CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Atorvox, 10 mg, tabletki powlekaneAtorvox, 20 mg, tabletki powlekaneAtorvox, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

ATORVOX 10 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 10,3625 mg soli wapniowej atorwastatyny, co odpowiada 10 mg atorwastatyny (Atorvastatinum).

ATORVOX 20 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 20,725 mg soli wapniowej atorwastatyny, co odpowiada 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum).

ATORVOX 40 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 41,45 mg soli wapniowej atorwastatyny, co odpowiada 40 mg atorwastatyny (Atorvastatinum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

ATORVOX 10 mg, tabletki powlekane: białe lub prawie białe, eliptyczne, dwuwypukłe i gładkietabletki powlekane. Wymiary każdej tabletki to w przybliżeniu 9,7 mm x 5,2 mm.

ATORVOX 20 mg, tabletki powlekane: białe lub prawie białe, eliptyczne, dwuwypukłe i gładkietabletki powlekane. Wymiary każdej tabletki to w przybliżeniu 12,5 mm x 6,6 mm.

ATORVOX 40 mg, tabletki powlekane: białe lub prawie białe, eliptyczne, dwuwypukłe i gładkietabletki powlekane. Wymiary każdej tabletki to w przybliżeniu 15,6 mm x 8,3 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Atorvox jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżeniapodwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B itriglicerydów u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającąhiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającejodpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Atorvox jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako

terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lubwtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszegozdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celuredukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Atorvox pacjent powinien stosować standardową dietęubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem Atorvox.

Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C)przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należydokonywać, co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu Atorvox raz na dobę. Skutecznośćterapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj wciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka produktu Atorvox wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalaćindywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg nadobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albopodawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasyżółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnejwynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tychpacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezęLDL- C), lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę.Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może byćstosowanie większych dawek leku.

Upośledzenie czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Upośledzenie czynności wątroby

Atorvox należy stosować ostrożnie u pacjentów upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkt

4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Atorvox jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobąwątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat sąpodobne do występujących w populacji ogólnej.

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u dzieci powinno być prowadzone przez lekarzy specjalistów.

Doświadczenie w tej grupie wiekowej jest ograniczone do niewielkiej grupy pacjentów (w wieku4-17 lat) z ciężkimi dyslipidemiami, takimi jak homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.Zalecana dawka początkowa w tej populacji pacjentów to 10 mg atorwastatyny na dobę. Dawkamoże być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku.Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów nie zostały ocenione.

Sposób podawania

Atorvox podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całościjednorazowo o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Atorvox jest przeciwwskazany u pacjentów:

- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą- z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w osoczu przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy

- w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonaćokresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci u których wystąpią objawyprzedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynnościwątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni byćmonitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększeniaaktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszeniedawki lub odstawienie Atorvox (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Atorvox pacjentom spożywającymznaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Poziomu Cholesterolu (Stroke Prevention

by Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca wwywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atakniedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentówleczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrostryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieliw wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów zwcześniejszym udarem niedokrwiennym lub udarem krwotocznym w wywiadzie stosunek ryzykai korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takichprzypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzykowystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkichprzypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni imiopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu.Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN),mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występujączynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadaćaktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:- upośledzenie czynności nerek

- niedoczynność tarczycy

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym- wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów

- choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy

- w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2)

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwychkorzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nienależy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz wprzypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczaswłaściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczaniaaktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

- Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.

- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić.- Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii.

- Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.

- Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej(ang.Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub pojego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnychoraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimoprzerwania leczenia statynami.

Jednoczesne leczenie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie zlekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu takimi jak silne inhibitoryCYP3A4 lub inhibitory transportera (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna,delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitoryproteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itd.). Ryzykomiopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu iinnych pochodnych kwasu fibrynowego, erytromycyny, niacyny oraz ezetymibu. W miaręmożliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (nie wchodzących w interakcje)zamiast wymienionych powyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatynąnależy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje lekizwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawkipoczątkowej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyćzastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwacjękliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego, dlatego też należyrozważyć tymczasowe przerwanie stosowania atorwastatyny podczas terapii kwasem fusydowym(patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymistatynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmowaćduszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masyciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwaćleczenie statynami.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych leków na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) i jest substratemtransportera białek, np.: transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesnestosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białekmoże prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzykowystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnegostosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np. pochodnekwasu fibrynowego i ezetymib.

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższeniastężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe,powinno się unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny,telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu,itrakonazolu, pozakonazolu i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru,atazanawiru, indynawiru, darunawiru, etc.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnegopodawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, powinno się rozważyć użyciemniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiedniemonitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil and flukonazol)mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzykomiopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Niezostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lubwerapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitoramiaktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać dozwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższejmaksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta wprzypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiedniemonitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawkiinhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz,ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężeniaatorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przezryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważopóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnymzmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatynyw hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne,należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transportera białek

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny naorganizm (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątroby na stężenieatorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. W przypadku gdy nie można uniknąćjednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie podwzględem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanychze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku gdy jednoczesnestosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięciaefektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanychze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinnibyć właściwie monitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%) gdykolestypol był podawany jednocześnie z produktem Atorvox. Jednakże wpływ na lipidy byłwiększy, kiedy produkt Atorvox i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowanotylko jeden lek.

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kwasem fusydowym. Tak jak wprzypadku innych statyn, po wprowadzeniu produktów na rynek zgłaszano poważne problemydotyczące mięśni, w tym rabdomiolizę (w tym przypadki śmiertelne) podczas jednoczesnegostosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego. Mechanizm tej interakcji jest nieznany.Nie należy podawać jednocześnie atorwastatyny i kwasu fusydowego. U pacjentów, u którychogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważane jest za niezbędne, leczenie statynaminależy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Pacjentowi trzeba zalecić, abyniezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni,bóle lub tkliwość mięśni.

Leczenie statynami może być wznowione siedem dni po ostatniej dawce kwasu fusydowego. Wwyjątkowych okolicznościach, w których potrzebne jest długotrwałe ogólnoustrojowe podawaniekwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie atorwastatyny ikwasu fusydowego należy rozważyć tylko w indywidualnych przypadkach i pod ścisłymnadzorem lekarza.

Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny,stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenciprzyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu Atorvox i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększastężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfarynąjednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowałoniewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dniprzyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dnistosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznieznaczących interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyćprzed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio częstopodczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącejzmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany wodstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanieatorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samąprocedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nie przyjmujących środkówprzeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasuprotrombinowego.

Tabela 1: Wpływ równoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę

atorwastatyny

Równocześnie stosowany

produkt leczniczy i sposób

dawkowania

Typranawir 500 mg BID/

Rytonawir 200 mg BID, 8 dni

(od 14 do 21 dnia)

Cyklosporyna 5,2

mg/kg/dzień, stabilna dawka

Atorwastatyna

Dawka (mg) Zmiana Zalecenia kliniczne#

AUC&

40 mg w dniu 1, ↑ 9,4-krotna W przypadku gdy

10 mg w dniu 20 równoczesne stosowanie

atorwastatyny jest niezbędne,

10 mg OD przez ↑ 8,7-krotna nie należy przekraczać 10 mg

28 dni atorwastatyny na dobę. Zaleca

się kliniczne monitorowanie

takich pacjentów.

Lopinawir 400 mg BID/ 20 mg OD przez ↑ 5,9- krotna W przypadku gdyRytonawir 100 mg BID, 14 dni 4 dni równoczesne stosowanieKlarytromycyna 500 mg BID, 80 mg OD przez ↑ 4,4-krotna atorwastatyny jest niezbędne,9 dni 8 dni zaleca się stosowanie jej mniejszych dawek

podtrzymujących. W przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 20 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów.

Sakwinawir 400 mg BID/ 40 mg OD przez ↑ 3,9-krotna W przypadku gdyRytonawir 300 mg BID od 5-7 4 dni równoczesne stosowaniednia, zwiększone do 400 mg atorwastatyny jest niezbędne,BID 8 dnia), w dniach 5-18, 30 zaleca się stosowanie jejmin po podaniu atorwastatyny mniejszych dawekDarunawir 300 mg BID/ 10 mg OD przez ↑ 3,3-krotna podtrzymujących. WRytonawir 100 mg BID, 9 dni 4 dni przypadku dawekItrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD ↑ 3,3-krotna atorwastatynyFosamprenawir 700 mg BID/ 10 mg OD przez ↑ 2,5-krotna

przekraczających 40 mg,

Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 4 dni

zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów.

Fosamprenawir 1400 mg BID, 10 mg OD przez ↑ 2,3- krotna 14 dni 4 dni

Nelfinawir 1250 mg BID, 14 10 mg OD przez ↑ 1,7-krotna^ Brak specjalnych zaleceń dni 28 dni

Sok grejpfrutowy, 240 mL 40 mg, SD ↑ 37% Jednoczesne spożywanie OD* dużych ilości soku

grejpfrutowego i przyjmowanie atorwastatyny

nie jest zalecane.Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg, SD ↑ 51% Po włączeniu leczenia diltiazemem lub dostosowaniu

jego dawki zalecane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.

Erytromycyna 500 mg QID, 7 10 mg, SD ↑ 33%^ Zalecana jest mniejsza dawkadni maksymalna i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Amlodypina 10 mg, 80 mg, SD ↑ 18% Brak specjalnych zaleceńpojedyncza dawka

Cymetydyna 300 mg QID, 2 10 mg OD przez ↓ mniej niż Brak specjalnych zaleceń

tygodnie 4 tygodnie 1%^

Zobojętniająca kwas zawiesina 10 mg OD przez ↓ 35%^ Brak specjalnych zaleceń

wodorotlenków magnezu i 4 tygodnie

glinu, 30 mL QID, 2 tygodnie

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 ↓ 41% Brak specjalnych zaleceń

dni

Ryfampicyna 600 mg OD, 7 40 mg SD ↑ 30% W przypadku, gdy nie można

dni (równoczesne podawanie) uniknąć skojarzonego

Ryfampicyna 600 mg OD, 5 40 mg SD ↓ 80% stosowania atorwastatyny i

dni (rozdzielone dawki) ryfampicyny, zaleca się

jednoczesne podawanie tych

leków oraz monitorowanie

kliniczne.

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7

dni

40 mg SD ↑ 35% Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i

& Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany obrazują prosty stosunek pomiędzy wartością uzyskaną w przypadku leków podawanych równocześnie i wartością uzyskaną dla samej atorwastatyny (np. zmiana 1-krotna = brak zmiany). Dane podane w postaci procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

# Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz AUC składników aktywnych (atorwastatyny i metabolitów).

** Pojedyncza dawka przyjęta 8-16 h po podaniu dawki. ^ Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny Wzrost przedstawiony jest jako „↑”, spadek jako „↓”

OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy dziennie; QID = cztery razydziennie

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych podawanych

równocześnie

Atorwastatyna i

sposób

dawkowania

80 mg OD przez

10 dni

40 mg OD przez

22 dni

80 mg OD przez

15 dni

Produkt leczniczy podawany równocześnie

Produkt leczniczy/Dawka (mg) Zmiana Zalecenia kliniczne

AUC&

Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni ↑ 15% Pacjenci otrzymujący

digoksynę powinni być

odpowiednio monitorowani.

Doustna antykoncepcja OD, 2 ↑ 28% Brak specjalnych zaleceń

miesiące ↑ 19%

- noretindron 1 mg

- etynyloestradiol 35 µg

* Fenazon, 600 mg SD ↑ 3% Brak specjalnych zaleceń

& Dane podane w postaci procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w stopniu niewielkim lub żadnym na klirens fenazonu.

Wzrost przedstawiono jako „↑”, spadek jako „↓” OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metodyzapobiegające ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Atorvox jest przeciwskazany w trakcie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwastosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nadatorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po

wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania nazwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, któryjest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłezaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidówpowinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotnąhipercholesterolemią.

Dlatego też Atorvox nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść wciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem Atorvox powinno zostać przerwanena czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3.)

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów,stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3).Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosująceAtorvoxnie powinny karmić niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazanapodczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3)

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność mężczyzn ikobiet (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Atorvox wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.88 Działania niepożądane

W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 Sortis vs.7311 placebo), 5,2%pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującejplacebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynekponiżej przedstawiono profil działań niepożądanych produktu Atorvox.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą:często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzorzadko (≤1/10000).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne.Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja.Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie.Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszne.Bardzo rzadko: utrata słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątroby.Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy. wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespółStevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców.Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zaburzenia ścięgien czasami powikłanezerwaniem ścięgna

Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe,zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazykreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania produktuAtorvox obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te byłyprzeważnie miernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie(> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8%pacjentów przyjmujących Atorvox. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne uwszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u2,5% pacjentów przyjmujących produkt Atorvox. Wyniki te są podobne do otrzymanych wbadaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywnościCK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt Atorvox (patrz punkt

4.4).

W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane: • Zaburzenia seksualne.

• Depresja

• Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego

leczenia (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzykastosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinnyzgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: DepartamentMonitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji ProduktówLeczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks + 48 22 49 21 309;e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny.W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzikonieczność zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorowaćczynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w

znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkamiosocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazyHMG-CoA kod ATC: C10AA05.

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymuograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości(VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteinyniskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokimpowinowactwie do LDL (receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzezhamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie iprowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowejhepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzido nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie dokorzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skuteczniezmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzyzazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatynazmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B(34-50%) i triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C iapolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna orazhiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny Bzmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniemprocedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomuLDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniuze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycętętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u

pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii. W tym randomizowanym,wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUSwykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. Wgrupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku dowartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupieleczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedyskuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała sięstatystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnegoleczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak koniecznośćprzeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgonwieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowejwynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowejwynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamiennezmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%,p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężeniaapolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatynyprowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartośćp nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadtozmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadekten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).

Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejszedawki.

Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawałmięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano wfazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanieatorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktukońcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławicapiersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającahospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działanianajbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodudławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadkużadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomuznamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilemopisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcowąoceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnieślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid LoweringArm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 - 79 lat, zujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej,oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkichpacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunkuwystępowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobęnaczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoistezmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych dobadania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano na wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie,albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenie

Redukcja

względnego

ryzyka

Liczba zdarzeń

(atorwastatyna

vs placebo)

Redukcja

bezwzględnego

ryzyka1

Wartość p

Zakończona zgonem choroba

wieńcowa i zawał mięśnia

sercowego niezakończony

zgonem

36% 100 vs 154 1,1% 0,0005

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

i zabiegi rewaskularyzacji

łącznie

20% 389 vs 483 1,9% 0,0008

Zdarzenia wieńcowe łącznie 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce wokresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lata.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległyznamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgonyw grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupachwydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanieatorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstośćincydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupieleczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonóww grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie były statystycznieznamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanegoleku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona

zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo bowiemznamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną[HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonychatenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniemprowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-Cwynoszącym ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤ 6,78 mmol/l(≤ 600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następującychczynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurięlub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410)przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenie

Redukcja

względne-

go ryzyka

Liczba zdarzeń

(atorwastatyna

vs placebo)

Redukcja

bezwzględnego

ryzyka1

Wartość p

Duże zdarzenia sercowo-

naczyniowe (zakończony lub

niezakończony zgonem ostry

zawał mięśnia sercowego, niemy

zawał mięśnia sercowego, zgon z

powodu ostrej postaci choroby

wieńcowej, niestabilna dławica

piersiowa, CABG, PTCA,

rewaskularyzacja, udar mózgu)

37% 83 vs 127 3,2% 0,0010

Zawał mięśnia sercowego

(zakończony lub niezakończony

zgonem ostry zawał mięśnia

sercowego, niemy zawał mięśnia

sercowego)

42% 38 vs 64 1,9% 0,0070

Udary mózgu (zakończone i

niezakończone zgonem)

48% 21 vs 39 1,3% 0,0163

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce wokresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastykawieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku aniwyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnikśmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną,p=0,0592).

Ponowny udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanieudarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym(TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) wwywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średniewyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-Cwynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) wtrakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpieniapodstawowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącegodo zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 pokorekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność zewszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniudo 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło dozmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych(55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.

• Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

• Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto”.

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6%(7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupiepacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9%(77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.

5.2 Właściowości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie wosoczu

(C max) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkościdawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletekpowlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu.Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywnośćhamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest

przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się ondo krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się zbiałkami osocza ≥ 98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para- hydroksylowanych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innychszlaków, produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitrohamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważnez tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwikrążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Wydalanie

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest główniez żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji.Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwaniadziałania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływaktywnych metabolitów.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest

większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działaniezmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach.

Dzieci: Nie ma danych farmakokinetycznych

Płeć: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn

(u kobiet Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż umężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znacząceklinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Niewydolność nerek: Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych

metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Niewydolność wątroby: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest

znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłympoalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1: W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy

HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów zpolimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co możeprowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w geniekodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją naatorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). Utakich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytuatorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitroi 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów,jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razywyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowaniegruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogąwpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływałana płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samicciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadkuzastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwójpotomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody naprzenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tychw mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mlekaludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Tabletki zawierają następujące substancje pomocnicze:- rdzenia: celuloza mikrokrystaliczna, sodu węglan, maltoza, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian.

- otoczki: hypromeloza 6cP, hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona, trietylu cytrynian, polisorbat 80, tytanu dwutlenek (E171),

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

24 miesiące

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30 ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Al/PVC/Al lub Aluminium/Aluminium

Wielkość opakowania: 30 tabletek (3 blistry po 10 tabletek) i 90 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań.