CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTULECZNICZEGO

ATOSSA, 8 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 tabletka zawiera 8 mg ondansetronu (Ondansetronum) w postaci dwuwodnego chlorowodorku ondansetronu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 120 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Żółte, gładkie, obustronnie wypukłe tabletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli

Zapobieganie i leczenie nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią i radioterapiąnowotworów.

Zapobieganie i leczenie nudności oraz wymiotów w okresie pooperacyjnym.

Dzieci i młodzież

Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią nowotworów u dzieci wwieku od 6 miesięcy.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ondansetronu doustnie w zapobieganiu i leczeniupooperacyjnych nudności i wymiotów; zaleca się stosowanie w tym wskazaniu ondansetronu wpowolnym wstrzyknięciu dożylnym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Nudności i wymioty wywołane chemioterapią lub radioterapią

Siła działania wymiotnego leczenia przeciwnowotworowego zależy od dawki i chemioterapii orazradioterapii w zastosowanych schematach leczenia. Wybór schematu dawkowania powinien byćustalany według stopnia nasilenia nudności i wymiotów.

Dorośli

Chemioterapia o działaniu wymiotnym i radioterapia

1

W dniu przeprowadzenia chemioterapii o średnim działaniu wymiotnym lub radioterapiiwywołującej wymioty ondansetron można podać pacjentowi doustnie, dożylnie,domięśniowo lub, doodbytniczo.

Zalecana dawka doustna to 8 mg ondansetronu. Należy ją podać na 1 do 2 godzin przed rozpoczęciemchemioterapii. Dawkę doustną 8 mg należy powtórzyć po 12 godzinach.

W zapobieganiu nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca się zastosowanieondansetronu po pierwszych 24 godzinach od rozpoczęcia terapii emetogennej doustnie lubdoodbytniczo i kontynuowanie leczenia do 5 dni. Zalecana doustna dawka wynosi 8 mg dwa razy na dobę.

Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym (np. duże dawki cisplatyny)

Ondansetron może być podany doustnie, doodbytniczo, dożylnie lub domięśniowo.

W zapobieganiu nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym zaleca sięzastosowanie ondansetronu po pierwszych 24 godzinach od rozpoczęcia terapii emetogennej,doustnie lub doodbytniczo i kontynuowanie leczenia do 5 dni. Zalecana doustna dawka wynosi 8mg dwa razy na dobę.

Dzieci i młodzież - nudności i wymioty wywołane chemioterapią nowotworów u dzieci w wieku ≥6 miesięcy i u młodzieży

Dawkę ondansetronu stosowanego w przypadku nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapiąmożna ustalić albo w przeliczeniu na powierzchnię ciała, albo w przeliczeniu na masę ciała (patrzponiżej). Dawki dobowe są większe w przypadku przeliczenia na masę ciała niż w przypadkuprzeliczenia na powierzchnię ciała (patrz punkt 4.4).

Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania ondansetronu w zapobieganiuopóźnionym lub przedłużonym nudnościom oraz wymiotom wywołanym chemioterapią. Brak danychz kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania ondansetronu u dzieci w przypadkunudności i wymiotów wywołanych radioterapią.

Tabletki Atossa 8 mg nie są odpowiednie do stosowania u dzieci. Dzieciom podaje się ondansetronw postaci syropu lub w postaci do stosowania dożylnego.

Dawkowanie w przeliczeniu na powierzchnię ciała

Ondansetron należy podawać dożylnie, w pojedynczej dawce 5 mg/m2 pc., bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8mg.

Po upływie dwunastu godzin, można rozpocząć stosowanie ondansetronu doustnie ikontynuować je do 5 dni (Tabela 1).

Całkowita dawka dobowa podawana w dawkach podzielonych nie może być większa niż dawkastosowana u dorosłych, tj. 32 mg.

Tabela 1: Dawkowanie w chemioterapii, w przeliczeniu na powierzchnię ciała - dzieci w wieku >

6 miesięcy i młodzież

2

Powierzchnia

ciała

Dzień 1 (a,b) Dni 2-6 (b)

<0,6 m2 5 mg/m2 pc. ondansetronu dożylnie

plus 2 mg ondansetronu w postaci syropu po

12 godzinach

2 mg ondansetronu w postaci syropu co 12

godzin

>0,6 m2 5 mg/m2 pc. ondansetronu dożylnie

plus 4 mg ondansetronu w postaci syropu lub

tabletki po 12 godzinach

4 mg ondansetronu w postaci syropu lub

tabletki co 12 godzin

>1,2 m2 5 mg/ m2 pc. lub 8 mg dożylnie

plus 8 mg w postaci syropu lub tabletki po 12

godzinach

8 mg w postaci syropu lub tabletki co 12

godzin

a Dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg.b Całkowita dawka dobowa nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, tj. 32 mgondansetronu.

Dawkowanie w przeliczeniu na masę ciała:

W przypadku przeliczenia na masę ciała dawki dobowe są większe niż w przypadku przeliczenia napole powierzchni ciała.

Ondansetron należy podawać dożylnie, w pojedynczej dawce 0,15 mg/kg mc., bezpośrednio przedrozpoczęciem chemioterapii. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg.Można podać dożylnie dwie kolejne dawki w czterogodzinnych odstępach czasu. Po upływiedwunastu godzin można rozpocząć stosowanie ondansetronu doustnie i kontynuować je do 5 dni(Tabela 2). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) niemoże być większa niż dawka stosowana u dorosłych, tj. 32 mg.

Tabela 2: Dawkowanie w chemioterapii, w przeliczeniu na masę ciała - dzieci w wieku > 6

miesięcy i młodzież

Masa

ciała

Dzień 1 (a,b) Dni 2-6 (b)

< 10 kg Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. ondansetronu

dożylnie co 4 godziny

>10 kg Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. ondansetronu

dożylnie co 4 godziny

2 mg ondansetronu w postaci syropu, co

12 godzin

4 mg ondansetronu w postaci syropu lub

tabletki co 12 godzin

a Dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg ondansetronu.b Całkowita dawka dobowa nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, tj. 32 mgondansetronu.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczna zmiana dawkowania ani zmiana częstości lub drogi podawania ondansetronu.

Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego

Dorośli

3

Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym

W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego, zalecaną dawką doustnąondansetronu jest 16 mg podane na godzinę przed znieczuleniem.

W okresie pooperacyjnym, do leczenia nudności i wymiotów zalecane jest podawanie ondansetronudożylnie lub domięśniowo.

Dzieci i młodzież

Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego u dzieci w wieku > 1 miesiąca i u młodzieży

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ondansetronu doustnie w zapobieganiu ileczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów w tej grupie wiekowej; zaleca się stosowanieondansetronu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (nie krótszym niż 30 sekund) w tymwskazaniu.

Brak danych dotyczących stosowania ondansetronu w leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotówu dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Osoby w podeszłym wieku

Liczba doniesień dotyczących zapobiegania i leczenia pooperacyjnych nudności i wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku jest niewielka, jednak ondansetron jest dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych chemioterapią.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki dobowej ani zmiany częstości lub drogi podawania ondansetronu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z umiarkowanymi lub znacznymi zaburzeniami czynności wątroby klirens ondansetronu jestistotnie zmniejszony, a okres półtrwania w surowicy jest znacznie wydłużony. U tych osób nie należyprzekraczać dawki dobowej 8 mg.

Pacjenci słabo metabolizujący sparteinę/ debryzochinę

U pacjentów słabo metabolizujących sparteinę i debryzochinę okres półtrwania ondansetronu w fazieeliminacji nie ulega zmianie. W związku z tym po podaniu kolejnych dawek produktu ekspozycja naondansetron jest taka jak w populacji ogólnej. Nie ma więc konieczności zmiany dawki dobowej anizmiany częstości podawania.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Doodbytniczo, dożylnie lub domięśniowo stosuje się ondansetron w innej postaci farmaceutycznej.Na rynku są dostępne produkty zawierające ondansetron w postaci do podania doustnego,doodbytniczego i pozajelitowego.

Tabletki Atossa 8 mg nie można dzielić. Na rynku są dostępne tabletki zawierające ondansetron wmniejszej dawce (4 mg).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną wpunkcie 6.1

Jednoczesne stosowanie z apomorfiną (patrz punkt 4.5).

4

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Opisywano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, u których stwierdzano nadwrażliwość na innychantagonistów receptorów 5-HT3.

W przypadku wystąpienia zaburzeń oddechowych należy zastosować leczenie objawowe i zachowaćszczególną ostrożność, ponieważ zaburzenia te mogą być zwiastunami reakcji nadwrażliwości.

Ondansetron powoduje wydłużenie odstępu QT w sposób zależny od dawki (patrz punkt 5.1).Ponadto, po wprowadzeniu ondansetronu do obrotu u pacjentów stosujących ondansetron opisywanoprzypadki częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes. Należy unikać stosowaniaondansetronu u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT. Należy zachować ostrożność stosującondansetron u pacjentów u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QTc. w tym upacjentów z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmiąoraz u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze wywołujące wydłużenie odstępu QT lubzaburzenia gospodarki elektrolitowej. Przed zastosowaniem ondansetronu należy skorygowaćhipokaliemię i hipomagnezemię.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego (obejmujące-go zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jedno-czesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tym selektywnych inhibi-torów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i no-radrenaliny (SNRI). Jeśli równoczesne stosowanie ondansetronu i innych leków serotoninergicznychjest klinicznie uzasadnione, zaleca się odpowiednią obserwację pacjenta.

Ondansetron wydłuża czas pasażu w jelicie grubym, dlatego pacjenci z objawami podostrej niedrożno-ści jelit powinni być obserwowani po podaniu leku.

U pacjentów po operacji usunięcia migdałków, stosowanie ondansetronu w celu zapobieganianudnościom i wymiotom może maskować utajone krwawienie. Z tego względu należy tychpacjentów poddać wnikliwej obserwacji po podaniu ondansetronu.

Dzieci i młodzież

W przypadku stosowania ondansetronu u dzieci i młodzieży w skojarzeniu z chemioterapią odziałaniu hepatotoksycznym, pacjentów należy uważnie obserwować w celu stwierdzenia czy niewystępują zaburzenia czynności wątroby.

Po przeliczaniu dawki na masę ciała i podaniu trzech dawek w odstępach 4-godzinnych, całkowitadawka dobowa będzie większa niż po podaniu pojedynczej dawki 5 mg/ m2 i kolejnych dawekdoustnych. W badaniach klinicznych nie porównywano skuteczności tych dwóch różnychschematów dawkowania. Porównanie krzyżowe wskazuje na podobną skuteczność obu schematów(patrz punkt 5.1).

Produkt zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancjągalaktozy, niedoborem laktazy typu „Lapp" lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy niepowinni stosować tego leku.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Brak danych, aby ondansetron nasilał bądź hamował metabolizm innych, jednocześnie podawanychleków. W badaniach nie wykazano interakcji ondansetronu z alkoholem, temazepamem, furosemidem,alfentanylem, morfiną, lignokainą, tiopentalem i propofolem.

5

Ondansetron jest metabolizowany przez enzymy wątrobowego cytochromu P-450: CYP3A4,CYP2D6 i CYP1A2. W wyniku tego, że ondansetron jest metabolizowany przez różne enzymy,hamowanie lub zmniejszenie aktywności jednego z nich (np. genetycznie uwarunkowananiewydolność CYP2D6) jest zwykle kompensowane przez inne enzymy i powoduje niewielkie lubnieistotne zmiany klirensu i wielkości dawki ondansetronu.

Należy zachować ostrożność stosując ondansetron u pacjentów przyjmujących jednocześnie produktylecznicze wydłużające odstęp QT i (lub) powodujące zaburzenia gospodarki elektrolitowej (patrzpunkt 4.4).

Skojarzone stosowanie ondansetronu z lekami wywołującymi wydłużenie odstępu QT możepowodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronu z lekami odziałaniu kardiotoksycznym (np. antracykliny takie jak doksorubicyna, daunorubicyna lubtrastuzumab), antybiotykami (takimi jak erytromycyna lub ketokonazol), lekami przeciwarytmicznymi(takimi jak amiodaron)oraz lekami beta-adrenolitycznymi (takimi jak atenolol lub tymolol) możezwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4).

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego(obejmującego zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tymSSRI i SNRI). (Patrz punkt 4.4).

Apomorfina

Jednoczesne stosowanie ondansetronu z apomorfiną jest przeciwskazane, na podstawie zgłoszeń owystępowaniu znacznego niedociśnienia tęniczego oraz utraty świadomości podczas jednoczesnegopodawania ondansetronu i chlorowodorku apomorfiny.

Fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna

U pacjentów leczonych silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina iryfampicyna), klirens ondansetronu po podaniu doustnym był wzmożony a stężenie ondansetronuwe krwi było zmniejszone.

Tramadol

Dane z małych badań wskazują, że ondansetron może zmniejszać przeciwbólowe działanie tramadolu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania ondansetronu u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Doświadczenia nazwierzętach nie wykazały bezpośredniego i pośredniego uszkadzającego wpływu na rozwójzarodka, płodu, przebieg ciąży oraz okres okołoporodowy. Ze względu na to, że na podstawie badańna zwierzętach nie można przewidzieć działania ondansetronu u ludzi, stosowanie ondansetronu ukobiet w ciąży nie jest zalecane.

Karmienie piersią

U zwierząt wykazano, że ondansetron przenika do mleka. Dlatego zaleca się, aby matkiprzyjmujące ondansetron nie karmiły piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie wykazano w przeprowadzonych testach psychomotorycznych, aby ondansetron upośledzałwykonywanie czynności bądź wywoływał sedację.

4.8 Działania niepożądane

6

Wymienione poniżej działania niepożądane przedstawiono z uwzględnieniem podziału na układynarządów oraz na częstość występowania.

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano jako:Bardzo często: >1/10; Często: ≥1/100, <1/10;

Niezbyt często: ≥1/1000; <1/100; Rzadko: ≥1/10 000; <1/1000; Bardzo rzadko: <1/10 000

Nieznana: nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych określone jako występujące bardzoczęsto, często i niezbyt często, ustalono przede wszystkim na podstawie badań klinicznych, przyczym uwzględniono częstość występowania działań niepożądanych w grupach otrzymującychplacebo. Dane dotyczące działań niepożądanych zgłaszanych rzadko i bardzo rzadko pochodzągłównie z raportów z okresu po wprowadzeniu ondansetronu do obrotu.

Częstości są ustalone według standardowych, zalecanych dawek ondansetronu.

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego, niekiedy o ciężkim przebiegu, w tym również reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy

Niezbyt często: Drgawki, ruchy mimowolne (w tym objawy ze strony układu pozapiramidowego jak napadowe, przymusowe patrzenie w górę/napady dystoniczne i dyskinezy)(1).

Zaburzenia oka

Rzadko: Przemijające zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), przede wszystkim podczas podawania dożylnego.

Bardzo rzadko: Przemijający zanik widzenia, przede wszystkim podczas podawania dożylnego(2).

Zaburzenia serca

Niezbyt często: Arytmia, bóle w klatce piersiowej z obniżeniem odcinka ST w zapisie EKG lub bez, bradykardia

Rzadko: Wydłużenie odcinka QT (w tym Torsade de Pointes)

Zaburzenia naczyniowe

Często: Uczucie gorąca (nagłe zaczerwienieni) lub uczucie ciepłaNiezbyt często: Niedociśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Czkawka

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: Zaparcia

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych(3)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko Toksyczne wykwity skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic

7

epidermal necrolysis, TEN)

(1) Bez istotnego, trwałego wpływu na stan kliniczny pacjenta.

(2) Większość tych incydentów ustępowała w czasie do 20 minut. Większość pacjentów, u któ-rych wystąpił taki objaw przyjmowała chemioterapeutyki, w tym cisplatynę. W niektórychprzypadkach przemijający zanik widzenia zgłaszano jako objaw pochodzenia korowego.(3) Te zaburzenia stwierdzano często u pacjentów otrzymujących cisplatynę.

Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil działań niepożądanych w populacji dzieci i młodzieży jest zgodny z opisanym u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Obecnie niewiele wiadomo na temat przedawkowania ondansetronu, chociaż w większości przypadkówobjawy były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów przyjmujących zalecanedawki (patrz punkt 4.8). Objawy te obejmowały zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcia, niedociśnienietętnicze i epizody naczynio-ruchowe zależne od czynności nerwu błędnego z przemijającym blokiemprzedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny oddawki. W razie przedawkowania zlecane jest monitorowanie EKG.

Dzieci i młodzież

Po przypadkowym przedawkowaniu ondansetronu w postaci doustnej (szacunkowo przyjęta dawkaprzekraczająca 4 mg/kg mc.) u niemowląt i dzieci w wieku od 12 miesięcy do 2 lat zgłaszano objawyodpowiadające zespołowi serotoninowemu.

Leczenie

Nie ma specyficznego antidotum dla ondansetronu. We wszystkich przypadkach podejrzeniaprzedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące. Stosowanieipekakuany w leczenia przedawkowania ondansetronu nie jest zalecane, z uwagi na przeciwwymiotnedziałanie ondansetronu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom. Antagoniścireceptora serotoninowego 5-HT3, kod ATC: A 04 AA 01.

Mechanizm działania

8

Ondansetron jest silnym, wybiórczym antagonistą receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT3). Jegodokładny mechanizm działania w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów nie jest znany.Promieniowanie jonizujące oraz cytostatyki mogą powodować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jeliciecienkim, zapoczątkowując tym samym odruch wymiotny w następstwie pobudzenia poprzez receptory5-HT3 dośrodkowych włókien nerwu błędnego. Ondansetron blokuje inicjowanie tego odruchu.Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może także powodować uwalnianie serotoniny warea postrema, zlokalizowanej na dnie IV komory. Może to wywołać wymioty także na drodzepobudzenia ośrodkowego. Działanie ondansetronu hamujące nudności i wymioty spowodowanechemioterapią i radioterapią wynika z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 neuronówznajdujących się zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Jakkolwiekmechanizm działania ondansetronu w wymiotach okresu okołooperacyjnego jest nieznany, to jednakwydaje się bardzo prawdopodobne, iż nie różni się od mechanizmu opisanego powyżej.Ondansetron nie zmienia stężeń prolaktyny w osoczu.

Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opioidy nie jest ustalona.

Wpływ ondansetronu na odstęp QTc oceniano w wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby,randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywną kontrolą (moksyfloksacyna), badaniu wukładzie naprzemiennym (crossover) u 58 zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zastosowanoondansetron w dawkach 8 mg i 32 mg w postaci infuzji dożylnej trwającej 15 minut. Pozastosowaniu większej z badanych dawek wynoszącej 32 mg, maksymalna średnia (górna granica90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartościwyjściowych wyniosła 19,6 (21,5) msec. Po zastosowaniu mniejszej z badanych dawek wynoszącej8 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniudo placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 (7,8) msec. W niniejszym badaniunie zanotowano pomiarów większych niż 480 msec i wydłużenia odstępu QTcF ponad 60 msec. Niezaobserwowano istotnych zmian w zmierzonych odstępach PR i zespole QRS zapisuelektrokardiograficznego.

Dzieci i młodzież

Nudności oraz wymioty wywołane chemioterapią

Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności oraz wymiotów wywołanychchemioterapią przeciwnowotworową oceniano w randomizowanym badaniu prowadzonym metodąpodwójnie ślepej próby u 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (S3AB3006). W dniach, w którychpodawano chemioterapię pacjenci otrzymywali albo ondansetron 5 mg/m2 pc. dożylnie +ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach, albo ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebodoustnie po 8- 12 godzinach. Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywaliondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite zahamowaniewymiotów w dniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, uzyskano w 49% (5mg/m2 pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie) i 41% (0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebodoustnie). Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ani rodzaju działań niepożądanych wobu grupach.

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepejpróby (S3AB4003) u 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, całkowite zahamowanie wymiotów wdniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, stwierdzono u:• 73% pacjentów otrzymujących ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m2 pc. z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie;

• 71% pacjentów otrzymujących ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg z deksametazo- nem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie w dniach stosowania chemioterapii.

Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu wdawce 4 mg dwa razy na dobę przez 2 dni. Nie stwierdzono różnic w częstości występowaniaani rodzaju działań niepożądanych w obu grupach.

Skuteczność ondansetronu w grupie 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy oceniano w otwartym,badaniu bez grupy kontrolnej (S3A40320). Wszystkie dzieci otrzymały dożylnie trzy dawki 0,15

9

mg/kg mc. ondansetronu, pierwszą 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii a kolejne dawkicztery godziny i osiem godzin po podaniu pierwszej. Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskanou 56% pacjentów.

W innym otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239) oceniano skuteczność ondansetronu udzieci w wieku <12 lat, po podaniu jednej dawki 0,15 mg/kg dożylnie i następnie dwóch dawek 4mg doustnie oraz u dzieci w wieku > 12 lat po podaniu dwóch dawek 8 mg doustnie (całkowitaliczba pacjentów n=28). Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów.

Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego

Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom okresupooperacyjnego oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonymmetodą podwójnie ślepej próby, u 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek z uwzględnieniemwieku ciążowego > 44 tygodni, masa ciała > 3 kg). Pacjenci zakwalifikowani do badania mielizaplanowany zabieg chirurgiczny w znieczuleniu ogólnym oraz uzyskali ocenę w klasyfikacji ASA< III. Pojedynczą dawkę 0,1 mg/kg mc. ondansetronu podawano w ciągu pięciu minut odwprowadzenia do znieczulenia. Odsetek pacjentów, u których w ciągu okresu obserwacji trwającego24 godziny wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów był większy w grupie pacjentówotrzymujących placebo w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących ondansetron (28% vs 11%,p<0,0001).

Przeprowadzono cztery badania metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, w którychbrało udział 1469 pacjentów obu płci (w wieku od 2 do 12 lat), poddawanych znieczuleniu ogólnemu.Pacjentów przydzielono losowo albo do grupy, w której podawano dożylnie jedną dawkęondansetronu (0,1 mg/kg mc. w przypadku pacjentów z masą ciała 40 kg i poniżej lub 4 mg wprzypadku pacjentów z masą ciała powyżej 40 kg; liczba pacjentów = 735)), albo do grupy, w którejpodawano placebo (liczba pacjentów = 734). Badany lek podawano we wstrzyknięciu trwającym conajmniej 30 sekund, bezpośrednio przed albo po wprowadzeniu do znieczulenia. Ondansetronwykazał istotnie większą skuteczność w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w porównaniu zplacebo. Podsumowanie wyników tych badań przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3 Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego u dzieci imłodzieży - Odpowiedź na leczenie w ciągu 24 godzin

Badanie Punkt końcowy Ondansetron % Placebo % P S3A380 CR 68 39 <0,001

S3GT09 CR 61 35 <0,001

S3A381 CR 53 17 <0,001

S3GT11 Bez nudności 64 51 0,004

S3GT11 Bez wymiotów 60 47 0,004

CR = bez wymiotów, doraźnego leczenia przeciwwymiotnego lub odstawienia

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego ipodlega metabolizmowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 30ng/ml ondansetron osiąga po około 1,5 godziny od podania dawki 8 mg. Dla dawek powyżej 8 mgukładowa ekspozycja na ondansetron zwiększa się bardziej niż proporcjonalnie do dawki; może to byćzwiązane z pewnym zmniejszeniem się metabolizmu pierwszego przejścia przy większych dawkachpodawanych doustnie. Biodostępność po podaniu doustnym nieznacznie się zwiększa w obecnościpokarmu, ale nie zmienia się po produktach zobojętniających. Badania z udziałem zdrowychochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wykazały niewielki, ale nieistotny klinicznie wzrostbiodostępności po podaniu doustnym (65%) oraz wydłużenie okresu półtrwania (5 godzin)ondansetronu w zależności od wieku. Stwierdzono pewne różnice zależne od płci, gdyż u kobiet

10

szybkość i wielkość wchłaniania produktu po podaniu doustnym były większe natomiast klirensogólnoustrojowy i objętość dystrybucji (po uwzględnieniu masy ciała) były mniejsze.Dystrybucja ondansetronu po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym jest podobna a okrespółtrwania w fazie końcowej wynosi około 3 godzin zaś objętość dystrybucji w stanie stacjonarnymwynosi około 140 l. Po podaniu ondansetronu domięśniowo lub dożylnie ekspozycja ogólnoustrojowajest równoważna.

Ondansetron wiąże się z białkami osocza w 70-76%. Ondansetron jest usuwany z krążenia ogólnegogłównie poprzez metabolizm wątrobowy z udziałem licznych szlaków enzymatycznych. Mniej niż 5%wchłoniętej dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Brak enzymu CYP2D6 nie mawpływu na farmakokinetykę ondansetronu. Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu nie ulegajązmianie w czasie wielokrotnego podawania.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat)

U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19) poddawanych zabiegom chirurgicznym klirensdostosowany do masy ciała był o około 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku od 5 do 24miesięcy (n=22), ale porównywalny ze stwierdzonym w grupie pacjentów w wieku od 3 do 12 lat.Okres półtrwania wynosił około 6,7 godzin u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy w porównaniu do2,9 godzin u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy i od 3 do 12 lat. Różnice parametrówfarmakokinetycznych w grupie dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy można częściowo uzasadnićwiększą procentową zawartością wody w organizmie u noworodków i niemowląt oraz większąobjętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron.

W grupie dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 12 lat, poddawanych planowym zabiegomchirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucjiondansetronu były zmniejszone w porównaniu do wartości u dorosłych pacjentów. Obydwaparametry zwiększały się w sposób liniowy wraz ze zwiększeniem masy ciała i u młodzieży w wieku12 lat osiągały wartości stwierdzane u młodych osób dorosłych. Wartości klirensu i objętościdystrybucji dostosowane do masy ciała były podobne we wszystkich grupach wiekowych. Ustalaniedawki w przeliczeniu na masę ciała kompensuje różnice związane z wiekiem pacjentów i pozwalaznormalizować ogólną ekspozycję u dzieci i młodzieży.

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną po dożylnym podaniu ondansetronu u 428osób (pacjentów z nowotworami, pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, zdrowychochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat. W oparciu o tę analizę stwierdzono, że całkowitaekspozycja (AUC) na ondansetron po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży, zwyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy, była porównywalna ze stwierdzoną u dorosłych.Objętość dystrybucji była uzależniona od wieku i była mniejsza u dorosłych niż u niemowląt idzieci. Klirens był zależny od masy ciała, ale nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do4 miesięcy. Trudno jednoznacznie stwierdzić czy u niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy klirensbył dodatkowo zmniejszony z powodu wieku, czy jedynie w wyniku zmienności spowodowanejmałą liczbą przebadanych pacjentów w tej grupie wiekowej. Ponieważ pacjenci w wieku poniżej 6miesięcy otrzymują tylko pojedynczą dawkę ondansetronu w przypadku nudności i wymiotówokresu pooperacyjnego, jest mało prawdopodobne aby zmniejszenie klirensu miało znaczeniekliniczne.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wiekuwykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwaniaondansetronu. Jednakże, duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie sięparametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami młodymi (w wieku poniżej 65 lat) a osobami wpodeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej). Ogółem nie zaobserwowano różnic bezpieczeństwastosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wieku

11

włączonymi do badań klinicznym nad zastosowaniem ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniunudności i wymiotów po chemioterapii, uzasadniających zmianę zaleceń dotyczących dawkowania upacjentów w podeszłym wieku.

Opierając się na nowszych danych dotyczących stężeń ondansetronu w osoczu oraz modelachopisujących zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie, przewiduje się większy wpływondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej w porównaniu do młodychdorosłych. Przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentów wwieku powyżej 65 lat i powyżej 75 lat.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 ml/min do 60 ml/min), zarównoklirens jak i objętość dystrybucji ondansetronu są zmniejszone po dożylnym podaniu leku, co powodujenieznaczne, klinicznie nie istotne wydłużenie okresu półtrwania (5,4 h). Badania przeprowadzone upacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych hemodializą (badanie między dializami)wykazały, że farmakokinetyka ondansetronu nie zmienia się po podaniu dożylnym.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu doustnym, dożylnym lubdomięśniowym klirens ondansetronu jest znacznie zmniejszony, okres półtrwania eliminacji wydłużony(15h do 32 h), a dostępność biologiczna zwiększa się do 100 % (na skutek zmniejszenia efektupierwszego przejścia). Nie oceniano farmakokinetyki po podaniu ondansetronu w postaci czopka upacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dwuletnie badania na myszach i szczurach, którym podawano ondansetron w dawkach do10 mg/kg mc/dobę i 30 mg/kg mc/dobę, nie wykazały działania karcynogennego leku.Ondansetron w standardowych testach nie wykazał działania mutagennego.Ondansetron nie wywierał wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania szczurów samców isamic po doustnym podaniu dawek do 15 mg/kg mc./dobę.

W badaniach u zwierząt nie wykazano, aby ondansetron powodował uzależnienie.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystalicznaSkrobia kukurydziana żelowanaKrzemionka koloidalnaMagnezu stearynian

Skład otoczki: Hypromeloza Makrogol 6000 Glicerol

Tytanu dwutlenek (E171)Magnezu stearynian Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

12

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC, chronić przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Jedno opakowanie zawiera 10 tabletek, w blistrach z folii Aluminium/PCV, w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIEDO OBROTU

EGIS Pharmaceuticals PLCKeresztúri út 30-38 1106 Budapeszt, Węgry

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/7445

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08.12.1997Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18.06.2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

11.05.2016

13