CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Atractin, 10 mg, tabletki powlekane

Atractin, 20 mg, tabletki powlekane

Atractin, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana Atractin, 10 mg zawiera 10 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.

Każda tabletka powlekana Atractin, 20 mg zawiera 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.

Każda tabletka powlekana Atractin, 40 mg zawiera 40 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz: punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Atractin,10 mg: Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 7 mm tabletki powlekane.

Atractin, 20 mg: Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 9 mm tabletki powlekane.

Atractin, 40 mg: Białe, owalne, obustronnie wypukłe, 8,2 mm x 17 mm tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Produkt Atractin jest wskazany do stosowania w uzupełnieniu do zalecanej diety, w celu obniżeniapodwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteinyB i trójglicerydów u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej z pierwotnąhipercholesterolemią, w tym także z hipercholesterolemią rodzinną (postać heterozygotyczna) lubhiperlipidemią mieszaną (odpowiadającą typowi II a lub typowi II b wg klasyfikacji Fredricksona),jeżeli odpowiedź na dietę oraz inne środki niefarmakologiczne jest niewystarczająca.

Produkt Atractin jest również wskazany do stosowania w celu obniżenia stężenia cholesterolucałkowitego i LDL-C u osób dorosłych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wuzupełnieniu do innych metod leczenia obniżającego poziom cholesterolu (np. afereza LDL) lub wprzypadkach, gdy takie metody terapeutyczne są niedostępne.

1

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Pomocniczo, w celu ograniczenia innych czynników ryzyka w ramach profilaktyki incydentówsercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów, u których stwierdzono wysokie ryzyko wystąpieniapierwszego incydentu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Atractin należy zalecić pacjentowi stosowanie standardowejdiety ubogocholesterolowej i utrzymywanie jej przez cały okres leczenia.

Dawka powinna być dobrana indywidualnie w oparciu o wyjściowe stężenie LDL-C, cel leczeniai odpowiedź pacjenta.

Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Dostosowanie dawki powinno byćprzeprowadzane w odstępach co najmniej 4 tygodni lub dłuższych. Maksymalna dawka dobowawynosi 80 mg na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i hiperlipidemia mieszana

U większości pacjentów wystarcza dawka produktu Atractin wynosząca 10 mg na dobę. Odpowiedźterapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku, a maksymalnedziałanie lecznicze występuje zazwyczaj po upływie 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałegoleczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Leczenie produktem Atractin należy rozpocząć od dawki 10 mg na dobę. Dawka powinna byćdobrana indywidualnie i dostosowywana raz na 4 tygodnie, aż do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę.Potem dawka może zostać zwiększona maksymalnie do 80 mg na dobę albo atorwastatynę w dawce40 mg raz na dobę można zastosować w skojarzeniu z lekiem wiążącym kwasy żółciowe.

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Dostępna jest jedynie ograniczona ilość danych (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka atorwastatyny wynosi 10 do80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów w uzupełnieniu doinnych metod leczenia obniżającego stężenie lipidów we krwi (np. afereza LDL) lub jeśli takieleczenie jest niedostępne.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

W badaniach dotyczących pierwotnej profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych lek podawanow dawce wynoszącej 10 mg na dobę. Żeby uzyskać stężenie cholesterolu (LDL) odpowiadająceaktualnym wytycznym, konieczne może być podawanie wyższych dawek.

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

2

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Atractin u pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Atractin jest przeciwwskazaneu pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów w wieku powyżej 70 lat przyjmujących lek w zalecanychdawkach są podobne do obserwowanych w populacji ogólnej.

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia:

U dzieci i młodzieży leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu dziecięceji młodzieńczej postaci hiperlipidemii, należy także regularnie przeprowadzać ocenę stanu pacjentów,żeby obserwować postępy.

U pacjentów w wieku 10 lat i powyżej zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg nadobę, z możliwością jej zwiększenia do 20 mg na dobę. U dzieci i młodzieży dawkę należy zwiększaćw zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i tolerancji leczenia. Dane dotyczącebezpieczeństwa u dzieci i młodzieży leczonych dawkami przekraczającymi 20 mg, odpowiadającymidawce wynoszącej około 0,5 mg/kg m.c., są ograniczone.

Doświadczenia związane z leczeniem dzieci w wieku od 6 do 10 lat są ograniczone (patrz punkt 5.1).Atorwastatyna nie jest wskazana do stosowania w leczeniu pacjentów poniżej 10 lat.

W tej populacji pacjentów bardziej odpowiednie mogą być inne dawki/postacie farmaceutyczne.

Sposób podawania

Produkt Atractin przeznaczony jest do stosowania doustnego. Każdą dawkę dobową atorwastatynypodaje się jednorazowo. Lek może być przyjmowany o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lubniezależnie od jedzenia.

4.3. Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Atractin jest przeciwwskazane u pacjentów:

- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

- z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy, o niewyjaśnionej przyczynie;- w czasie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na czynność wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać kontrolne badania czynności wątroby, a późniejokresowo je powtarzać. U pacjentów, u których wystąpiły jakiekolwiek przedmiotowe lubpodmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby należy wykonać badania czynności wątroby.Pacjentów, u których stwierdzono podwyższenie aktywności aminotransferaz, należy monitorować doczasu powrotu nieprawidłowych wyników do normy. W razie utrzymującego się zwiększeniaaktywności aminotransferaz trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy (GGN) zaleca sięzmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Atractin (patrz punkt 4.8).

3

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Atractin u pacjentów spożywającychznaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Badanie dotyczące profilaktyki udaru mózgu poprzez intensywne zmniejszenie stężenia cholesterolu

(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

W przeprowadzonej po fakcie (post-hoc) analizie podtypów udaru mózgu u pacjentów bez chorobyniedokrwiennej serca, u których niedawno stwierdzono udar mózgu lub przemijający atakniedokrwienny (mini-udar), odnotowano częstsze występowanie udaru niedokrwiennego u osóbrozpoczynających leczenie atorwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg w porównaniu z osobamiprzyjmującymi placebo. Zwiększenie ryzyka obserwowano zwłaszcza u pacjentów po przebytymwcześniej udarze niedokrwiennym lub po udarze lakunarnym stwierdzonym w momencieprzystąpienia do badania. U pacjentów po przebytym udarze krwotocznym lub lakunarnym możliwośćzrównoważenia ryzyka i korzyści związanych z przyjmowaniem atorwastatyny w dawce 80 mg jestniepewna, a przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpieniaudaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkachwpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, któramoże przekształcić się w rabdomiolizę, stan potencjalnie groźny dla życia cechujący się znacznymzwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, któremogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed leczeniem:

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których stwierdza sięobecność czynników predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej(CK) powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach:- w zaburzeniach czynności nerek;

- w niedoczynności tarczycy;

- u osób ze stwierdzonymi w wywiadzie chorobowym lub rodzinnym dziedzicznymi chorobami mięśni;

- u osób, u których w przeszłości po leczeniu statynami lub fibratami doszło do toksycznego uszkodzenia mięśni;

- u osób, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę wątroby i/lub u osób spożywających znaczne ilości alkoholu;

- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) należy rozważyć konieczność wykonywania takich oznaczeń zależnie od obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy- kiedy możliwy jest wzrost aktywności enzymu w osoczu, na przykład w przypadku wystąpienia interakcji (patrz punkt 4.5) i w szczególnych populacjach pacjentów, w tym w podgrupie osób z uwarunkowaniami genetycznymi (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko i potencjalne korzyści związane z leczeniem i zaleca sięwnikliwą obserwację stanu klinicznego pacjentów.

Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (>5 x GGN), nie powinno sięrozpoczynać leczenia.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Badanie aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie powinno być wykonywane po ciężkim wysiłkufizycznym lub gdy istnieją jakiekolwiek inne prawdopodobne przyczyny wzrostu aktywności CK,ponieważ może to utrudniać właściwą interpretację uzyskanych wyników. W przypadku znacznegozwiększenia wyjściowej aktywności CK (>5 x GGN), należy ponownie oznaczyć tę wartość w ciągukolejnych 5 - 7 dni w celu potwierdzenia wyników analiz.

4

W trakcie leczenia:

- Pacjentów należy poprosić o natychmiastowe zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczy mięśni lub osłabienia ich siły zwłaszcza, jeśli objawom tym towarzyszy ogólne osłabienie lub gorączka.

- Jeżeli wymienione powyżej objawy pojawią się u pacjentów w trakcie leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć u nich aktywność CK. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 x GGN) leczenie należy przerwać.

- Jeżeli objawy ze strony mięśni są nasilone i stają się uciążliwe dla pacjenta, należy rozważyć zaprzestanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK jest podwyższona do wartości nieprzekraczającej pięciokrotnie górnej granicy normy.

- Jeżeli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć wznowienie terapii atorwastatyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną pod warunkiem stosowania dawki najniższej i ścisłej kontroli stanu pacjenta.

- Atorwastatynę należy odstawić, jeśli dojdzie do znaczącego klinicznie wzrostu aktywności CK

(> 10 x GGN) lub w przypadku rozpoznania albo podejrzenia rabdomiolizy.

Stosowanie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta w przypadku podawania atorwastatyny jednocześniez niektórymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować podwyższenie stężenia atorwastatynyw osoczu, takimi jak silne inhibitory aktywności CYP3A4 lub białka transportowe (np. cyklosporyna,telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol,pozakonazol i inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawiritp.). Ryzyko rozwoju miopatii może być także zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowaniagemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, erytromycyny, niacyny oraz ezetymibu.W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie innych leków (niewchodzących w interakcje)zamiast tych produktów leczniczych.

W przypadkach gdy konieczne jest podawanie tych produktów leczniczych jednocześniez atorwastatyną, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z takim skojarzeniem. Kiedypacjenci przyjmują produkty lecznicze powodujące podwyższenie stężenia atorwastatyny w osoczu,zaleca się podawanie atorwastatyny w niższej dawce maksymalnej. Poza tym jeśli stosowane są silneinhibitory aktywności CYP3A4, należy rozważyć podanie atorwastatyny w niższej dawcepoczątkowej. Zaleca się również odpowiednią obserwację stanu klinicznego tych pacjentów (patrzpunkt 4.5).

Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z produktami zawierającymi kwas fusydowypodawanymi ogólnoustrojowo. Atorwastatyny nie wolno także podawać w terminie 7 dni odzaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowegopodawanego ogólnoustrojowo uważane jest za niezbędne, leczenie statynami należy przerwać na całyokres trwania terapii kwasem fusydowym. Donoszono o występowaniu rabdomiolizy (w tym równieżprzypadki zakończone zgonem) u pacjentów stosujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrzpunkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpiąu niego jakiekolwiek objawy osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni.

Leczenie statynami można rozpocząć ponownie po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawkikwasu fusydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, wymagających długotrwałego stosowania kwasu fusydowegopodawanego ogólnoustrojowo, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanieatorwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Immunozależna miopatia martwicza

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy

5

kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnośćkinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Śródmiąższowa choroba płuc

Obserwowano sporadyczne przypadki śródmiąższowej choroby płuc po zastosowaniu niektórychstatyn, szczególnie podczas długotrwałego podawania (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmowaćduszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszeniemasy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia rozwoju śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta,należy przerwać leczenie statyną.

Cukrzyca

Pewne dowody wskazują na to, że wszystkie leki należące do grupy statyn powodują podwyższeniestężenia glukozy we krwi i u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko rozwojucukrzycy w przyszłości, mogą wywołać hiperglikemię o nasileniu uzasadniającym zastosowanieterapii przeciwcukrzycowej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszeniaryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczeniastatynami. U pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l,BMI > 30 kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy monitorowaćzarówno stan kliniczny, jak i parametry biochemiczne, zgodnie z wytycznymi obowiązującymi wdanym kraju.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na rozwój w populacji dzieci i młodzieży(patrz punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P4503A4 (CYP3A4) i jest substratem dla białektransportowych, np. transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanieproduktów leczniczych będących inhibitorami aktywności CYP3A4 lub białek transportowych możeprowadzić do wzrostu stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii.Ryzyko to może wzrosnąć również w przypadku stosowania atorwastatyny jednocześnie z innymiproduktami leczniczymi, które mogą prowokować rozwój miopatii, takimi jak pochodne kwasufibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory aktywności CYP3A4

Wykazano, że silne inhibitory aktywności CYP3A4 powodują znaczny wzrost stężenia atorwastatyny(patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). W miarę możliwości należy unikaćjednoczesnego podawania silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 (np. cyklosporyny,telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu,itrakonazolu, pozakonazolu oraz inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru,atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.). W przypadku gdy nie można uniknąć stosowania tychproduktów leczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć podawanie atorwastatyny wniższej dawce początkowej i maksymalnej. Zaleca się również odpowiednią obserwację stanuklinicznego pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowanie silne inhibitory aktywności CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamili flukonazol) mogą spowodować wzrost stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1).W przypadku stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększenie ryzyka

6

rozwoju miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących oceny wpływu stosowaniaamiodaronu i werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamilhamują aktywność CYP3A4 i podawanie ich jednocześnie z atorwastatyną może skutkowaćzwiększeniem ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę. Dlatego należy rozważyć podawanieatorwastatyny w niższej dawce maksymalnej. Zaleca się również odpowiednią obserwację stanuklinicznego pacjenta, gdy atorwastatyna stosowana jest równocześnie z umiarkowanie silnymiinhibitorami aktywności CYP3A4. Zaleca się obserwację kliniczną po włączeniu takiego inhibitoralub modyfikacji jego dawki.

Induktory aktywności CYP3A4

Podawanie atorwastatyny jednocześnie z induktorami aktywności cytochromu P4503A(np. efawirenzem, ryfampicyną, produktami zawierającymi ziele dziurawca) może prowadzić doobniżenia w różnym stopniu stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na dwojaki mechanizmwywoływania interakcji przez ryfampicynę (indukowanie aktywności P4503A oraz zahamowaniewychwytu transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się podawanie atorwastatyny w jednymczasie z ryfampicyną, gdyż zastosowanie atorwastatyny jakiś czas po podaniu ryfampicyny wiązałosię z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenieatorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany i jeśli nie można uniknąć jednoczesnegostosowania obydwu produktów, należy u pacjenta starannie kontrolować skuteczność leczenia.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą spowodować zwiększenie ekspozycjiustrojowej na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Nie jest znany wpływ zahamowania wychwytutransporterów w wątrobie na stężenie atorwastatyny w hepatocytach. Jeśli nie można uniknąćjednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki i obserwację kliniczną podkątem skuteczności leczenia (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrynowego

Sporadycznie stosowanie samych fibratów wiąże się z występowaniem zdarzeń związanychz uszkodzeniem mięśni, w tym także rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może byćwiększe w przypadku stosowania pochodnych kwasu fibrynowego jednocześnie z atorwastatyną. Jeślinie można uniknąć jednoczesnego podawania tych produktów, atorwastatynę należy zastosowaćw najniższej dawce umożliwiającej osiągnięcie zamierzonego celu terapeutycznego, a pacjencipowinni być odpowiednio monitorowani (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie samego ezetymibu wiąże się z występowaniem zdarzeń związanych z uszkodzeniemmięśni, w tym także rabdomiolizy. Zatem w przypadku zastosowania ezetymibu jednocześniez atorwastatyną ryzyko wystąpienia tego typu zdarzeń może być zwiększone. Zaleca się odpowiedniąobserwację stanu klinicznego tych pacjentów.

Kolestypol

U pacjentów otrzymujących atorwastatynę jednocześnie z kolestypolem dochodzi do zmniejszenia(o około 25%) stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Jednakże wpływ nalipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były jednocześnie, niż kiedy każdyz tych produktów leczniczych stosowano osobno.

Kwas fusydowy

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone w przypadku jednoczesnegostosowania statyn z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo. Mechanizm tej interakcji

7

(niezależnie od tego, czy jest to interakcja farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy mieszana)jest jeszcze nieznany. Donoszono o występowaniu rabdomiolizy (w tym również o przypadkachzakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie skojarzenie leków.Jeśli leczenie kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo jest niezbędne, stosowanieatorwastatyny należy przerwać na cały okres trwania terapii kwasem fusydowym. Patrz także punkt

4.4.

Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Digoksyna

W przypadku stosowania digoksyny w dawkach wielokrotnych jednocześnie z atorwastatynąw dawce wynoszącej 10 mg obserwowano nieznaczny wzrost stężenia digoksyny w staniestacjonarnym. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio obserwować.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie produktu Atractin z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi wiązało się zewzrostem stężenia noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna:

W badaniu klinicznym, u pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę jednoczesne zastosowanieatorwastatyny w dawce wynoszącej 80 mg na dobę spowodowało nieznaczne skrócenie czasuprotrombinowego o około 1,7 sekundy podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków,jednak wskaźnik ten wracał do normy po 15 dniach leczenia atorwastatyną. Chociaż przypadkiistotnych klinicznie interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentówprzyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny przed rozpoczęciem podawaniaatorwastatyny należy oznaczyć czas protrombinowy i na początku terapii powtarzać to badaniewystarczająco często, żeby upewnić się, że czas protrombinowy nie zmienia się w sposób istotny. Poudokumentowaniu braku zmian czas protrombinowy można kontrolować w odstępach zalecanychzazwyczaj u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny. U pacjentów,którzy nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiązało sięz występowaniem krwawień ani zmianami czasu protrombinowego.

Tabela 1: Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę

atorwastatyny:

Jednocześnie stosowany produkt

leczniczy i schemat dawkowania

Atorwastatyna

Dawka (mg) Zmiana

AUC&

Zalecenia kliniczne#

Typranawir 500 mg 2xdz./

rytonawir 200 mg 2xdz., 8 dni

(od 14. do 21. dnia)

Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę,

dawka stała

40 mg w dniu

1., 10 mg w

dniu 20.

10 mg raz na

dobę przez

28 dni

↑ 9,4-

krotny

↑ 8,7-

krotny

W przypadku, gdy konieczne jest

stosowanie jednocześnie

z atorwastatyną, nie należy

przekraczać dawki atorwastatyny

wynoszącej 10 mg na dobę.

U tych pacjentów zaleca się

obserwację stanu klinicznego

Lopinawir 400 mg 2xdz./

rytonawir 100 mg 2xdz., 14 dni

Klarytromycyna 500 mg 2xdz.,

9 dni

20 mg raz na

dobę przez 4

dni

80 mg raz na

dobę przez 8

dni

↑ 5,9-

krotny

↑ 4,4-

krotny

W przypadku, gdy konieczne jest

stosowanie jednocześnie

z atorwastatyną, zaleca się

podawanie atorwastatyny

w niższej dawce podtrzymującej.

Gdy dawka atorwastatyny

8

przekracza 20 mg, zaleca sięobserwację stanu klinicznegopacjenta.

Sakwinawir 400 mg 2xdz./

rytonawir 300 mg 2xdz. od 5–7.

40 mg raz na

dobę przez 4

↑ 3,9-

krotny

W przypadku, gdy konieczne jest

stosowanie jednocześnie z

dnia, zwiększenie dawki do

400 mg 2xdz. w dniu 8.), dzień

5-18, 30 min. po podaniu

dni

atorwastatyną, zaleca się

podawanie atorwastatyny w

niższej dawce podtrzymującej.

atorwastatyny

Darunawir 300 mg 2xdz./

rytonawir 100 mg 2xdz., 9 dni

10 mg raz na

dobę przez 4

dni

↑ 3,3-

krotny

Gdy dawka atorwastatyny

przekracza 40 mg, zaleca się

obserwację stanu klinicznego

pacjenta.

Itrakonazol 200 mg raz na dobę,

4 dni

40 mg, dawka

jednorazowa

↑ 3,3-

krotny

Fosamprenawir 700 mg 2xdz./

rytonawir 100 mg 2xdz., 14 dni

10 mg raz na

dobę przez 4

dni

↑ 2,5-

krotny

Fosamprenawir 1400 mg 2xdz.,

14 dni

10 mg raz na

dobę przez 4

dni

↑2,3-krotny

Nelfinawir 1250 mg 2xdz., 10 mg raz na ↑ 1,7- Brak specjalnych zaleceń

14 dni

dobę przez 28

dni

krotny ^

Sok grejpfrutowy, 240 ml raz

dziennie *

40 mg, dawka

jednorazowa

↑ o 37% Nie zaleca się spożywania dużych

ilości soku grejpfrutowego

jednocześnie z atorwastatyną.

Diltiazem 240 mg raz na dobę,

28 dni

40 mg, dawka

jednorazowa

↑ o 51% Zaleca się odpowiednią

obserwację stanu klinicznego

pacjentów po rozpoczęciu

przyjmowania lub modyfikacji

dawki diltiazemu.

Erytromycyna 500 mg 4xdz.,

7 dni

10 mg, dawka

jednorazowa

↑ o 33%^ Zaleca się zmniejszenie dawki

maksymalnej i obserwację stanu

klinicznego pacjentów.

Amlodypina 10 mg, dawka

jednorazowa

80 mg, dawka

jednorazowa

↑ o 18% Brak specjalnych zaleceń.

Cymetydyna 300 mg 4xdz.,

2 tygodnie

10 mg raz na

dobę przez 4

tygodnie

↓ o mniej

niż 1%^

Brak specjalnych zaleceń.

Zobojętniająca zawiesina

wodorotlenku magnezu i glinu,

30 ml 4xdz., 2 tygodnie

10 mg raz na

dobę przez 4

tygodnie

↓ o 35%^ Brak specjalnych zaleceń.

Efawirenz 600 mg raz na dobę,

14 dni

10 mg przez 3

dni

↓ o 41% Brak specjalnych zaleceń.

Ryfampicyna 600 mg raz na

dobę, 7 dni (w tym samym

czasie)

Ryfampicyna 600 mg raz na

dobę, 5 dni (dawki oddzielone

od siebie)

40 mg, dawka

jednorazowa

40 mg, dawka

jednorazowa

↑ o 30% Jeśli nie można uniknąć

jednoczesnego stosowania, zaleca

się podawanie atorwastatyny i

↓ o 80% ryfampicyny w tym samym czasie

oraz obserwację stanu

klinicznego

Gemfibrozyl 600 mg 2xdz.,

7 dni

40 mg, dawka

jednorazowa

↑ o 35% Zaleca się niższą dawkę

początkową i obserwację stanu

klinicznego pacjenta.

9

Fenofibrat 160 mg raz na dobę,

7 dni

40 mg, dawka

jednorazowa

↑ o 3% Zaleca się niższą dawkę

początkową i obserwację stanu

klinicznego pacjenta.

& Dane wyrażone jako zmiana x-krotna odpowiadają prostemu stosunkowi wartości odnotowanej

w przypadku skojarzenia do wartości stwierdzonej podczas stosowania samej atorwastatyny (tj.zmiana 1-krotna = brak zmian). Dane wyrażone jako zmiana % odpowiadają % różnicyw stosunku do wartości stwierdzonej w przypadku stosowania samej atorwastatyny (tj. 0% = brak zmian).

# Znaczenie kliniczne omówiono w punkcie 4.4 i 4.5.

* Zawiera co najmniej jeden składnik hamujący aktywność CYP3A4 i może spowodować wzrost

stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przy udziale CYP3A4. Spożyciejednej szklanki (240 ml) soku grejpfrutowego wiązało się także ze zmniejszeniem o 20,4% polapod krzywą stężenia do czasu (AUC) aktywnego orto-hydroksylowanego metabolitu.

Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) powodowało 2,5-krotny wzrost wartości AUC atorwastatyny oraz AUC aktywnych metabolitów.^ Wartość równoważna całkowitej aktywności atorwastatyny

Wzrost oznaczono symbolem “↑”, a zmniejszenie symbolem “↓” 2xdz. = dwa razy na dobę; 4xdz. = cztery razy na dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów

leczniczych:

Atorwastatyna i

schemat dawkowania

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy

Produkt leczniczy/dawka (mg) Zmiana

AUC&

Zalecenia kliniczne

80 mg raz na dobę

przez 10 dni

Digoksyna 0,25 mg raz na

dobę, 20 dni

↑ o 15% Pacjentów przyjmujących

digoksynę należy

odpowiednio obserwować.

40 mg raz na dobę

przez 22 dni

Doustny środek

antykoncepcyjny raz na dobę,

2 miesiące

- noretindron 1 mg

-etynyloestradiol 35 µg

↑ o 28%

↑ o 19%

Brak specjalnych zaleceń.

80 mg raz na dobę

przez 15 dni

* Fenazon, 600 mg, dawka

jednorazowa

↑ o 3% Brak specjalnych zaleceń

& Dane wyrażone jako zmiana % odpowiadają % różnicy w stosunku do wartości stwierdzonej w przypadku stosowania samej atorwastatyny (tj. 0% = brak zmian).

* W przypadku jednoczesnego stosowania atorwastatyny w dawkach wielokrotnych i fenazonu nie wykazano żadnego albo wykazano niewielki wpływ na klirens fenazonu.

Wzrost oznaczono symbolem “↑”, a zmniejszenie symbolem “↓”.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie z udziałem osób dorosłych. Zakresinterakcji w populacji dzieci i młodzieży nie jest znany. W populacji dzieci i młodzieży należyuwzględnić wzmiankowane wyżej interakcje u osób dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

10

Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia stosować odpowiednie metodyzapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Podawanie produktu Atractin jest przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalonobezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży.

Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań z zastosowaniem atorwastatyny u kobietw ciąży. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju wad wrodzonych po narażeniu na działanieinhibitorów reduktazy HMG-CoA w okresie rozwoju wewnątrzmacicznego. Badania na zwierzętachwykazały toksyczny wpływ na rozród (patrz punkt 5.3).

Przyjmowanie przez matkę atorwastatyny może wiązać się ze zmniejszeniem w organizmie płodupoziomu mewalonianu, prekursora biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca naczyń krwionośnych toproces przewlekły i odstawienie w czasie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidówzwykle powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotnąhipercholesterolemią.

Z tego względu produkt Atractin nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, planujących ciążę wnajbliższym czasie lub podejrzewających ciążę. Leczenie produktem Atractin należy przerwać na czastrwania ciąży albo do momentu ustalenia, że kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3.)

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity wydzielane są do pokarmu kobiecego. U szczurówstężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów jest podobne w osoczu i w mleku samic (patrzpunkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych kobietyprzyjmujące produkt Atractin nie powinny karmić piersią niemowląt (patrz punkt 4.3). Stosowanieatorwastatyny jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wywierała żadnego wpływu na płodność osobnikówmęskich i żeńskich (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Atractin wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych z badań klinicznych z grupą kontrolną placebo i zastosowaniem atorwastatynyobejmującej 16 066 pacjentów (8755 przyjmujących atorwastatynę i 7311 przyjmujących placebo)leczonych średnio przez 53 tygodnie 5,2% pacjentów stosujących atorwastatynę i 4,0% pacjentówprzyjmujących placebo zrezygnowało z leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

W tabeli poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny opracowany w oparciuo dane z badań klinicznych oraz obszerne informacje zgromadzone w okresie po wprowadzeniuproduktu do obrotu.

11

Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w sposób następujący: często (≥1/100do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można jej oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błon śluzowych nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: trombocytopenia.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, przyrost masy ciała, jadłowstręt.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: bóle głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, niepamięć.Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: niewyraźne widzenie.Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszne.Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: ból gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcie, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.

Niezbyt często: wymioty, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie się, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątroby.Rzadko: żółtaczka zastoinowa.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy,zespół Stevensa–Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśniowe, bóle stawów, bóle kończyn, kurcze mięśni, obrzęk stawów, bóle pleców.Niezbyt często: ból szyi, męczliwość mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zwyrodnienie ścięgien czasami powikłanezerwaniem.

12

Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie,gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, podwyższenie aktywności kinazykreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność krwinek białych w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA u pacjentów przyjmującychatorwastatynę zgłaszano przypadki wzrostu aktywności aminotransferaz w surowicy krwi. Zmiany tebyły zazwyczaj słabo nasilone, przemijające i nie wymagały przerwania terapii. Istotne klinicznie (>3-krotnie przekraczające górną granicę normy) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicywystępowało u 0,8% pacjentów leczonych atorwastatyną. Było ono zależne od dawki lekui odwracalne u wszystkich pacjentów.

Podobnie jak w badaniach klinicznych z zastosowaniem innych inhibitorów reduktazy HMG-CoAzwiększenie aktywności kinazy kreatyninowej (CK) w surowicy przewyższające 3-krotnie górnągranicę normy odnotowano u 2,5% pacjentów leczonych atorwastatyną. Zwiększenie aktywności CKponad 10-krotnie przekraczające górną granicę normy wystąpiło u 0,4% pacjentów leczonychatorwastatyną (patrz punkt 4.4).

Działania typowe dla grupy terapeutycznej

W trakcie stosowania niektórych statyn obserwowano następujące działania niepożądane:

- Zaburzenia seksualne - Depresję

- Sporadyczne przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w przypadku długotrwałego

stosowania (patrz punkt 4.4).

- Cukrzyca: częstość występowania będzie zależała od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież

Baza danych z badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania zawiera dane zebrane od249 dzieci i osób w wieku młodzieńczym przyjmujących atorwastatynę. 7 pacjentów z tej grupy byłow wieku poniżej 6 lat, 14 w wieku od 6 do 9 lat, a 228 w wieku od 10 do 17 lat.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha

Badania diagnostyczne

Często: wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, wzrost aktywności kinazy fosfokreatynowejwe krwi

13

Na podstawie dostępnych danych można spodziewać się, że częstość występowania, rodzaj i nasileniedziałań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych. W chwili obecnej dane dotyczącedługoterminowego bezpieczeństwa w populacji dzieci i młodzieży są ograniczone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest dostępne swoiste leczenie w przypadku przedawkowania produktu Atractin. W razieprzedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność, zastosowaćśrodki podtrzymujące czynności życiowe. Należy wykonać próby czynnościowe wątroby ikontrolować aktywność CK w surowicy. Hemodializa nie zwiększa w znaczącym stopniu klirensuatorwastatyny ze względu na to, że atorwastatyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki wpływające na stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA;kod ATC: C10AA05

Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymuograniczającego szybkość syntezy cholesterolu odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Trójglicerydy icholesterol są w wątrobie wbudowywane w lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) iuwalnianie do osocza w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości(LDL) powstają z VLDL i są głównie katabolizowane przy udziale receptorów o wysokimpowinowactwie do LDL (receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy krwi przezhamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, a następnie biosyntezy cholesterolu w wątrobie, atakże zwiększa liczbę receptorów wątrobowych dla lipoprotein o małej gęstości (LDL) napowierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonego wychwytu i katabolizmu LDL.

Atorwastatyna zmniejsza powstawanie LDL i ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna wywołujeznaczne i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakośćkrążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu-LDLu pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, którzy zazwyczaj nie reagowali na lekizmniejszające stężenie lipidów.

W badaniu dotyczącym zależności reakcji od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężeniecholesterolu całkowitego (30%-46%), cholesterolu-LDL (41%-61%), apolipoproteiny B (34%-50%)i trójglicerydów (14%-33%), powodując jednocześnie różnie nasilony wzrost stężenia cholesterolu

14

HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) i apolipoproteiny A1. Wyniki te są jednolite u pacjentówz heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, nierodzinnymi postaciami hipercholesterolemii,hiperlipidemią mieszaną, w tym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (insulinoniezależną).

Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu-LDLi apolipoproteiny B wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka występowania incydentów sercowo-naczyniowych i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

W wieloośrodkowym 8-tygodniowym, otwartym badaniu, prowadzonym z wykorzystaniem procedury „leczenia ostatniej szansy“ (ang. compassionate use), w którym przewidziano nieobowiązkową fazęprzedłużenia badania o różnej długości, wzięło udział 335 pacjentów. U 89 spośród nich rozpoznanohomozygotyczną postać rodzinnej hipercholesterolemii. U tych 89 pacjentów nastąpiło zmniejszeniestężenia LDL-C średnio o około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach nieprzekraczających80 mg na dobę.

Miażdżyca naczyń krwionośnych

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnej terapii obniżającej stężenie lipidów atorwastatyną w dawce 80 mg orazstandardowej terapii obniżającej stężenie lipidów prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę naczyńwieńcowych oceniano metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii upacjentów z chorobą niedokrwienną serca. W tym wieloośrodkowym badaniu klinicznym zrandomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, badanie IVUS wykonano w punkcie wyjścia ipo upływie 18 miesięcy u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzonoprogresji zmian miażdżycowych.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości ogniska miażdżycowego (pierwszoplanowekryterium badania) w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonejatorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). W porównaniuz prawastatyną skutki działania atorwastatyny były statystycznie istotne (p=0,02). W tym badaniu niesprawdzano wpływu intensywnej terapii obniżającej stężenie lipidów na sercowo-naczyniowe punktykońcowe (np. zapotrzebowanie na procedury rewaskularyzacyjne, zawał mięśnia sercowego bezskutku śmiertelnego, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono obniżenie stężenia LDL-C średnio do 2,04 mmol/l ± 0,8(78,9 mg/dl ± 30) w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ±28), a w grupie leczonej prawastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio do 2,85 mmol/l ± 0,7(110 mg/dl ± 26) w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26)(p<0,0001). Atorwastatyna spowodowała również istotne obniżenie średniego stężenia TC o 34,1%(prawastatyna: -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna: -6,8%, p<0,0009)i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna: -22,0%, p<0,0001). Leczenieatorwastatyną wiązało się ze wzrostem stężenia HDL-C średnio o 2,9% (prawastatyna: +5,6%, p=SN).W grupie leczonej atorwastatyną odnotowano średnie obniżenie stężenia CRP o 36,4% w porównaniuz obniżeniem o 5,2% w grupie leczonej prawastatyną (p<0,0001).

Takie wyniki uzyskano w badaniu podając lek w dawce 80 mg. Dlatego na ich podstawie nie możnawnioskować o wynikach leczenia niższymi dawkami.

W obydwu grupach leczonych profile bezpieczeństwa i tolerancji były porównywalne.

W tym badaniu nie oceniano wpływu intensywnej terapii obniżającej stężenie lipidów nanajważniejsze sercowo-naczyniowe punkty końcowe. Dlatego nie jest znane znaczenie kliniczne tychwyników badań obrazowych w odniesieniu do pierwotnej i wtórnej profilaktyki incydentów sercowo-naczyniowych.

15

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów(atorwastatyna n=1538, placebo n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowegobez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa). Leczenie było rozpoczynane w fazie ostrej poprzyjęciu do szpitala i trwało 16 tygodni. Leczenie atorwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg na dobęwiązało się z wydłużeniem czasu upływającego do momentu wystąpienia złożonegopierwszoplanowego punktu końcowego zdefiniowanego jako zgon z dowolnej przyczyny, zawałmięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone skutecznąresuscytacją albo dławica piersiowa z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającahospitalizacji, co wskazuje na zmniejszenie ryzyka o 16% (p=0,048). Główną przyczyną byłozmniejszenie o 26% liczby ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z objawaminiedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugoplanowych punktówkońcowych nie osiągnięto poziomu istotnego statystycznie (ogółem: placebo: 22,2%, atorwastatyna:22,4%).

Profil bezpieczeństwa atorwastatyny w badaniu MIRACL odpowiadał profilowi opisanemu w punkcie

4.8.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Wpływ stosowania atorwastatyny na chorobę niedokrwienną serca ze skutkiem śmiertelnym i bezskutku śmiertelnego oceniano w badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próba i grupą kontrolnąplacebo ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm).W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku od 40 do 79 lat z nadciśnieniem tętniczym, nieleczenidotychczas z powodu dławicy piersiowej, bez przebytego wcześniej zawału mięśnia sercowego,u których stężenie TC wynosiło ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono conajmniej 3 zdefiniowane czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥55 lat, palenietytoniu, cukrzycę, chorobę niedokrwienną serca u krewnego pierwszego stopnia, stosunekTC:HDL-C >6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory serca, przebyty incydentnaczyniowo-mózgowy, określone nieprawidłowe zmiany w zapisie EKG, proteinurię/albuminurię.Nie wszystkich pacjentów włączonych do badania zaliczono do grupy wysokiego ryzyka wystąpieniapierwszego incydentu sercowo-naczyniowego.

Pacjenci przyjmowali leki przeciwnadciśnieniowe (amlodypinę lub schemat oparty na atenololu)i atorwastatynę w dawce wynoszącej 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Wpływ atorwastatyny w postaci bezwzględnego i względnego zmniejszenia ryzyka:

Incydent Względne Liczba Bezwzględne Wartość p

zmniejszenie

ryzyka (%)

incydentów

(atorwastatyna

w porównaniu

z placebo)

zmniejszenie

ryzyka1 (%)

Zgon z powodu choroby

niedokrwiennej serca (CHD)

i zawał serca (MI) bez skutku

śmiertelnego

36% 100 vs 154 1,1% 0,0005

Wszystkie incydenty sercowo- 20% 389 vs 483 1,9% 0,0008

naczyniowe i proceduryrewaskularyzacyjne

16

Wszystkie incydenty wieńcowe 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006

1Na podstawie różnicy przybliżonej liczby incydentów występujących w okresie obserwacjikontrolnej trwającym średnio 3,3 roku.

CHD (coronary heart disease) = choroba niedokrwienna serca; MI (myocardial infarction) =zawał mięśnia sercowego.

Nie odnotowano istotnego zmniejszenia całkowitej liczby zgonów i liczby zgonów z przyczynsercowo-naczyniowych (185 w porównaniu z 212 zdarzeniami, p=0,17 oraz 74 w porównaniuz 82 zdarzeniami, p=0,51). W analizie w podgrupach według płci (81% mężczyzn, 19% kobiet)stwierdzono korzystny wpływ atorwastatyny u mężczyzn, ale nie u kobiet, prawdopodobnie zewzględu na niewielką liczbę zdarzeń w podgrupie kobiet. Całkowita liczba zgonów i liczba zgonówz przyczyn sercowo-naczyniowych była większa wśród kobiet (38 w porównaniu z 30 i 17w porównaniu z 12), ale ta różnica nie była statystycznie istotna. Obserwowano znaczącą zależnośćleczenia od skuteczności stosowanych w punkcie wyjścia leków przeciwnadciśnieniowych. Leczenieatorwastatyną wiązało się z istotnym zmniejszeniem prawdopodobieństwa wystąpieniapierwszoplanowego punktu końcowego (zgon z powodu choroby niedokrwiennej serca i zawałmięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego) u pacjentów przyjmujących amlodypinę (HR 0,47(0,32 –0,69), p=0,00008), ale nie u osób stosujących atenolol (HR 0,83 (0,59–1,17), p=0,287).

Wpływ stosowania atorwastatyny na choroby układu sercowo-naczyniowego ze skutkiemśmiertelnym i bez skutku śmiertelnego oceniano także w wieloośrodkowym badaniu z randomizacją,podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin DiabetesStudy) u pacjentów w wieku od 40 do 75 lat z cukrzycą typu 2, którzy wcześniej nie chorowali nachoroby układu sercowo-naczyniowego i u których stężenie LDL-C wynosiło ≤4,14 mmol/l(160 mg/dl), a stężenie TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono conajmniej 1 z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, retinopatię,mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci leczeni byli atorwastatyną w dawce wynoszącej 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo(n=1410) w okresie obserwacji kontrolnej trwającym średnio 3,9 roku.

Wpływ atorwastatyny w postaci bezwzględnego i względnego zmniejszenia ryzyka:

Incydent Względne

zmniejszenie

ryzyka (%)

Liczba

incydentów

(atorwastatyna

w porównaniu

z placebo)

Bezwzględne

zmniejszenie

ryzyka1 (%)

Wartość

p

Poważne incydenty sercowo-

naczyniowe

(ostry zawał serca ze skutkiem

śmiertelnym i bez skutku

śmiertelnego, niemy zawał mięśnia

sercowego, zgon z powodu ostrej

choroby niedokrwiennej serca,

niestabilna dławica piersiowa,

CABG, PTCA, rewaskularyzacja,

udar mózgu)

37% 83 vs 127 3,2% 0,0010

Zawał mięśnia sercowego (ostry

zawał serca ze skutkiem

42% 38 vs 64 1,9% 0,0070

17

śmiertelnym i bez skutku

śmiertelnego, niemy zawał mięśnia

sercowego)

Udary mózgu (ze skutkiem

48% 21 vs 39 1,3% 0,0163

śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego)

1 Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresieobserwacji kontrolnej trwającym średnio 3,9 roku.

AMI (acute myocardial infarction) = ostry zawał mięśnia sercowego; CABG (coronary arterybypass graft) = pomostowanie tętnic wieńcowych; CHD (coronary heart disease) = chorobaniedokrwienna serca; MI (myocardial infarction) = zawał mięśnia sercowego; PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty) = przezskórna śródnaczyniowa angioplastykawieńcowa.

Nie stwierdzono żadnej różnicy w skuteczności leczenia w zależności od płci i wieku pacjenta albowyjściowego stężenia LDL-C. Obserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności(82 zgonów w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Nawracający udar mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) wpływstosowania atorwastatyny w dawce wynoszącej 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarówmózgu oceniano u 4731 pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono choroby niedokrwiennejserca (CHD), ale którzy przebyli udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (mini-udar)w okresie minionych 6 miesięcy. Pacjenci byli w wieku od 21 do 92 lat (średni wiek 63 lata),wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich średnio 133 mg/dl (3,4 mmol/l), a 60% z nich było płcimęskiej. Średnie stężenie LDL-C wyniosło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatynąi 129 mg/dl (3,3 mmol/l) podczas stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji to 4,9 roku.

Leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg wiązało się ze zmniejszeniem o 15% ryzyka wystąpieniapierwszoplanowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu ze skutkiem śmiertelnym i bez skutkuśmiertelnego (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekciewzględem czynników wyjściowych) w porównaniu z placebo. Wskaźnik śmiertelności ze wszystkichprzyczyn wyniósł 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną i 8,9% (211/2366) w grupieplacebo.

W analizie po fakcie (post-hoc) atorwastatyna podawana w dawce 80 mg spowodowała zmniejszenieczęstości występowania udaru niedokrwiennego (218/2365, 9,2% w porównaniu z 274/2366, 11,6%,p=0,01) i wzrost częstości występowania udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% w porównaniuz 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu z placebo.

1

- Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystąpili do badania po przebytym wcześniej udarze krwotocznym (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu z 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19.57), a ryzyko wystąpienia

udaru niedokrwiennego było podobne w obydwu grupach (3/45 w grupie leczonejatorwastatyną w porównaniu z 2/48 w grupie placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

1- Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystąpili do badania po przebytym wcześniej udarze mózgu spowodowanym zawałem zatokowatym (lakunarnym) (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu z 4/701 w grupie

placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale u tych pacjentów ryzyko wystąpienia udaruniedokrwiennego było również zmniejszone (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wporównaniu ze 102/701w grupie placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57–1,02). Istnieje możliwość, żeryzyko netto wystąpienia udaru mózgu jest zwiększone u pacjentów po przebytym udarzezatokowatym przyjmujących atorwastatynę w dawce wynoszącej 80 mg na dobę.

18

Wskaźnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 15,6% (7/45) w grupie leczonejatorwastatyną i 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów po przebytym wcześniej krwotocznym udarzemózgu. Wskaźnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 10,9% (77/708) wśród osóbleczonych atorwastatyną i 9,1% (64/701) wśród osób przyjmujących placebo w podgrupie pacjentówpo przebytym wcześniej udarze spowodowanym zawałem zatokowatym.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat

Przeprowadzono trwające 8 tygodni otwarte badanie dotyczące oceny farmakokinetyki,farmakodynamiki i bezpieczeństwa oraz tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z potwierdzonąna podstawie badań genetycznych heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii,u których wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło ≥4 mmol/l. Do badania włączono ogółem 39 dziecii osób w wieku młodzieńczym od 6 do 17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat w Istadium dojrzałości płciowej według klasyfikacji Tannera. Kohorta B liczyła 24 osoby w wieku od 10do 17 lat w co najmniej II stadium dojrzałości płciowej wg klasyfikacji Tannera.

W kohorcie A podawano atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w dawcepoczątkowej wynoszącej 5 mg na dobę, a w kohorcie B atorwastatynę w tabletkach w dawcepoczątkowej 10 mg na dobę. Dozwolone było dwukrotne zwiększenie dawki atorwastatyny, jeśli wTygodniu 4. u pacjenta nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C wynoszącego <3,35 mmol/l i jeśliatorwastatyna była dobrze tolerowana.

Przed upływem 2 tygodni u wszystkich uczestników badania średnie wartości stężeń LDL-C, TC,VLDL-C i Apo B zmniejszyły się. U osób, u których podwojono dawkę leku, odnotowano dodatkoweobniżenie stężeń już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny, po zwiększeniu dawki. Średnieprocentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidowych było podobne w obydwu kohortach,niezależnie od tego czy pacjenci pozostali przy dawkach początkowych, czy zwiększono u nich dawkędwukrotnie. W Tygodniu 8. średnia procentowa zmiana stężeń LDL-C i TC w stosunku do wartościwyjściowych wyniosła odpowiednio około 40% i 30%, w całym zakresie dawkowania.

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat

W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo po którym nastąpiła otwarta fazaobserwacji 187 chłopców i dziewcząt po pierwszej miesiączce w wieku 10–17 lat (średni wiek14,1 roku) z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią lub ciężką postacią hipercholesterolemiirandomizowano do grupy leczonej atorwastatyną (n=140) lub do grupy przyjmującej placebo (n=47)przez 26 tygodni. Po tym czasie wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę przez 26 tygodni.Przez pierwsze 4 tygodnie atorwastatyna była stosowana w dawce wynoszącej 10 mg (raz na dobę),a później dawka została zwiększona do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wyniosło >3,36 mmol/l. Leczenieatorwastatyną wiązało się z istotnym obniżeniem stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C,trójglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu w okresie 26 tygodni terapii z podwójnie ślepą próbą.Podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania uzyskano średnie stężenie LDL-C wynoszące3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie leczonej atorwastatyną i 5,91 mmol/l (zakres:3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.

W dodatkowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży dotyczącym porównania działaniaatorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku od 10 do 18 lat z hipercholesterolemią wykazano,że po upływie 26 tygodni leczenie atorwastatyną (N=25) spowodowało istotne obniżenie stężeniaLDL-C (p<0,05) w porównaniu z terapią kolestypolem (N=31).

W badaniu z zastosowaniem „leczenia ostatniej szansy” (ang. compassionate use) u pacjentówz ciężką postacią hipercholesterolemii (z homozygotyczną hipercholesterolemią włącznie) wzięłoudział 46 dzieci i osób w wieku młodzieńczym leczonych atorwastatyną w dawce zwiększanej

19

w zależności od odpowiedzi (niektóre osoby przyjmowały 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanietrwało 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną prowadzonego w dzieciństwiew celu zmniejszenia śmiertelności w wieku dojrzałym.

Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency, EMA) odstąpiła od obowiązkuprzedłożenia wyników badań prowadzonych z zastosowaniem atorwastatyny u dzieci w wieku od 0 doponiżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej18 lat w leczeniu homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii, mieszanej hipercholesterolemii,pierwotnej hipercholesterolemii oraz w ramach profilaktyki incydentów sercowo-naczyniowych(informacje dotyczącego stosowania u dzieci i młodzieży podano w punkcie 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu(Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do dawkiatorwastatyny. Po podaniu doustnym atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych biodostępnośćwynosi 95% do 99% w porównaniu z atorwastatyną w postaci roztworu doustnego. Całkowitabiodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazęHMG-CoA wynosi 30%. Mała ogólna dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórkibłony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi wwątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkamiosocza w ≥ 98%.

Biotransformacja

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P4503A4 do pochodnych orto-i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Pomijając inne szlaki, produkty te sąnastępnie metabolizowane na drodze glukuronidacji. Hamowanie in vitro reduktazy HMG-CoA przezmetabolity orto- i parahydroksylowe jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około70% działania hamującego na reduktazę HMG-CoA w krwiobiegu przypisuje się czynnymmetabolitom.

Eliminacja

Po procesie metabolizmu wątrobowego i pozawątrobowego atorwastatyna jest usuwana główniez żółcią. Nie wydaje się jednak, aby atorwastatyna podlegała istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny w osoczu u ludzi wynosiokoło 14 godzin. Okres półtrwania aktywności hamującej reduktazy HMG-CoA wynosi około 20 do30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jestwiększe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, jednak wpływ na lipidy jestporównywalny z obserwowanym w populacjach młodszych pacjentów.

Dzieci i młodzież: W trwającym 8 tygodni otwartym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku (6–17 lat) w I stadium (N=15) i ≥II stadium (N=24) dojrzałości płciowej według klasyfikacji Tannera

20

z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią i wyjściowym stężeniem LDL-C wynoszącym≥4 mmol/l leczono odpowiednio atorwastatyną w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w dawcewynoszącej 5 lub 10 mg raz na dobę albo w tabletkach powlekanych w dawce wynoszącej 10 lub20 mg raz na dobę. Masa ciała była jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analiziefarmakokinetycznej dla atorwastatyny. Wydaje się, że pozorny klirens atorwastatyny po podaniudoustnym jest podobny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych, gdy przyjmie się metodę skalowaniaallometrycznego według masy ciała. Jednolite obniżenie stężeń LDL-C i TC obserwowano w całymzakresie ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę i o-hydroksyatorwastatynę.

Płeć: Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów są różne u kobiet i u mężczyzn (u kobietCmax jest około 20% wyższe, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te niemają żadnego znaczenia klinicznego, a w związku z tym wpływ na lipidy nie różni się w sposóbistotny u kobiet i mężczyzn.

Niewydolność nerek: Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu, ani na ich działanie na lipidy krwi.

Niewydolność wątroby: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znaczniezwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowymuszkodzeniem wątroby (Childs-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1: Wychwyt wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, z atorwastatyną

włącznie, wymaga udziału transportera OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istniejeryzyko zwiększenia ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę, co może prowadzić do wzrostu ryzykarabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) wiążesię z 2,4-krotnym zwiększeniem ekspozycji ustrojowej (AUC) na atorwastatynę w porównaniuz osobami, u których nie stwierdza się tego wariantu genotypu (c.521TT). U tych pacjentów możliwejest także uwarunkowane genetycznie upośledzenie wychwytu atorwastatyny w wątrobie. Nie jestznany potencjalny wpływ tego zjawiska na skuteczność działania.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W zestawie 4 badań in vitro i w 1 badaniu in vivo nie wykazano potencjału mutagennego aniklastogennego atorwastatyny. Nie stwierdzono karcynogennego działania atorwastatyny u szczurów,ale u myszy w przypadku podawania wysokich dawek (skutkujących 6–11-krotnym zwiększeniemAUC0-24h w porównaniu z wartością osiąganą u ludzi po podaniu leku w najwyższej zalecanejdawce) wykazano rozwój gruczolaków wątrobowokomórkowych u osobników męskich i rakówwątrobowokomórkowych u osobników żeńskich. Dowody z doświadczeń na zwierzętach wskazują nato, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodka i płodu. U szczurów,królików i psów atorwastatyna nie wpływała w żaden sposób na płodność ani nie wykazała siędziałaniem teratogennym, jednak u szczurów i królików obserwowano toksyczny wpływ na płód, gdypodawano lek w dawkach toksycznych ciężarnym samicom. U szczurów w przypadku podawaniaciężarnym samicom atorwastatyny w wysokich dawkach obserwowano opóźnienie rozwojupotomstwa i zmniejszenie przeżycia miotu po urodzeniu. U szczurów wykazano, że lek przechodziprzez łożysko. U szczurów stężenie atorwastatyny w osoczu jest zbliżone do stężenia w mleku samic.Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity wydzielane są do pokarmu kobiecego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Mannitol,

Celuloza mikrokrystaliczna,Wapnia węglan,

21

Powidon (K-30), Kroskarmeloza sodowa,Sodu laurylosiarczan,

Krzemionka koloidalna bezwodna,Magnezu stearynian.

Otoczka: Hypromeloza,

Tytanu dwutlenek (E171),Makrogol 6000.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry (aluminium/aluminium): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 szt.dla wszystkich dawek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań mogą być dostępne w sprzedaży.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NADOPUSZCZENIE DO OBROTU

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.Jankovcova 1569/2c

170 00 Praga 7 Republika Czeska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Atractin, 10 mg: 14161

Atractin, 20 mg: 14162

Atractin, 40 mg: 14163

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

22

Data wydania pierwszego pozwolenia na do puszczenie do obrotu 25.10.2007

Data przedłużenia ważności pozwolenia 18.09.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20.04.2016

23