CHARAKTERYSTKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Atorvasterol, 10 mg, tabletki powlekaneAtorvasterol, 20 mg, tabletki powlekaneAtorvasterol, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Atorvasterol, 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej.

Atorvasterol, 20 mg: każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej.

Atorvasterol, 40 mg: każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny w postaci soliwapniowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Atorvasterol, 10 mg: biała, okrągła, obustronnie wypukła, 7 mm, tabletka powlekana.Atorvasterol, 20 mg: biała, okrągła, obustronnie wypukła, 9 mm, tabletka powlekana.Atorvasterol, 40 mg: biała, owalna, obustronnie wypukła, 8,2 mm x 17 mm, tabletka powlekana.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Atorvasterol jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżeniapodwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny Bi triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemiąpierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną(mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadkuniewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Atorvasterol jest również stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitegoi cholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jakoterapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lubwtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzeniasercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innychczynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Atorvasterol pacjent powinien stosować standardową dietęubogocholesterolową, którą należy kontynuować podczas leczenia produktem Atorvasterol.

Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C)przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywaćco 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów do kontrolowania choroby wystarcza dawka 10 mg produktu Atorvasterol razna dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedźosiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka produktu Atorvasterol wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalaćindywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg nadobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawaćatorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosiod 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jakoleczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL), lub wtedy, gdytakie sposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę. Abyuzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowaniewiększych dawek leku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Atorvasterol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty

4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Atorvasterol jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobąwątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobnedo występujących w populacji ogólnej.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Hipercholesterolemia

Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się tylko pod kontrolą lekarzy specjalistówdoświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanuzdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia.

2

W populacji pacjentów w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatynywynosi 10 mg na dobę. Dawka może być zwiększona do 20 mg na dobę w zależności od reakcji naleczenie i tolerancji leku u dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci przyjmującychdawki wyższe niż 20 mg, co odpowiada około 0,5 mg/kg, są ograniczone.

Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku 6–10 lat są ograniczone (patrzpunkt 5.1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Stosowanie innych postaci farmaceutycznych lub mocy tego produktu leczniczego może byćbardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów.

Sposób podawania

Atorvasterol podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowoo dowolnej porze, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwskazania

Atorvasterol jest przeciwwskazany u pacjentów:

• z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

wymienioną w punkcie 6.1

• z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz

w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy

• w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących

skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonaćokresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci u których wystąpią jakiekolwiek objawyprzedmiotowe i podmiotowe wskazujące na uszkodzenie wątroby powinni być poddani badaniomczynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinnibyć monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększeniaaktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zalecanejest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Atorvasterol (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Atorvasterol pacjentom spożywającymznaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom poprzez agresywne obniżenie poziomu cholesterolu (ang. Stroke Prevention by

Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

W dokonanej analizie post-hoc podtypów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej sercaw wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atakniedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentówleczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzykabył szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadziewcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszymzawałem lakunarnym lub udarem krwotocznym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dlastosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przedrozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udarukrwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

3

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkachwpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, któramoże prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się onznacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemiąi mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang.Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jegozakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych orazzwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczeniastatynami.

Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynnikipredysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywnośćkinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

• zaburzenie czynności nerek • niedoczynność tarczycy

• choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym• wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów• choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu• u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy

• w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt

4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści,zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należyrozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym orazw przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczaswłaściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywnośćCK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniachw celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

• Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów

lub osłabienia mięśni, zwłaszcza jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. • Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność

CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), produkt należy odstawić.

• Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii.

• Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.

• Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK

(> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi

4

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami,które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lubinhibitory białek transportujących (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna,styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tymrytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itd.). Ryzyko miopatii może być równieżzwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasufibrynowego, boceprewiru, erytromycyny, niacyny, ezetymibu, kolchicyny, telaprewiru lub połączeniatypranawir/rytonawir. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należystarannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększającestężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnejatorwastatyny. Ponadto, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowaniemniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta(patrz punkt 4.5).

Nie wolno stosować produktu Atorvasterol jednocześnie z kwasem fusydowym podawanymogólnoustrojowo lub w okresie 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów,u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynaminależy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkachrabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych równocześniekwasem fusydowym i statynami (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w raziewystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłoczniezgłosił się do lekarza.

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasufusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowegoprzez dłuższy czas, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Atorvasteroli kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisłymnadzorem lekarza.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu atorwaststyny na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymistatynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmowaćduszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciałai gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczeniestatynami.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwii u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodowaćhiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiemprzeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem niepowinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów,u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, ze zwiększonymstężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli kliniczneji biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

5

Wpływ jednocześnie stosowanych leków na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem dla białektransportujących, np.: transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanieproduktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzićdo zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko tomoże być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi,które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib.

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężeniaatorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikaćrównoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny,klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolui inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru,itd.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktówleczniczych z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnejatorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogązwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatiizaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostałyprzeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu naatorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji naatorwastatynę. Dlatego też należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatynyi zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta podczas jednoczesnego stosowaniaumiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane porozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz,ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężeniaatorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przezryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnionepodawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężeniaatorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednaknieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolowaćskuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory białek transportujących

Inhibitory białek transportujących (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny naorganizm (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenieatorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania,zaleca się zmniejszenie dawki i kliniczne monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii jest sporadycznie związane w wystąpieniem działańniepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczasjednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli jednoczesnestosowanie jest konieczne, należy stosować najmniejszą dawkę atorwastatyny w celu osiągnięciaefektu terapeutycznego oraz właściwie kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

6

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zestrony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni byćwłaściwie monitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%) gdykolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedyatorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawaniaogólnoustrojowo kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji(niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarównofarmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia oprzypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych takimpołączeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się zakonieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz takżepunkt 4.4).

Kolchicyna

Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, jednakże zgłaszanoprzypadki miopatii podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Należy zachować ostrożnośćpodczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z kolchicyną.

Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężeniedigoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmującydigoksynę powinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenienoretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię warfarynąjednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkieskrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obutych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny.Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji ze środkamiprzeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatynyu pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny i odpowiednio często podczasleczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie.Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępachczasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny.Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy powtórzyć takąsamą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nie przyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie jest związane z krwawieniem lub ze zmianą czasu protrombinowego.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcjiu dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższeinterakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

7

Tabela 1: Wpływ równoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę

atorwastatyny

Atorwastatyna

Równocześnie stosowany

produkt leczniczy i sposób

dawkowania

Dawka (mg) Zmiana AUC& Zalecenia kliniczne#

Typranawir 500 mg BID/ 40 mg w dniu 1., ↑ 9,4-krotna W przypadku gdyRytonawir 200 mg BID, 8 dni 10 mg w dniu 20. równoczesne stosowanie(od 14 do 21 dnia) atorwastatyny jest niezbędne, nie należy przekraczać 10 mg

Telaprewir 750 mg q8h, 10 dni 20 mg, SD ↑ 7,9- krotna atorwastatyny na dobę.

Zaleca się kliniczne monitorowanie takich pacjentów.

Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę, 10 mg OD przez 28 ↑ 8,7-krotna stała dawka dni

Lopinawir 400 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

Klarytromycyna 500 mg BID, 9

dni

20 mg OD przez 4

dni

80 mg OD przez 8

dni

↑ 5,9- krotna W przypadku gdy

równoczesne stosowanie

atorwastatyny jest niezbędne,

zaleca się stosowanie jej

mniejszych dawek

podtrzymujących. W

↑ 4,4-krotna

przypadku dawek

atorwastatyny

przekraczających 20 mg,

zaleca się monitorowanie

kliniczne pacjentów.

Sakwinawir 400 mg BID/ 40 mg OD przez 4 ↑ 3,9-krotna W przypadku gdyRytonawir (300 mg BID od 5-7 dni równoczesne stosowaniednia, zwiększone do 400 mg atorwastatyny jest niezbędne,BID 8 dnia), w dniach 4-18, 30 zaleca się stosowanie jejmin po podaniu atorwastatyny mniejszych dawek podtrzymujących. W

Darunawir 300 mg BID/ 10 mg OD przez 4 ↑ 3,3-krotna przypadku dawek

Rytonawir 100 mg BID, 9 dni dni atorwastatyny

Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD ↑ 3,3-krotna przekraczających 40 mg,

Fosamprenawir 700 mg BID/ 10 mg OD przez 4 ↑ 2,5-krotna zaleca się monitorowanie

Rytonawir 100 mg BID, 14 dni dni

kliniczne pacjentów.

Fosamprenawir 1400 mg BID, 10 mg OD przez 4 ↑ 2,3- krotna14 dni dni

Nelfinawir 1250 mg BID, 14

dni

10 mg OD przez 28

dni

↑ 1,7-krotna^ Brak specjalnych zaleceń

Sok grejpfrutowy, 240 ml OD* 40 mg, SD ↑ 37% Jednoczesne spożywanie

dużych ilości soku grejpfrutowego i przyjmowanie atorwastatyny

nie jest zalecane. Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg, SD ↑ 51% Po włączeniu leczenia

diltiazemem lub dostosowaniu jego dawkizalecane jest odpowiednie

8

monitorowanie klinicznepacjenta.

Erytromycyna 500 mg QID, 7

dni

10 mg, SD ↑ 33%^ Zalecana jest mniejsza dawka

maksymalna i monitorowanie

kliniczne pacjentów.

Amlodypina 10 mg, pojedyncza

dawka

80 mg, SD ↑ 18% Brak specjalnych zaleceń

Cymetydyna 300 mg QID, 2

tygodnie

10 mg OD przez 2

tygodnie

↓ mniej niż 1%^ Brak specjalnych zaleceń

Zobojętniająca kwas zawiesina

wodorotlenków magnezu i

glinu, 30 ml QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez 4

tygodnie

↓ 35%^ Brak specjalnych zaleceń

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni ↓ 41% Brak specjalnych zaleceń

Ryfampicyna 600 mg OD, 7

dni (równoczesne podawanie)

Ryfampicyna 600 mg OD, 5

dni (rozdzielone dawki)

40 mg SD ↑ 30% W przypadku, gdy nie można

uniknąć skojarzonego

stosowania atorwastatyny i

ryfampicyny, zaleca się

40 mg SD ↓ 80%

jednoczesne podawanie tych

leków oraz monitorowanie

kliniczne.

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7

dni

40 mg SD ↑ 35% Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i

monitorowanie kliniczne

pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD ↑ 3% Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD ↑ 2,3-krotna Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka

i monitorowanie klinicznepacjentów.

Podczas jednoczesnegostosowania z boceprewiremdawki atorwastatyny niepowinny przekraczać dawkidobowej 20 mg.

& Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany obrazują prosty stosunek pomiędzy wartością uzyskaną w przypadku leków podawanych równocześnie i wartością uzyskaną dla samej atorwastatyny (np. zmiana 1-krotna = brak zmiany). Dane podane w postaci procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).# Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz AUC składników aktywnych (atorwastatyny i metabolitów).

^ Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny

Zwiększenie przedstawione jest jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę;QID = cztery razy na dobę

9

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych podawanych

równocześnie

Produkt leczniczy podawany równocześnie

Atorwastatyna i sposób

dawkowania

Produkt leczniczy/

Dawka (mg)

Zmiana AUC& Zalecenia kliniczne

80 mg OD przez 10 dni Digoksyna 0,25 mg

OD, 20 dni

↑ 15% Pacjenci otrzymujący

digoksynę powinni być

odpowiednio

monitorowani.

40 mg OD przez 22 dni Doustna

antykoncepcja OD, 2

miesiące

- noretyndron 1 mg

- etynyloestradiol

35 μg

80 mg OD przez 15 dni * Fenazon, 600 mg

SD

↑ 28%

↑ 19%

Brak specjalnych

zaleceń

↑ 3% Brak specjalnych

zaleceń

10 mg, SD Typranawir 500 mg

BID/rytonawir

200 mg BID, 7 dni

Bez zmiany Brak specjalnych

zaleceń

10 mg, OD przez 4 dni Fosamprenawir

1400 mg BID, 14 dni

↓ 27% Brak specjalnych

zaleceń

10 mg OD przez 4 dni Fosamprenawir

700 mg

BID/rytonawir

100 mg BID, 14 dni

Bez zmiany Brak specjalnych

zaleceń

& Dane podane w postaci procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w stopniu niewielkim lub nie wpływało na klirens fenazonu.

Zwiększenie przedstawiono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegająceciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Atorvasterol jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwastosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nadatorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych powewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania nazwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet w ciąży atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jestprekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykle zaprzestaniestosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno miećniewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

10

Dlatego też Atorvasterol nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść wciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem Atorvasterol powinno zostać przerwane naczas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów,stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Zewzględu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące Atorvasterolnie powinny karmić piersią niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczaskarmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrzpunkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Atorwastatyna nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 atorwastatyna vs.7311 placebo), 5,2%pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placeboprzerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek poniżejprzedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą:często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1 000); bardzorzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia.

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja.Rzadko: neuropatia obwodowa.

11

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie.Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszne.Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątroby.Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespółStevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców.Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłanezerwaniem ścięgna.

Nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe,zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatynyobserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnieniewielkie, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN)zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmującychatorwastatynę. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5%pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach

12

klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razyGGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano następujące działania niepożądane niektórych statyn: • Zaburzenia seksualne

• Depresja

• Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego

stosowania (patrz punkt 4.4)

• Cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Dzieci i młodzież

Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 249 dzieci leczonych atorwastatyną,spośród których 7 pacjentów było w wieku <6 lat, 14 pacjentów w wieku 6-9 lat, a 228 pacjentów wwieku 10-17 lat.

Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy.

Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha.

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi.

Na podstawie dostępnych danych można się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działańniepożądanych u dzieci będą takie same jak u pacjentów dorosłych. Dane dotyczącedługoterminowego bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny.W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi koniecznośćzastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątrobyi aktywność kinazy kreatynowej w surowicy (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniuklirensu atorwastatyny, gdyż atorwastatyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

13

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA;kod ATC: C10AA05

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymuograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL)i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości(LDL) są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL(receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowaniereduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi dozwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w tensposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi donasilonego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnychzmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-Cu pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują naleczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejszastężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%)i triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-Ci apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna orazhiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejszaryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniemprocedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną. U tych 89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie poziomu LDL-C wyniosło około20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu zestandardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnicwieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentówz chorobą wieńcową podczas angiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniukontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszejwizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) niestwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartościwyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej

14

atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skutecznośćatorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna(p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego nakrążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśniasercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowejwynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ±0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną - z wartości wyjściowej wynoszącejśrednio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ±26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężeniacałkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20%(prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatynao 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-Co 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonejatorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdyw grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).

Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na głównekrążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniempierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów(atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowegobez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu doszpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobęwydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgonbez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji sercazakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwieniamięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16%(p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownychhospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomuznamienności statystycznej (łącznie - placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilemopisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową ocenianow randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próbyASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniuuczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiademw kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniemcholesterolu całkowitego wynoszącym ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentówstwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego:płeć męską, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowaniachoroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych,przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomoczlub albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzeniasercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie.

15

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo naatenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego był następujący:

Zdarzenie Zmniejszenie

względnego

ryzyka

Liczba zdarzeń

(atorwastatyna

vs placebo)

Zmniejszenieb

ezwzględnego

ryzyka1

Wartość p

Zakończona zgonem choroba 36% 100 vs 154 1,1% 0,0005 wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony

zgonem

Zdarzenia sercowo-naczyniowe 20% 389 vs 483 1,9% 0,0008 i zabiegi rewaskularyzacji

łącznie

Zdarzenia wieńcowe łącznie 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresieobserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lata.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemuzmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupieplacebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatynąi 82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81%mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet -prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelnośćcałkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet(śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo;śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupieplacebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależnośćskuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównegopunktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatynyu pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowanou pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonymw warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat,z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl). U wszystkichpacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze,aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przezokres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie bezwzględnego i względnego był następujący:

Zdarzenie Zmniejszenie

względnego

ryzyka

Liczba zdarzeń

(atorwastatyna

vs placebo)

Zmniejszenie

bezwzględnego

ryzyka1

Wartość p

16

Duże zdarzenia sercowo- 37% 83 vs 127 3,2% 0,0010 naczyniowe (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja,

udar mózgu)

Zawał mięśnia sercowego 42% 38 vs 64 1,9% 0,0070 (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego)

Udary mózgu (zakończone i 48% 21 vs 39 1,3% 0,0163niezakończone zgonem)

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresieobserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowegostężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgonyw grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Ponowny udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) ocenianowpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarówmózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA)przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowestężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl(1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo.Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpieniapierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącegodo zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 pokorekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ze wszystkichprzyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9%(211/2366) w grupie otrzymującej placebo.

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszeniaczęstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) ido zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%,p=0,02) w porównaniu do placebo.

• Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 dla grupy leczonej atorwastatyną w porównaniu do 2/48 dla grupy otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

17

• Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57- 1,02). Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto”.

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym śmiertelność ogólna wynosiła 15,6%(7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupiepacjentów z przebytym udarem lakunarnym śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9%(77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych,farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieżyz genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowymstężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥ 2 w skali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzaniai żucia na dobę, a w kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny byłapodwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l w tygodniu 4oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.

W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC,VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowezmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki.Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach,niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu

8. średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiłaodpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10-17 lat

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji,wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat)z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestnikówprzydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło> 3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazybadania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL,triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu.

Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l)w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l)w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 latz hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszeniestężenia LDL-C w 26 tygodniu (p< 0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

18

W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use)u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięłoudział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenciotrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężeniecholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującejzmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nadatorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznejhipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej orazprewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci i młodzieży).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu(Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkościdawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletekpowlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu.Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywnośćhamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jestprzypisywana usuwaniu atorwastatyny przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie sięon do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkamiosocza ≥98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para-hydroksylowanychpochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków, produkty te sądalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazyHMG-CoA przez orto- i para-hydroksylowane metabolity jest równoważne z tym obserwowanymw przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującejreduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Wydalanie

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest główniez żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średniokres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działaniahamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnychmetabolitów.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe

u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenielipidów było porównywalne do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku.

Dzieci i młodzież: W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6-17 lat)

w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium 2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/l, podawano odpowiednio

19

5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatynyw tabletkach powlekanych raz na dobę. Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analiziefarmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Pozorny klirens atorwastatyny podawanej doustnieu dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowaniaallometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TCw całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet

Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn).Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice wewpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Pacjenci z niewydolnością nerek: Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej

aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Pacjenci z niewydolnością wątroby: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest

znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłympoalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1

W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tymatorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonegoryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest takżewystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ naskuteczność leku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitroi 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcynogennego atorwastatyny u szczurów, jednakżew przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (powodujących AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niżu ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolakówwątrobowo-komórkowych u samców i raków wątrobowo-komórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogąwpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływałana płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samicciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowaniau ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwaszczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanieleku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Niewiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Mannitol (E421)

Celuloza mikrokrystalicznaWapnia węglan (E170)Powidon (K-30),

20

Kroskarmeloza sodowaSodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian.

Otoczka:

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)Makrogol 6000.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84,98, 100, 200, 500 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SAul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Atorvasterol, 10 mg: Pozwolenie nr 14155Atorvasterol, 20 mg: Pozwolenie nr 14156Atorvasterol, 40 mg: Pozwolenie nr 14157

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.10.2007 r.Data przedłużenia pozwolenia: 10.02.2012 r.

21

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

24.01.2017 r.

22