CHARAKTERYSYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ATRAM 6,25, tabletkiATRAM 12,5, tabletkiATRAM 25, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka Atram 6,25 zawiera 6,25 mg karwedylolu.Każda tabletka Atram 12,5 zawiera 12,5 mg karwedylolu.Każda tabletka Atram 25 zawiera 25 mg karwedylolu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sacharoza, laktoza jednowodna oraz sód.

Każda tabletka Atram 6,25 zawiera 13,285 mg sacharozy, 90,193 mg laktozy jednowodnej oraz 0,232 mg sodu.

Każda tabletka Atram 12,5 zawiera 12,500 mg sacharozy, 84,865 mg laktozy jednowodnej oraz 0,219 mg sodu.

Każda tabletka Atram 25 zawiera 25,000 mg sacharozy, 169,730 mg laktozy jednowodnej oraz 0,437 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Atram 6,25: żółte tabletki, lekko nakrapiane, z rowkiem dzielącym po jednej stronie i wytłoczoną “6” po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Atram 12,5: żółtobrunatne tabletki z rowkiem dzielącym po jednej stronie i wytłoczoną “12” po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Atram 25: żółtobrunatne tabletki z rowkiem dzielącym po jednej stronie i wytłoczoną “25” po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Nadciśnienie tętnicze samoistne.

- Przewlekła, stabilna dławica piersiowa.

- Leczenie uzupełniające umiarkowanej do ciężkiej, stabilnej, przewlekłej niewydolności serca.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze samoistne

Dorośli

Zalecane jest dawkowanie raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg raz na dobę przez pierwsze 2 dni. Następnie leczeniekontynuuje się stosując dawkę 25 mg raz na dobę. W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać wodstępach co najmniej 2-tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej 50 mg, podawanej raz nadobę lub w dwóch dawkach podzielonych.

Karwedylol może być stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, szczególnie z tiazydowymi lekami moczopędnymi.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg raz na dobę. Jeśli odpowiedź kliniczna jest niewystarczająca,dawkę można stopniowo zwiększać w odstępach co najmniej 2-tygodniowych do maksymalnej zalecanejdawki dobowej tj. 50 mg podawanej w dawkach podzielonych.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności i stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Przewlekła stabilna dławica piersiowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze dwa dni. Następnie zalecanejest stosowanie dawki 25 mg dwa razy na dobę. W razie potrzeby dawkę można zwiększać w odstępach conajmniej 2-tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej 100 mg, podawanej w dawkachpodzielonych (dwa razy na dobę).

Maksymalna zalecana dawka dobowa u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 50 mg, podawana w dawkachpodzielonych (dwa razy na dobę).

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg dwa razy na dobę przez dwa dni. Następnie, leczenie należykontynuować stosując maksymalną zalecaną dawkę 25 mg dwa razy na dobę.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Przewlekła niewydolność serca

Dawkowanie musi być ustalane indywidualnie dla każdego pacjenta, a pacjent musi być ściśle monitorowany przez lekarza w okresie stopniowego zwiększania dawki.

Karwedylol może być stosowany jako leczenie uzupełniające do standardowego, ale również może byćstosowany u pacjentów, u których nie można stosować inhibitorów konwertazy angiotensyny, bądźu pacjentów nie leczonych preparatami naparstnicy, hydralazyną lub azotanami.

Należy ustalić dawkowanie digoksyny, leków moczopędnych i inhibitorów konwertazy angiotensyny przed leczeniem karwedylolem.

Zalecana dawka początkowa wynosi 3,125 mg dwa razy na dobę przez dwa tygodnie. Jeśli ta dawka jesttolerowana, można ją stopniowo zwiększać do dawki 6,25 mg dwa razy na dobę zachowując co najmniej 2-tygodniowe odstępy, a następnie do dawki 12,5 mg dwa razy na dobę i 25 mg dwa razy na dobę. Dawkęnależy zwiększać do największej dawki tolerowanej przez pacjenta.

Maksymalna zalecana dawka wynosi 25 mg dwa razy na dobę u wszystkich pacjentów z ciężką zastoinowąniewydolnością serca, oraz u pacjentów z łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca,o masie ciała mniejszej niż 85 kg. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnościąserca, o masie ciała większej niż 85 kg, zalecana maksymalna dawka wynosi 50 mg dwa razy na dobę.

Na początku leczenia lub w okresie zwiększenia dawki może wystąpić przejściowe nasilenie objawówniewydolności serca, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca i (lub) stosujących duże dawkileków moczopędnych. Zazwyczaj nie jest konieczne przerwanie leczenia, ale nie należy zwiększać dawkiproduktu. Pacjent powinien być obserwowany przez lekarza/kardiologa przez dwie godziny po rozpoczęciu

leczenia karwedylolem lub zwiększeniu dawki. Przed każdym zwiększeniem dawki należy zbadać pacjenta,zwracając uwagę na możliwe objawy nasilenia niewydolności serca lub na objawy znacznego rozszerzenianaczyń (np. czynność nerek, masa ciała, ciśnienie tętnicze krwi, częstość i rytm pracy serca). Nasilenieobjawów niewydolności serca lub zatrzymanie płynów wymaga zwiększenia dawki leków moczopędnychbez zwiększania dawki karwedylolu do czasu ustabilizowania stanu pacjenta. W przypadku wystąpieniabradykardii lub wydłużenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego należy najpierw skontrolowaćstężenie digoksyny. Niekiedy może być konieczne zmniejszenie dawki karwedylolu, a w niektórychprzypadkach okresowe przerwanie leczenia połączonego. Nawet w takich przypadkach często możnakontynuować stopniowe zwiększanie dawki karwedylolu.

Podczas stopniowego zwiększania dawki należy regularnie kontrolować czynność nerek, liczbę płytek krwii stężenie glukozy (w przypadku cukrzycy insulinoniezależnej lub insulinozależnej ). Po zwiększeniu dawkimożna zmniejszyć częstość kontroli.

W przypadku gdy przerwa w leczeniu karwedylolem jest dłuższa niż dwa tygodnie, leczenie należy wznowićod dawki 3,125 mg dwa razy na dobę, a następnie stopniowo zwiększać dawkę zgodnie z wyżej podanymizaleceniami.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi na działanie karwedylolu, z tego względu należyich obserwować ze szczególną uwagą.

Dzieci i młodzież

Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u dzieci (w wieku poniżej 18 lat).

Niewydolność wątroby

Nie należy stosować karwedylolu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3).W przypadku umiarkowanej niewydolności wątroby, może być konieczne dostosowanie dawkowania.

Niewydolność nerek

Dawkę należy ustalać dla każdego pacjenta indywidualnie, ale dane farmakokinetyczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki karwedylolu u pacjentów z niewydolnością nerek.

Przerwanie leczenia

Nie należy nagle przerywać stosowania karwedylolu, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwiennąserca. Produkt leczniczy należy odstawiać stopniowo, w ciągu 7 do 10 dni, np. poprzez zmniejszanie dawkidobowej o połowę, co trzy dni.

Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować podczas posiłku, popijając odpowiednią ilością płynu.

4.3 Przeciwwskazania

ATRAM jest przeciwwskazany u pacjentów z:

- nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1;

- niestabilną lub niewyrównaną niewydolnością serca klasy IV wg NYHA, zgodnie z klasyfikacją New York Heart Association (NYHA IV), wymagającą dożylnego stosowania leków o działaniu inotropowym dodatnim;

- klinicznie objawowymi zaburzeniami czynności wątroby.

Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków, ATRAM jest przeciwwskazany u pacjentów:- z astmą oskrzelową lub stanami skurczowymi oskrzeli w wywiadzie;

- z blokiem przedsionkowo-komorowym (AV) II i III stopnia (z wyjątkiem pacjentów z wszczepionym

na stałe stymulatorem serca);

- z ciężką bradykardią (<50 skurczów serca na minutę);- we wstrząsie kardiogennym;

- z zespołem chorego węzła zatokowego (w tym z blokiem zatokowo-przedsionkowym);- z ciężkim niedociśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze <85 mmHg).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przewlekła zastoinowa niewydolność serca

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, w okresie zwiększania dawki karwedylolu może nastąpićnasilenie niewydolności serca lub zatrzymanie płynów w organizmie. W przypadku wystąpienia takichobjawów należy zwiększyć dawkę leku moczopędnego i nie należy zwiększać dawki karwedylolu, aż doponownego uzyskania stanu stabilnego klinicznie. Sporadycznie konieczne może okazać się zmniejszeniedawki karwedylolu lub, w rzadkich przypadkach, czasowe odstawienie produktu. Sytuacje takie niewykluczają możliwości ponownego, skutecznego zwiększania dawki karwedylolu.

Należy zachować ostrożność stosując karwedylol u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, leczonychdigoksyną, lekami moczopędnymi i (lub) inhibitorami konwertazy angiotensyny, ponieważ zarównodigoksyna, jak i karwedylol zwalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe (patrz punkt 4.5).

Czynność nerek w zastoinowej niewydolności serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i niskim ciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze<100 mmHg), chorobą niedokrwienną serca, rozsianymi zmianami naczyniowymi i (lub) u pacjentówz istniejącą niewydolnością nerek, podczas leczenia karwedylolem może pojawić się przemijającepogorszenie czynności nerek.

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i wymienionymi czynnikami ryzyka należy uważniekontrolować czynność nerek w okresie zwiększania dawki karwedylolu. W przypadku wystąpieniazaburzenia czynności nerek należy przerwać stosowanie leku lub zmniejszyć jego dawkę.

Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego

Przed rozpoczęciem leczenia karwedylolem konieczne jest aby pacjent był stabilny klinicznie orazotrzymywał inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE) przez co najmniej 48 godzin, przy czym dawkainhibitora ACE musi zostać ustalona na co najmniej 24 godziny przed włączeniem karwedylolu.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc

U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) ze skurczem oskrzeli, którzy nie przyjmująleków doustnych ani wziewnych karwedylol należy stosować ostrożnie oraz tylko w przypadku, gdyspodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

U pacjentów z tendencją do skurczu oskrzeli może wystąpić zespół zaburzeń oddechowych w wynikuprawdopodobnego zwiększenia oporu w drogach oddechowych. Podczas rozpoczynania leczenia i w okresiezwiększania dawki karwedylolu należy uważnie monitorować stan pacjentów i w przypadku wystąpieniajakichkolwiek objawów skurczu oskrzeli zmniejszyć dawkę.

Cukrzyca

Należy zachować ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów z cukrzycą, ponieważ stosowanieproduktu może powodować pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi, bądź maskować i (lub) osłabiaćwczesne objawy podmiotowe ostrej hipoglikemii.

Dlatego też, u pacjentów z cukrzycą na początku leczenia karwedylolem lub podczas zwiększania dawkiwymagane jest regularne oznaczanie stężenia glukozy we krwi oraz wyrównanie potencjalnej hipoglikemii(patrz punkty 4.4 oraz 4.5).

Choroba naczyń obwodowych i objaw Raynauda

Należy zachować ostrożność stosując karwedylol u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych (np.z objawem Raynauda), ponieważ leki beta-adrenolityczne mogą wywoływać lub nasilać objawyniewydolności tętnic.

Tyreotoksykoza

Karwedylol, podobnie jak inne leki beta-adrenolityczne, może maskować objawy tyreotoksykozy.

Bradykardia

Karwedylol może wywoływać bradykardię. W przypadku zwolnienia czynności serca u pacjenta poniżej 55 skurczów na minutę, należy zmniejszyć dawkę karwedylolu.

Nadwrażliwość

Należy zachować ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów z ciężkimi reakcjaminadwrażliwości w wywiadzie oraz u pacjentów będących w trakcie leczenia odczulającego, ponieważ lekibeta-adrenolityczne mogą zarówno zwiększać wrażliwość na alergeny, jak i nasilać reakcje anafilaktyczne.

Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR, ang. Severe cutaneous adverse reactions)

Podczas leczenia karwedylolem odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkich niepożądanych reakcjiskórnych, takich jak toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang.toxic epidermal necrolysis)oraz zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.8). Karwedylol należy odstawić u pacjentów, u którychwystąpiły ciężkie niepożądane reakcje skórne, które można wiązać ze stosowaniem tego leku.

Łuszczyca

U pacjentów z łuszczycą w wywiadzie, związaną ze stosowaniem leków beta-adrenolitycznych, leczeniekarwedylolem można stosować wyłącznie po rozważeniu stosunku ryzyka do spodziewanych korzyści.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Zgłoszono wiele ważnych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (np. z digoksyną,cyklosporyną, ryfampicyną, lekami znieczulającymi, lekami przeciwarytmicznymi (bardziej szczegółoweinformacje, patrz punkt 4.5)).

Znieczulenie i rozległe zabiegi chirurgiczne

Należy zachować ostrożność u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym ze względu na synergiczne działanie inotropowo ujemne karwedylolu z produktami stosowanymi w znieczuleniu.

Guz chromochłonny

U pacjentów z guzem chromochłonnym przed rozpoczęciem stosowania jakiegokolwiek leku beta-adrenolitycznego należy rozpocząć podawanie leku alfa-adrenolitycznego. Pomimo, że karwedylol wykazujedziałanie farmakologiczne związane z blokowaniem zarówno receptorów alfa- jak i beta-adrenergicznych,nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania karwedylolu w tym schorzeniu. Z tego względu należyzachować ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów z podejrzeniem guza chromochłonnego.

Dusznica bolesna typu Prinzmetala

Leki nieselektywnie blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą powodować ból w klatce piersioweju pacjentów z dusznicą bolesną typu Prinzmetala. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącegostosowania karwedylolu u tych pacjentów, jednak działanie karwedylolu blokujące receptory alfa możezapobiegać występowaniu tych objawów. Pomimo tego, należy zachować ostrożność podczas stosowaniakarwedylolu u pacjentów z podejrzeniem dusznicy bolesnej typu Prinzmetala.

Soczewki kontaktowe

Tak jak w przypadku innych leków beta-adrenolitycznych, osoby noszące soczewki kontaktowe powinnywziąć pod uwagę możliwość zmniejszonego wydzielania łez.

Zespół odstawienny

Leczenia karwedylolem (tak jak innymi lekami beta-adrenolitycznymi) nie wolno przerywać nagle,szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Karwedylol u tych pacjentów należy odstawiaćstopniowo (przez okres 2 tygodni).

Sacharoza

Ten produkt leczniczy zawiera sacharozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentówz rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lubniedoborem sacharazy-izomaltazy.

Laktoza jednowodna

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowanyu pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce; to znaczy zasadniczo uznaje się go za "wolny od sodu".

 Karwedylol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadciśnieniem chwiejnym lub wtórnym. Należy zachować ostrożność u pacjentów z depresją i miastenią (miastenia gravis).

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności karwedylolu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem nie wykazały różnicy w profilu działańniepożądanych w porównaniu z młodymi pacjentami. Inne badanie, porównujące pacjentów z chorobąniedokrwienną serca, nie potwierdziło żadnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanychw porównaniu z młodymi pacjentami. Dlatego, nie jest konieczne dostosowanie dawki początkoweju pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).

Niewydolność nerek

Podczas długotrwałego leczenia karwedylolem zachowana jest autoregulacja przepływu krwi przez nerki, awspółczynnik przesączania kłębuszkowego pozostaje niezmieniony. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiejniewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki karwedylolu (patrz punkt 4.2)

Niewydolność wątroby

Karwedylol jest przeciwwskazany u pacjentów z objawowym klinicznie zaburzeniem czynności wątroby(patrz punkt 4.3). Badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z marskością wątroby wykazało, żenarażenie (AUC) na karwedylol jest 6,8 -krotnie większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby,w porównaniu do zdrowych ochotników.

Pacjenci z cukrzycą

Leki beta-adrenolityczne mogą zwiększać insulinooporność i maskować objawy hipoglikemii. Licznebadania wykazały jednak, że beta-adrenolityki rozszerzające naczynia krwionośne (jak np. karwedylol),wiążą się z bardziej korzystnym wpływem na profil glikemiczny i lipidowy.Stwierdzono, że karwedylol może nieznacznie zwiększać wrażliwość na insulinę oraz łagodzić niektóreobjawy zespołu metabolicznego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ karwedylolu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Karwedylol jest zarówno substratem jak i inhibitorem glikoproteiny P. Dlatego też, dostępność biologiczna leków transportowanych przez glikoproteinę P może być zwiększona podczas jednoczesnego podawania

karwedylolu. Dodatkowo, dostępność biologiczna karwedylolu może być modyfikowana przez induktory lub inhibitory glikoproteiny P.

Digoksyna

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z niewydolnością serca wykazanozwiększenie narażenia na digoksynę o 20%. U mężczyzno obserwowano większe oddziaływanie niżw przypadku kobiet.

Zalecane jest zwiększone monitorowanie stężeń digoksyny podczas rozpoczynania leczenia, dostosowywania dawki lub przerywania stosowania karwedylolu (patrz punkt 4.4). Karwedylol nie wpływa na stężenie digoksyny podawanej dożylnie.

Cyklosporyna

W dwóch badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca,otrzymujących doustnie cyklosporynę, wykazano zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu porozpoczęciu leczenia karwedylolem.

Jak się wydaje, karwedylol zwiększa narażenie na cyklosporynę podawaną doustnie o około 10 - 20%.U około 30 % pacjentów, konieczne było zmniejszenie dawki cyklosporyny w celu utrzymania stężeniacyklosporyny w zakresie terapeutycznym, podczas gdy u pozostałych dostosowanie dawki nie byłokonieczne. U tych pacjentów dawkę cyklosporyny zmniejszono o około 20%. Mechanizm tej interakcji niejest znany, ale może częściowo wynikać z hamowania jelitowej glikoproteiny P. Z powodu dużej zmiennościmiędzyosobniczej w odniesieniu do stężenia cyklosporyny, zaleca się monitorowanie stężenia cyklosporynypo rozpoczęciu leczenia karwedylolem oraz dostosowanie dawki cyklosporyny, jeśli jest to wskazane. Nieprzewiduje się interakcji z karwedylolem w przypadku dożylnego podania cyklosporyny.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę karwedylolu

Inhibitory, jak również induktory CYP2D6 oraz CYP2C9 mogą modyfikować stereoselektywnie metabolizmukładowy i (lub) przedukładowy karwedylolu, prowadząc do zwiększonego lub zmniejszonego stężenia R –i S-karwedylolu w osoczu (patrz punkt 5.1). Poniżej wymieniono niektóre z przykładów zaobserwowanychu pacjentów lub zdrowych osób, jednak lista ta nie jest kompletna.

Amiodaron

W badaniach in vitro z mikrosomami wątroby ludzkiej wykazano, że amiodaron i dezetyloamiodaron hamująoksydację R- i S-enancjomeru karwedylolu. Stężenie minimalne R- i S-enancjomeru karwedylolu byłoznacząco, o 2,2-raza większe u pacjentów z niewydolnością serca przyjmujących jednocześnie karwedyloli amiodaron, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi karwedylol w monoterapii. Wpływ na S-enancjomer karwedylolu przypisano dezetyloamiodaronowi - metabolitowi amiodaronu, który jest silnyminhibitorem CYP2C9. Zaleca się monitorowanie skuteczności leczenia beta-adrenolitycznego u pacjentówotrzymujących karwedylol jednocześnie z amiodaronem.

Ryfampicyna

W badaniu przeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych osób, podczas jednoczesnego podawaniaryfampicyny obserwowano zmniejszenie stężenia karwedylolu w osoczu o około 60% oraz osłabieniedziałania hipotensyjnego karwedylolu na skurczowe ciśnienie tętnicze. Mechanizm tej interakcji nie jestznany, ale może wynikać z indukcji jelitowej glikoproteiny P przez ryfampicynę. Zaleca się monitorowanieskuteczności leczenia beta-adrenolitycznego u pacjentów otrzymujących karwedylol jednocześniez ryfampicyną.

Flouksetyna i paroksetyna

W randomizowanym, krzyżowym badaniu z udziałem 10 pacjentów z niewydolnością serca, jednoczesnepodawanie fluoksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, powodowało zahamowanie stereoselektywnegometabolizmu karwedylolu z 77% zwiększeniem średniego AUC enancjomeru R(+) i nieistotnymstatystycznie 35% zwiększeniem AUC enancjomeru S(-) w porównaniu do grupy placebo. Jednak, niezaobserwowano żadnych różnic w działaniach niepożądanych, ciśnieniu tętniczym lub częstości rytmu sercapomiędzy leczonymi grupami.

W badaniu z udziałem 12 zdrowych osób oceniano wpływ pojedynczej dawki paroksetyny - silnego

inhibitora CYP2D6 na farmakokinetykę karwedylolu po jednokrotnym podaniu doustnym. Mimo istotnegozwiększenia stężenia R- i S-enancjomerów karwedylolu, u zdrowych uczestników nie stwierdzono żadnychskutków klinicznych.

- Jeżeli planowane jest przerwanie leczenia skojarzonego karwedylolem i klonidyną, karwedylol należy odstawić na kilka dni przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki klonidyny.- Induktory oksydazy, np. ryfampicyna, mogą powodować zmniejszenie stężenia karwedylolu w osoczu.

- Jednoczesne podawanie cymetydyny może powodować zwiększenie stężenia karwedylolu

w surowicy.

Interakcje farmakodynamiczne

Insulina oraz doustne leki przeciwcukrzycowe

Leki o właściwościach blokujących receptory beta-adrenergiczne mogą nasilać działanie obniżające stężeniecukru we krwi insuliny oraz doustnych leków przeciwcukrzycowych. Mogą również maskować lub osłabiaćobjawy hipoglikemii (w szczególności takie jak tachykardia). U pacjentów stosujących insulinę lub doustneleki przeciwcukrzycowe, zaleca się regularne monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Leki powodujące zmniejszenie stężenia katecholamin

Pacjenci przyjmujący zarówno leki o właściwościach blokujących receptory beta-adrenergiczne jak i lekktóry może zmniejszać stężenie katecholamin (np. rezerpina, inhibitory MAO) powinni być uważnieobserwowani pod kątem wystąpienia objawów niedociśnienia i (lub) ciężkiej bradykardii..

Digoksyna

Skojarzone stosowanie leków beta-adrenolitycznych oraz digoksyny może powodować dodatkowewydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Niedihydropirydynowi antagoniści wapnia, amiodaron lub inne leki przeciwarytmiczne

Podczas jednoczesnego doustnego podawania karwedylolu i diltiazemu, amiodaronu lub werapamilu, lubleków przeciwarytmicznych klasy I, mogą wystąpić zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego(jedynie w rzadkich przypadkach prowadzące do zaburzeń hemodynamicznych). Podczas jednoczesnegopodawania karwedylolu i diltiazemu obserwowano pojedyncze przypadki zaburzeń przewodzenia (rzadkoprowadzące do zaburzeń hemodynamicznych). Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków, jeślikarwedylol jest podawany doustnie z niedihydropirydynowymi antagonistami wapnia (werapamil lubdialtiazem), z amiodaronem bądź innymi lekami przeciwarytmicznymi, należy monitorować EKG i ciśnienietętnicze. Tych produktów leczniczych nie wolno podawać dożylnie w tym samym czasie.

Klonidyna

Jednoczesne podawanie klodnidyny z lekami o właściwościach blokujących receptory beta-adrenergicznemoże potęgować działanie obniżające ciśnienie krwi oraz spowalniające czynność serca. Jeżeli planowanejest przerwanie leczenia skojarzonego lekiem o działaniu beta-adrenolitycznym i klonidyną, lek o działaniubeta-adrenolitycznym należy odstawić jako pierwszy. Leczenie klonidyną może być przerwane kilka dnipóźniej poprzez stopniowe zmniejszanie dawki.

Leki hipotensyjne

Tak jak w przypadku innych beta-adrenolityków, karwedylol może nasilać działanie innych stosowanychjednocześnie leków o działaniu przeciwnadciśnieniowym (np. antagoniści receptorów alfa1-adrenergicznych)lub leków wykazujących działanie hipotensyjne jako jedno z działań niepożądanych.

Leki znieczulające

Zaleca się staranne monitorowanie parametrów życiowych podczas znieczulenia z powodu synergicznegodziałania inotropowego ujemnego oraz działania obniżającego ciśnienie krwi leków używanych doznieczulenia oraz karwedylolu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne może powodować wzrost ciśnienia tętniczego i pogorszenie kontroli ciśnienia tętniczego krwi.

Beta-adrenomimetyki

Niekardioselektywne beta-adrenolityki przeciwdziałają rozszerzeniu oskrzeli wywoływanemu przezagonistów receptorów beta-adrenergicznych, rozszerzających oskrzela. Zaleca się dokładną obserwację tychpacjentów.

Dihydropirydyny

Stosowanie dihydropirydyn i karwedylolu należy prowadzić pod ścisłą kontrolą lekarską, ze względu na zgłoszenia dotyczące występowania niewydolności serca i ciężkiego niedociśnienia tętniczego.

Estrogeny i kortykosteroidy

Działanie przeciwnadciśnieniowe karwedylolu zmniejsza się w wyniku zatrzymania sodu i wody w organizmie.

Ergotamina

Występuje nasilone działanie zwężające naczynia.

Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe

Występuje zwiększenie działania blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania karwedylolu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały działanie toksyczne na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.

Karwedylol nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Leki beta-adrenolityczne ogólnie zmniejszają przepływ łożyskowy, co może powodować wewnątrzmacicznąśmierć płodu, urodzenie wcześniaka lub przedwczesny poród. Dodatkowo, u płodu lub noworodka mogąwystąpić działania niepożądane (szczególnie hipoglikemia i bradykardia). U noworodka w okresiepoporodowym może wystąpić podwyższone ryzyko powikłań krążeniowo-oddechowych .Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały znaczących dowodów teratogenności karwedylolu(patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały, że kawedylol lub jego metabolity przenikają do mleka u szczurów. Niewiadomo, czy karwedylol przenika do mleka ludzkiego. Większość beta-adrenolityków, zwłaszcza owłaściwościach lipofilnych, przenika w różnym stopniu do mleka kobiecego. Dlatego też nie zaleca się karmienia piersią w czasie stosowania karwedylolu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Ze względu na indywidualnie zróżnicowane reakcje (np. zawroty głowy, uczucie zmęczenia) zdolnośćprowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub wykonywania czynności wymagających utrzymywaniarównowagi może być zaburzona. Dotyczy to zwłaszcza okresu rozpoczynania leczenia, zwiększenia dawki,zmiany produktu leczniczego, jak również jednoczesnego spożywania alkoholu.

4.8 Działania niepożądane

(a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Częstość występowania działań niepożądanych jest niezależna od dawki, z wyjątkiem zawrotów głowy, zaburzeń widzenia oraz bradykardii.

(b) Zestawienie działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia większości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karwedylolu jest podobne we wszystkich wskazaniach. Wyjątki są opisane w podpunkcie (c).

Poniżej przedstawiono niepożądane działania produktu leczniczego, które podzielono na grupy wedługklasyfikacji MedDRA oraz według kategorii częstości CIOMS: bardzo często (1/10); często (1/100 do<1/10); niezbyt często (1/1 000 do <1/100); rzadko (1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000),częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Badania kliniczne

Tabela 1 podsumowuje działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem karwedyloluw podstawowych badaniach klinicznych, w następujących wskazaniach: przewlekła niewydolność serca,zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego, nadciśnienie tętnicze orazdługotrwałe leczenie choroby wieńcowej.

Tabela1. Działania niepożądane w badaniach klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane

MedDRA

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zapalenia oskrzeli, zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg

oddechowych, zakażenie dróg moczowych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość Rzadko Małopłytkowość

Bardzo rzadko Leukopenia

Zaburzenia układu Bardzo rzadko Nadwrażliwość (reakcjaimmunologicznego alergiczna)Zaburzenia metabolizmu i Często Zwiększenie masy ciała,odżywiania hipercholesterolemia, pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi

(hiperglikemia, hipoglikemia) u pacjentów z wcześniej istniejącą cukrzycą

Zaburzenia psychiczne Często Depresja, obniżenie nastroju Niezbyt często Zaburzenia snu

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zawroty głowy, bóle głowy Niezbyt często Stan przedomdleniowy, omdlenie, parestezja

Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia, zmniejszone wydzielanie łez

(zespół suchego oka), podrażnienie oka

Zaburzenia serca Bardzo często Niewydolność serca Często Bradykardia, hiperwolemia, przewodnienie organizmu

Niezbyt często Blok przedsionkowo-komorowy,

dusznica bolesna

Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Niedociśnienie Często Niedociśnienie ortostatyczne, zaburzenia krążenia obwodowego

(ziębnięcie kończyn, choroba naczyń obwodowych, nasilenie chromania przestankowego i zespołu Reynauda)

Zaburzenia układu oddechowego, Często Duszność, obrzęk płuc, astma uklatki piersiowej i śródpiersia podatnych pacjentów Rzadko Przekrwienie błony śluzowej nosa

Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, biegunka, wymioty,

niestrawność, ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg Bardzo rzadko Zwiększenie aktywnościżółciowych aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz gamma glutamylotransferazy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Reakcje skórne (np. wysypka

alergiczna, zapalenie skóry,

pokrzywka, świąd, zmiany skórne przypominające łuszczycę lub liszaj płaski), łysienie

Bardzo rzadko Rumień wielopostaciowy, zespół

Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i Często Ból kończyn tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Niewydolność nerek oraz

zaburzenia czynności nerek u pacjentów z rozsianymi zmianami naczyniowymi i (lub) istniejącą niewydolnością nerek, zaburzenia oddawania moczu

Bardzo rzadko Nietrzymanie moczu u kobietZaburzenia układu rozrodczego Niezbyt często Zaburzenia erekcjii piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu Bardzo często Astenia (uczucie zmęczenia)podania Często Obrzęk, ból

Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotuPoniższe działania niepożądane zaobserwowano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.Ponieważ zgłaszane zdarzenia dotyczą populacji o nieokreślonej liczebności, nie zawsze jest możliweoszacowanie częstości ich występowania i (lub) ustalenie związku przyczynowo-skutkowego zestosowaniem produktu.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Blokada receptorów beta-adrenergicznych może powodować ujawnienie się utajonej cukrzycy, pogorszenieprzebiegu już istniejącej cukrzycy oraz zahamowanie mechanizmów regulujących stężenie glukozy we krwi.

Częstość występowania działań niepożądanych, z wyjątkiem zawrotów głowy, zaburzeń widzeniai bradykardii, nie jest zależna od stosowanej dawki. Zawroty głowy, omdlenia, bóle głowy i astenia sązwykle łagodne a ich wystąpienie jest bardziej prawdopodobne na początku leczenia.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca podczas zwiększania dawki karwedylolu, może wystąpićnasilenie niewydolności serca oraz zatrzymanie płynów (patrz punkt 4.4).

Niewydolność serca jest często zgłaszanym działaniem niepożądanym zarówno w grupie pacjentówotrzymujących placebo jak i leczonych karwedylolem (odpowiednio 14,5% oraz 15,4% u pacjentówz zaburzeniami lewej komory serca po ostrym zawale mięśnia sercowego).

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i niskim ciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwiennąserca, rozsianymi zmianami naczyniowymi i (lub) istniejącą niewydolnością nerek podczas terapiikarwedylolem obserwowano przemijające pogorszenie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

W przypadku przedawkowania może wystąpić ciężkie niedociśnienie tętnicze, bradykardia, niewydolnośćserca, wstrząs kardiogenny i zatrzymanie akcji serca. Mogą również wystąpić trudności w oddychaniu,skurcz oskrzeli, wymioty, zaburzenia świadomości i uogólnione drgawki.

Leczenie

Należy obserwować pacjenta z powodu możliwości wystąpienia wyżej wymienionych objawówpodmiotowych i przedmiotowych oraz postępować zgodnie z oceną stanu klinicznego pacjenta przez lekarzai zgodnie ze standardami postępowania w przypadku przedawkowania leków beta-adrenolitycznych (np.należy podać atropinę, zastosować stymulację przezżylną, podać glukagon, inhibitory fosfodiesterazy, takiejak amrynon lub milrynon, a także beta-sympatykomimetyki).

Uwaga:

W przypadku ciężkiego zatrucia z objawami wstrząsu, leczenie podtrzymujące należy kontynuowaćodpowiednio długo, ze względu na spodziewane wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacjii redystrybucję karwedylolu z głębszych kompartmentów. Długość leczenia zależy od stopniaprzedawkowania. Należy je kontynuować do momentu stabilizacji stanu pacjenta.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, leki blokujące receptory alfa- i beta-adrenergiczne, kod ATC: C07AG02

Mechanizm działania

Karwedylol jest nieselektywnym lekiem beta-adrenolitycznym o działaniu rozszerzającym naczyniai przeciwutleniającym. Działanie rozszerzające naczynia jest głównie wynikiem selektywnego blokowania

receptorów alfa1-adrenergicznych. Poprzez rozszerzenie naczyń karwedylol zmniejsza obwodowy opórnaczyniowy oraz na skutek działania beta-adrenolitycznego hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron.Dochodzi do zmniejszenia aktywności reninowej osocza oraz rzadko występuje zatrzymanie płynów.Karwedylol nie ma wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i ma właściwości stabilizujące błony.

Karwedylol jest racemiczną mieszaniną 2 stereoizomerów. W modelu zwierzęcym oba enancjomerywykazują działanie blokujące receptory alfa. Nieselektywne blokowanie receptorów beta1- i beta2-adrenergicznych przypisywane jest enancjomerowi S(-).

Karwedylol jest skutecznym przeciwutleniaczem i zmniejsza ilość wolnych rodników tlenowych.Przeciwutleniające właściwości karwedylolu i jego metabolitów wykazano w badaniach in vitro na różnegotypu komórkach ludzkich, a także in vivo w badaniach na zwierzętach .

Karwedylol nie wykazuje negatywnego wpływu na profil lipidowy. Stosunek lipoprotein o dużej gęstości dolipoprotein o małej gęstości (HDL/LDL), a także równowaga elektrolitowa pozostają bez zmian.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nadciśnienie

Niektóre ograniczenia odnoszące się do tradycyjnych leków beta-adrenolitycznych nie dotyczą beta-adrenolityków rozszerzających naczynia krwionośne, takich jak karwedylol. Badania kliniczne wykazały, żez powodu jednakowego wpływu karwedylolu na rozszerzenie naczyń i blokadę beta-adrenergiczną,obniżeniu ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych karwedylolem nietowarzyszy jednoczesne zwiększenie całkowitego oporu obwodowego, co można zaobserwować wprzypadku leków o działaniu wyłącznie beta-adrenolitycznym. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych,czynność serca ulega nieznacznemu zwolnieniu. Przepływ krwi przez nerki i czynność nerek pozostajeniezmieniona. Obwodowy przepływ krwi również pozostaje niezmieniony, dlatego też rzadko występujeuczucie ziębnięcia kończyn (często obserwowane podczas stosowania leków o działaniu wyłącznie beta-adrenolitycznym).

Choroba niedokrwienna serca

Podczas stosowania u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, zaobserwowano przeciwniedokrwiennei przeciwdławicowe działanie karwedylolu, które utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Karwedylolzmniejsza obciążenie wstępne i następcze komór serca.

U pacjentów z zaburzoną czynnością lewej komory lub z przewlekłą niewydolnością serca karwedylol makorzystny wpływ na hemodynamikę i frakcję wyrzutową lewej komory.

Przewlekła niewydolność serca

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca potwierdziły, że karwedylolpoprawia czynność lewej komory, znacznie zmniejsza śmiertelność i konieczność hospitalizacji, poprawiaogólną jakość życia i opóźnia postęp choroby. Działanie karwedylolu jest zależne od dawki.

Niewydolność nerek

W kilku badaniach otwartych wykazano, że karwedylol działa skutecznie u pacjentów z nadciśnieniemnerkowopochodnym. To samo dotyczy pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjentówpoddawanych hemodializoterapii lub po przeszczepieniu nerki. Karwedylol powoduje stopniowe obniżanieciśnienia tętniczego zarówno u pacjentów poddawanych, jak i nie poddawanych dializoterapii, a działaniehipotensyjne jest porównywalne do wyników uzyskiwanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.Na podstawie wyników uzyskanych w badaniach porównawczych z udziałem pacjentów poddawanychhemodializoterapii stwierdzono, że karwedylol jest bardziej skuteczny i lepiej tolerowany od antagonistówwapnia.

Karwedylol zmniejsza zarówno zachorowalność, jak i śmiertelność u pacjentów z kardiomiopatiąrozstrzeniową, poddawanych dializoterapii. Wyniki metaanalizy badań klinicznych z kontrolą placebo,prowadzonych z udziałem dużej liczby pacjentów (>4000) z łagodnymi do umiarkowanych przewlekłymizaburzeniami czynności nerek potwierdzają, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami

czynności lewej komory (z obecną lub nieobecną objawową niewydolnością serca), prowadzi do zmniejszenia śmiertelności z dowolnej przyczyny, jak również liczby zdarzeń związanych z niewydolnością

serca.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym kapsułki o mocy 25 mg zdrowym osobom, karwedylol jest szybko wchłaniany i osiągamaksymalne stężenie w osoczu Cmax wynoszące 21 mg/l po upływie około 1,5 godziny (t max). Wartości Cmaxsą wprost proporcjonalne do wielkości dawki. Po podaniu doustnym karwedylol podlega intensywnemumetabolizmowi pierwszego przejścia, co powoduje, że jego dostępność biologiczna u zdrowych mężczyznwynosi około 25%. Karwedylol jest mieszaniną racemiczną i prawdopodobnie S(-) enancjomer jest szybciejmetabolizowany niż R(+) enancjomer, na co wskazuje 15% bezwzględna dostępność biologiczna po podaniudoustnym dla S(-) enancjomeru, w porównaniu z 31% dla R(+) enancjomeru. Maksymalne stężenie R-enancjomeru karwedylolu w osoczu jest w przybliżeniu 2 razy większe niż S-enancjomeru karwedylolu.Badania in vitro wskazują, że karwedylol jest substratem transportera wyrzutu - glikoproteiny P. Rolęglikoproteiny P w usuwaniu karwedylolu potwierdzono również w badaniu in vivo z udziałem osóbzdrowych. Między dawką a stężeniem leku w surowicy istnieje zależność liniowa. Pokarm nie wpływa nadostępność biologiczną ani maksymalne stężenie w surowicy, jednak wydłuża się czas potrzebny douzyskania maksymalnego stężenia.

Dystrybucja

Karwedylol jest silnie lipofilny, w około 95% wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosiokoło 1,5 - 2 l/kg mc. i zwiększa się u pacjentów z marskością wątroby. U zwierząt wykazano krążeniejelitowo-wątrobowe związku macierzystego.

Metabolizm

Karwedylol jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie, poprzez utlenianie i sprzęganie, do szeregu metabolitów wydalanych głównie z żółcią.

Metabolizm karwedylolu zachodzi w wątrobie, przede wszystkim w procesie glukuronidacji. Trzy aktywnemetabolity posiadające właściwość blokowania receptorów beta powstają poprzez demetylacjęi hydroksylację pierścienia fenolowego. Zgodnie z badaniami przedklinicznymi aktywność beta-adrenolityczna metabolitu 4-hydroksyfenolu jest około 13 razy wyższa od karwedylolu. W porównaniuz karwedylolem wszystkie trzy czynne metabolity wywierają słabe działanie rozszerzające naczynia. Ichstężenie u ludzi jest 10 razy mniejsze niż stężenie związku macierzystego. Dodatkowo, dwahydroksykarbazolowe metabolity są bardzo silnymi przeciwutleniaczami, a siła ich działaniaprzeciwutleniającego jest 30 do 80 razy większa niż karwedylolu.

Badania farmakokinetyczne z udziałem ludzi wykazały, że metabolizm oksydacyjny karwedylolu jeststereoselektywny. Wyniki badania in vitro wskazują, że w procesach utleniania i hydroksylacji mogąuczestniczyć różne izoenzymy cytochromu P450 - CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 i CYP1A2.Badania zarówno z udziałem osób zdrowych, jak i pacjentów wykazały, że R-enancjomer jestmetabolizowany głównie przez CYP2D6, a S-enancjomer przez CYP2D6 i CYP2C9.

Polimorfizm genetyczny

Wyniki klinicznych badań farmakokinetycznych z udziałem ludzi wykazują, że CYP2D6 odgrywa kluczowąrolę w metabolizmie R- i S-enancjomeru karwedylolu. Dlatego u osób z wolnym metabolizmem CYP2D6stężenia R- i S-enancjomeru w osoczu ulegają zwiększeniu. Znaczenie genotypu CYP2D6w farmakokinetyce R- i S-enancjomerów karwedylolu zostało potwierdzone w farmakokinetycznychbadaniach populacyjnych, natomiast nie znalazło potwierdzenia w innych badaniach. Na podstawieuzyskanych danych stwierdzono, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczone znaczeniekliniczne.

Farmakokinetyka karwedylolu jest zależna od wieku; u osób w podeszłym wieku stężenie karwedyloluw osoczu jest o około 50% większe niż u osób młodych. Fakt ten znajduje odzwierciedlenie w zalecanym

dawkowaniu u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym i dławicą piersiową (patrz punkt

4.2). W badaniu z udziałem pacjentów z marskością wątroby dostępność biologiczna karwedylolu była 4razy większa, a maksymalne stężenie w osoczu 5 razy większe niż u osób zdrowych.

Badanie kliniczne z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym nie wykazało różnicw profilu działań niepożądanych w porównaniu z młodymi pacjentami. Ten profil bezpieczeństwa nie zostałzweryfikowany dla innych grup pacjentów, mających wskazania do stosowania karwedylolu (przewlekłaniewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego).

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirenskreatyniny < 30 ml/min) średnie AUC karwedylolu zwiększyło się o około 40 do 50% w porównaniuz pacjentami z nadciśnieniem i prawidłową czynnością nerek.

Również maksymalne wartości stężenia w osoczu były większe średnio o 10-20% u pacjentówz niewydolnością nerek. Pomimo tych różnic, poszczególne wartości AUC i maksymalnego stężenia wosoczu między tymi dwiema grupami pacjentów pokrywały się, ze względu na szeroką indywidualnązmienność w każdej grupie. Różnice w farmakokinetyce pomiędzy tymi dwiema grupami były zatemniewielkie i nieistotne. Karwedylol był dobrze tolerowany w obu grupach. U pacjentów z niewydolnościąnerek zmniejsza się wydalanie niezmetabolizowanej substancji czynnej przez nerki, jednak ze względu naminimalne wydalanie karwedylolu przez nerki (mniej niż 2% podanej dawki), zmiany parametrówfarmakokinetycznych są tylko nieznaczne.

Eliminacja

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg, karwedylol w postaci metabolitów jest w około 60%wydzielany z żółcią oraz wydalany w kale w ciągu 11 dni. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki, jedynie16% karwedylolu lub jego metabolitów jest wydalane z moczem. Mniej niż 2% karwedylolu jest wydalanez moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu zdrowym ochotnikom dawki 12,5 mg w infuzji dożylnejklirens osoczowy karwedylolu osiąga 600 ml/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około2,5 godziny. Po podaniu kapsułki o mocy 50 mg tym samym osobom, obserwowano okres półtrwaniaw fazie eliminacji wynoszący 6,5 godziny, co odpowiada okresowi półtrwania w fazie wchłaniania dlakapsułki. Po podaniu doustnym klirens całkowity S-enancjomeru karwedylolu jest około 2-krotnie większyniż R-enancjomeru karwedylolu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania u dzieci i młodzieży wykazały, że klirens zależny od masy ciała jest znacznie większy u dziecii młodzieży niż u osób dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie ma statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę karwedylolu u pacjentówz nadciśnieniem tętniczym.

Niewydolność nerek

Pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC), okres półtrwania w fazie eliminacji i maksymalnestężenie w osoczu nie ulegają istotnym zmianom u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnościąnerek. Wydalanie przez nerki leku w niezmienionej postaci jest zmniejszone u pacjentów z niewydolnościąnerek, jednak zmiany parametrów farmakokinetycznych są tylko nieznaczne.

U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowaniadawkowania karwedylolu (patrz punkt 4.2). Karwedylol nie jest usuwany podczas dializy, ponieważ nieprzenika przez błonę dializacyjną, prawdopodobnie z powodu silnego wiązania z białkami osocza.

Niewydolność wątroby Patrz punkty 4.3 i 4.4.

Niewydolność serca

W badaniu przeprowadzonym z udziałem 24 pacjentów pochodzenia japońskiego z niewydolnością serca,klirens enancjomerów R- i S- karwedylolu był znacząco mniejszy niż wcześniej obliczony klirensu zdrowych osób. Wyniki te sugerują, iż farmakokinetyka enancjomerów R- i S-karwedylolu zmienia sięznacząco w przebiegu niewydolności serca.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość

W badaniach rakotwórczości na szczurach i myszach, z zastosowaniem dawek wynoszących 75 mg/kgmc./dobę i 200 mg/kg mc./dobę (odpowiednio 38- i 100 razy większe dawki niż maksymalna zalecana dawkadla ludzi) nie stwierdzono działania rakotwórczego karwedylolu.

Mutagenność

Karwedylol nie wykazywał działania mutagennego w badaniach in vivo lub in vitro przeprowadzonych nassakach lub innych zwierzętach.

Płodność

Podawanie toksycznych dawek karwedylolu (≥ 200 mg/kg mc., tj. 100 razy większych niż maksymalnazalecana dawka) dorosłym samicom szczura powodowało zaburzenie płodności (osłabiona aktywnośćreprodukcyjna, zmniejszona częstość występowania ciałek żółtych i zaburzone zagnieżdżanie zarodka).

Teratogenność

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Dawki ≥ 60 mg/kg mc. (30 razy większe odmaksymalnej zalecanej dawki) powodowały opóźnienie wzrostu i rozwoju potomstwa. Stosowanie dawek200 mg/kg mc. lub 75 mg/kg mc. odpowiednio u szczurów i królików (38- i 100 razy większe odmaksymalnej zalecanej dawki) było embriotoksyczne (jednak nie teratogenne).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Atram 6,25: sacharoza, powidon 30, laktoza jednowodna, krzemionka koloidalna bezwodna, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian, żelaza tlenek żółty.

Atram 12,5 i Atram 25: sacharoza, powidon 30, laktoza jednowodna, krzemionka koloidalna bezwodna, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian, żelaza tlenek żółty, żelaza tlenek czerwony.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PVDC/Aluminium, białe, nieprzezroczyste w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowania: Atram 6,25: 15 i 30 tabletekAtram 12,5: 15 i 30 tabletekAtram 25: 30 i 90 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republika Czeska.

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie Nr: 12075 (Atram 6,25), 12099 (Atram 12,5), 12098 (Atram 25)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.02.2006 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10.04.2009

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

06/2018