanie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy zachowaniu ścisłej obserwacji stanu pacjenta.

• Leczenie atorwastatyną należy koniecznie przerwać w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>10 razy powyżej GGN) lub w przypadku wystąpienia lub podejrzenia rabdomiolizy.

Jednoczesne leczenie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymiproduktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu takimi jak: silneinhibitory CYP3A4 lub inhibitory transportera (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna,delawirdyna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol oraz inhibitory proteazyHIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itd.). Ryzyko miopatii może byćrównież zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasufibrynowego, boceprewiru, erytromycyny, niacyny, ezetymibu, telaprewiru lub połączeniatypranawiru i rytonawiru. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków(niewchodzących w interakcje) zamiast tych wymienionych powyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych produktów leczniczychz atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjentotrzymuje produkty lecznicze zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowaniemniejszej dawki początkowej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należyrozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiedniąobserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Atorwastatyny nie należy podawać jednocześnie ze stosowanymi ogólnoustrojowo produktamileczniczymi zawierającymi kwas fusydowy lub przed upływem 7 dni od zaprzestania leczenia kwasemfusydowym. U pacjentów, u których systematyczne stosowanie kwasu fusydowego uważane jest zaniezbędne, leczenie statynami należy przerwać przez cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym.Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) upacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzebazalecić, aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy osłabieniamięśni, bóle i tkliwość.

Leczenie statynami może być ponownie wznowione siedem dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, w których potrzebne jest długotrwałe leczenie kwasem fusydowym,na przykład w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie Atorvastatin Vitama i kwasufusydowego należy rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych i pod ścisłym nadzoremlekarza.

Dzieci i młodzież

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym,trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie napodstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymistatynami, zwłaszcza w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmowaćduszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciałai gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczeniestatynami.

Cukrzyca

Niektóre wyniki badań wskazują, że statyny jako grupa leków zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia cukrzycy w przyszłości mogą

powodować hiperglikemię w stopniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Ryzyko to jest jednak przeważone zmniejszeniem ryzyka naczyniowego podczas stosowania statyn i z tegowzględu nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka(stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2 pc., zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani pod względem klinicznym i biochemicznym zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Atorvastatin Vitama zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien byćstosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy(typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Atorvastatin Vitama zawiera lecytynę sojową, patrz punkt 4.3.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) i jest substratemtransportera białek, np. transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanieproduktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzićdo zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko tomoże być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi,które mogą powodować miopatię, takie jak: pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt

4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższeniastężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinnosię unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny,klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolui inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru,etc.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktówleczniczych z atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawki początkoweji maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrzTabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil and flukonazol) mogąpodwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatiizaobserwowano w przypadku jednoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostałyprzeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamiluna atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycjina atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawkiatorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnegostosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jestzalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz,ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężeniaatorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przezryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnionepodawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężeniaatorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednaknieznany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolowaćskuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transportera białek

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm(patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątroby na stężenie atorwastatynyw hepatocytach nie jest znany. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania,zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl, pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane z wystąpieniem działań niepożądanychze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesnestosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektuterapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanychze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni byćwłaściwie monitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężeniaatorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem Atorvastatin Vitama.Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt Atorvastatin Vitama i kolestypol podawanebyły jednocześnie, niż w przypadku, kiedy stosowano tylko jeden lek.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawaniaogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji(niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarównofarmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia oprzypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem.

U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne,leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Chociaż badania interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną nie były prowadzone, donoszonoo przypadkach miopatii, w przypadku jednoczesnego stosowania atorwastatyny z kolchicyną, dlategonależy zachować ostrożność, w przypadku przepisywania atorwastatyny z kolchicyną.

Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężeniedigoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmującydigoksynę powinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu Atorvastatin Vitama i doustnych środków antykoncepcyjnychzwiększa stężenie noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną,jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkieskrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obutych leków, a czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny.

Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadko przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekamiprzeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatynyu pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, abyupewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowyzostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanychpacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicieprzerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentównieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lubze zmianą czasu protrombinowego.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcjiu dzieci i młodzieży jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci i młodzieży należyuwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podanew punkcie 4.4.

Interakcje leków

Tabela 1: Wpływ jednoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę

atorwastatyny

Jednocześnie stosowany produkt

leczniczy i sposób dawkowania

Typranawir 500 mg BID/

Rytonawir 200 mg BID, 8 dni

(od 14 do 21 dnia)

Telaprewir 750 mg, co 8 godzin,

10 dni

Atorwastatyna

Dawka (mg) Stosunek

AUC&

Zalecenia kliniczne#

40 mg w dniu 1, 9,4 W przypadku, gdy jednoczesne

10 mg w dniu 20 stosowanie atorwastatyny jest

niezbędne, nie należy podawać

dawki większej niż 10 mg

20 mg, SD 7,9 atorwastatyny na dobę. Zaleca się

kliniczne monitorowanie takich

pacjentów.

Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc.

na dobę, stała dawka

10 mg OD przez 28 dni 8,7

Lopinawir 400 mg BID lub 20 mg OD przez 4 dni 5,9 W przypadku, gdy jednoczesne Rytonawir 100 mg BID, 14 dni stosowanie atorwastatyny jest

niezbędne, zaleca się podawanie mniejszych dawek podtrzymujących. W przypadku

Klarytromycyna 500 mg BID, 80 mg OD przez 8 dni 4,4

dawek atorwastatyny większych

9 dni

niż 20 mg, zaleca się monitorowanie klinicznepacjentów.

Sakwinawir 400 mg BID/ W przypadku, gdy jednoczesneRytonawir (300 mg BID od 5 do 7 40 mg OD przez 4 dni 3,9 stosowanie atorwastatyny jestdnia, zwiększone do 400 mg BID niezbędne, zaleca się podawanie w 8. dniu), w dniach 4-18, 30 min mniejszych dawek po podaniu atorwastatyny podtrzymujących. W przypadku dawek atorwastatyny większych

Darunawir 300 mg BID/ 10 mg OD przez 4 dni 3,4

niż 40 mg, zaleca się

Rytonawir 100 mg BID, 9 dni monitorowanie kliniczne

pacjentów. Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD 3,3

Fosamprenawir 700 mg BID,

Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni 2,5

Fosamprenawir 1 400 mg BID, 14

dni

10 mg OD przez 4 dni 2,3

Nelfinawir 1 250 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 28 dni 1,74 Brak specjalnych zaleceń.

Sok grejpfrutowy, 240 ml OD* 40 mg SD 1,37% Jednoczesne spożywanie dużych

ilości soku grejpfrutowego i przyjmowanie atorwastatyny nie

jest zalecane. Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg SD 1,51 Po włączeniu leczenia

diltiazemem lub dostosowaniujego dawki zalecane jestodpowiednie monitorowaniekliniczne pacjenta.

Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 10 mg SD 1,33 Zalecana jest mniejsza dawka

maksymalna i monitorowaniekliniczne pacjentów

Amlodypina 10 mg, pojedyncza

dawka

80 mg SD 1,18 Brak specjalnych zaleceń.

Cymetydyna 300 mg QID,

2 tygodnie

10 mg OD przez

4 tygodnie

1,00 Brak specjalnych zaleceń.

Kolestypol 10 g BID, 28 tygodni 40 mg OD przez 28

tygodni

0,74** Brak specjalnych zaleceń.

Zobojętniająca kwas zawiesina

wodorotlenków magnezu i glinu,

30 ml QID, 17 dni

10 mg OD przez 15 dni 0,66 Brak specjalnych zaleceń.

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni 0,59 Brak specjalnych zaleceń.

Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni

(jednoczesne podawanie)

Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni

(rozdzielone dawki)

40 mg SD 1,12 W przypadku, gdy nie można

uniknąć jednoczesnego

stosowania atorwastatyny i

40 mg SD 0,20

ryfampicyny, zaleca się

jednoczesne podawanie tych

produktów leczniczych oraz

monitorowanie kliniczne.

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 40 mg SD 1,35 Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka imonitorowanie klinicznepacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD 1,03 Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD 2,3 Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i monitorowanie klinicznepacjentów. Podczas jednoczesnego stosowania zboceprewirem, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

& Oznacza stosunek leków (jednoczesnego podawania danego leku i atorwastatyny w stosunku do atorwastatyny podawanej w monoterapii)

# Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz 1,3-krotnie AUC dla aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i metabolitów).** Stosunek określony na podstawie pojedynczej próbki pobranej 8–16 godz. po podaniu dawki.OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych podawanych

jednocześnie

Atorwastatyna Produkt leczniczy podawany jednocześnie

i sposób dawkowania

Produkt leczniczy/Dawka (mg) Stosunek Zalecenia kliniczne

AUC*80 mg OD przez Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni 1,15 Pacjenci otrzymujący digoksynę10 dni powinni być odpowiednio monitorowani.

40 mg OD przez Doustna antykoncepcja OD, 1,28 Brak specjalnych zaleceń. 22 dni 2 miesiące 1,19 - noretyndron 1 mg

- etynyloestradiol 35 µg

80 mg OD przez * Fenazon, 600 mg SD 1,03 Brak specjalnych zaleceń. 15 dni

10 mg, SD Tyoranawir 500 mg BID, 1,08 Brak specjalnych zaleceń.

rytonawir 200 mg BID, 7 dni

10 mg, OD przez Fosamprenawir 1 400 mg BID, 0,73 Brak specjalnych zaleceń. 4 dni przez 14 dni

10 mg, OD przez Fosamprenawir 700 mg BID, 0,99 Brak specjalnych zaleceń. 4 dni rytonawir 100 mg BID, przez

14 dni

& Oznacza stosunek leków (jednoczesnego podawania danego leku i atorwastatyny w stosunku do atorwastatyny podawanej w monoterapii).

* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w stopniu niewielkim lub żadnym na klirens fenazonu.

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegająceciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Produkt Atorvastatin Vitama jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalonobezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznychnad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadko przypadki wad wrodzonychpo wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badaniana zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jestprekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestaniestosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno miećniewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego też produkt Atorvastatin Vitama nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, którepróbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem Atorvastatin Vitamapowinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jestw ciąży (patrz punkt 4.3.).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurówstężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3).Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące produktAtorvastatin Vitama nie powinny karmić niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jestprzeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Atorvastatin Vitama nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8 755 w grupie atorwastatyny vs. 7 311 w grupie placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

W oparciu o dane z badań klinicznych oraz liczne doświadczenia po wprowadzeniu leku na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (≤1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia.

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszne.Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, dyspepsja, nudności, biegunka.Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątroby.Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, problemy dotyczące ścięgien, czasami powikłanezerwaniem ścięgna.

Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe,zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatynyobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie łagodne, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (>3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy >3 razy GGN zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę i wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK >10 razyGGN wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatynąbył na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymidziałaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związkuprzyczynowego, były zakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost idojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnejocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi. Profilbezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwastosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych.

Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci i młodzieży leczonychatorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku <6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat,a 392 pacjentów w wieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasileniedziałań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych.

W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane:• Zaburzenia seksualne.

• Depresja.

• Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w czasie długotrwałego

leczenia (patrz punkt 4.4).

• Cukrzyca: częstość będzie zależna od występowania lub niewystępowania czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2 pc., zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, al. Jerozolimskie 181c, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W przypadkuprzedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność, zastosowaćśrodki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazykreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lekwiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA. Kod ATC: C10AA05.

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymuograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości(VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiejgęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwiedo LDL (receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowaniereduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzido zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilającw ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzido nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnychzmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-Cu pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagująna leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejszastężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%)i triglicerydów (14-33%), a także powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-Ci apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna orazhiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejszaryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniemprocedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%.Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg na dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniuze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnicwieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentówz chorobą wieńcową podczas angiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniukontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszejwizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253)nie stwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartościwyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej

atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skutecznośćatorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna(p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującegona krążeniowe punkty końcowe (takie jak: konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawałmięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowejwynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowejwynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamiennezmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001),średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny Bo 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększeniaśredniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%,podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p<0,0001).

Opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg. Dlatego też nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na głównekrążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniempierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów(atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowegobez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciudo szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobęwydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgonbez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji sercazakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwieniamięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16%(p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownychhospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomuznamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową ocenianow randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próbyASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniuuczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 - 79 lat, z ujemnym wywiademw kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniemcholesterolu całkowitego wynoszącym ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzonoprzynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską,wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania chorobywieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, chorobę naczyń obwodowych, przerostlewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomoczlub albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzeniasercowo-naczyniowego oceniano na wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opracowanym albo dla amlodypiny,albo dla atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenie Zmniejszenie Liczba zdarzeń Zmniejszenie Wartość p

względnego (atorwastatyna vs. bezwzględnego ryzyka (%) placebo)

ryzyka1 (%)

CHD zakończona 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 zgonem i MI niezakończony zgonem

Zdarzenia 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 sercowo- naczyniowe i rewaskularyzacji

ogółem

Zdarzenia 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 wieńcowe ogółem

1Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lata.

CHD = choroba wieńcowa; MI = zawał mięśnia sercowego.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemuzmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupieplacebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć(81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nieu kobiet - prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choćśmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższeu kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo;śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupieplacebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależnośćskuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównegopunktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatynyu pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), czego nie obserwowanow przypadku pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonymw warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat,z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym≤4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl). U wszystkichpacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze,aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenia Zmniejszenie Liczba zdarzeń Zmniejszenie Wartość p

względnego (atorwastatyna vs. bezwzględnego ryzyka (%) placebo)

ryzyka1 (%)

Ciężkie zdarzenia 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 sercowo- naczyniowe (AMI zakończony lub niezakończony zgonem, niemy

MI, zgon z powodu ostrej CHD, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja,

udar mózgu)

Zawał mięśnia 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 sercowego (zawał serca zakończony lub niezakończony zgonem, ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego)

Udar mózgu 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163

(zakończony lubniezakończonyzgonem)

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresieobserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

AMI = ostry zawał mięśnia sercowego; CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe; CHD = choroba wieńcowa; MI = zawał mięśnia sercowego; PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowegostężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgonyw grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Ponowny udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) ocenianowpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarówmózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA)przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata), a średnie wyjściowestężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl(1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo.Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpieniapodstawowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego dozgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcieuwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ze wszystkich przyczynwyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) wgrupie otrzymującej placebo.

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia

częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01)i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366,1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.

• Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów z przebytym wcześniej udarem krwotocznym (7/45 dla atorwastatyny w porównaniu z 2/48 w grupie placebo, HR 4,06, 95% CI, 0,84-19,57) oraz ryzyko niedokrwiennego udaru mózgu było podobne w obu grupach (3/45 dla atorwastatyny w porównaniu z 2/48 w grupie placebo, HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

• Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów z przebytym wcześniej udarem lakunarnym (20/708 dla atorwastatyny w porównaniu do 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale zmniejszyło się ryzyko niedokrwiennego udaru mózgu (79/708 dla atorwastatyny w porównaniu do 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI; 0,57-1,02). Jest możliwe, że całkowite ryzyko udaru mózgu jest większe u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę.

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6%(7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupiepacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9%(77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono łącznie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania iżucia na dobę, a w Kohorcie B wynosiła 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w 4 tygodniu oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.

W tygodniu 2 u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC,VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowezmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnieprocentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie odtego, czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową, czy dawkę podwójną. W tygodniu 8 średniaprocentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów wzięło udział 271 dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy badania byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). Wbadaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat).Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postacitabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszychwynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki doosiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszychwynosiła 23,9 mg.

Średnia (+/- SD) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co w przybliżeniu równe było 233 (48) mg/dl. Ostateczne wyniki przedstawia tabela 3.

Uzyskane dane potwierdziły brak wpływu produktu leczniczego na którykolwiek z parametrówwzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenęogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną leczonych atorwastatyną przez okres trwania badania obejmujący 3 lata. Nie odnotowanowpływu produktu leczniczego na wzrost, wagę ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płcii wizyt.

TABELA 3 Działanie atorwastatyny obniżające stężenie lipidów u dorastających chłopców i dziewcząt z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (mmol/l)

Punkt

czasowy

N TC (SD) LDL-C (SD) HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)#

Początek

badania

271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)**

Miesiąc 30 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)*

Miesiąc

36/ET

240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)***

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = lipoproteina o niskiej gęstości C; HDL-C = lipoproteina o wysokiejgęstości C; TG =

trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B; „Miesiąc 36/ET” obejmował dane z ostatniej wizyty w przypadku pacjentów, którzy zakończyli swój udział w badaniu przed ustalonym punktem czasowym 36 miesięcy, jak również pełne dane z 36 miesięcy w

przypadku pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu przez 36 miesięcy; „*”= Miesiąc 30 N dla tego parametru wyniosła 207;

„**”= Początek badania N dla tego parametru wyniosła 270; „***” = Miesiąc 36/ET N dla tego parametru wyniosła 243; „#” = g/l

dla Apo B.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10–17 lat

W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta fazaobserwacji, wzięło udział 187 chłopców i dziewcząt po pierwszej miesiączce w wieku 10–17 lat(średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni i przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej

atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszeniestężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use)u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięłoudział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenciotrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężeniecholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującejzmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nadatorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznejhipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej orazprewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2, „Stosowanie u dzieci i młodzieży”).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu(Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkościdawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletekpowlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu.Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamującareduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywanausuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia i (lub)szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkamiosocza ≥98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para-hydroksylowanychpochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków, produkty te sądalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne z tym obserwowanymw przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującejreduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Wydalanie

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie zżółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okrespółtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującegoreduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest

większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach.

Dzieci i młodzież: W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 6–

17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatynyw tabletkach powlekanych raz na dobę. Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analiziefarmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dziecibył podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznegoz uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne zmniejszenia stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów są różne u kobiet i u mężczyzn (u kobiet

Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn).Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie powodowały znaczących klinicznie różnicwe wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Zaburzenia czynności nerek: Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej czynnych

metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Zaburzenia czynności wątroby: Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest

znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłympoalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1: W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-

CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmemSLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzićdo podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującymOATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę(AUC) niż u osób, które nie są nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentówmożliwe jest także wystąpienie genetycznie zmniejszonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę.Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitroi 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakżew przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludziprzy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolakówwątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogąwpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływałana płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samicciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowaniau ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwaszczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanie lekuprzez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku.Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane z mlekiem ludzkim.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Mannitol Kopowidon

Sodu węglan, bezwodny

Kroskarmeloza sodowa

Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (Grade 50 zawiera krzemionkę koloidalną, bezwodną i

celulozę mikrokrystaliczną)

Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (Grade 90 zawierającą krzemionkę koloidalną, bezwodną i celulozę mikrokrystaliczną) Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna, bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki(gotowy do użycia materiał otoczki):

Alkohol poliwinylowy – częściowo zhydrolizowany

Tytanu dwutlenek (E 171) Talk

Lecytyna (sojowa)Guma ksantan

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blistry:

2 lata

HDPE:

Nieotwarty: 2 lata

Po pierwszym otwarciu: 9 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister:

10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg (PA/Al/PVC-Al):

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

40 mg, 80 mg (PVC/PE/PVdC-Al): Przechowywać w temperaturze poniżej 30 ºC.

HDPE:

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg:

Produkt Atorvastatin Vitama, tabletki powlekane jest dostępny w blistrach Poliamid/Aluminium/PVC-Aluminium i w butelkach HDPE z polipropylenowym zamknięciem. Butelka zawiera żel silikonowyjako pochłaniacz wilgoci.

40 mg, 80 mg:

Blistry PVC/PE/PVdC/Aluminium jako alternatywny rodzaj opakowania.

Wielkości opakowań:

Blistry: 14, 28, 30, 50, 56, 90, 100 i 500 tabletek powlekanych.

Butelki HDPE:

30, 90, 100, 200 i 250 tabletek powlekanych (10 mg, 20 mg i 40 mg).30 i 200 tabletek powlekanych (80 mg).