CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Atrozol, 1 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg anastrozolu (Anastrozolum).Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 90 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Okrągłe, żółte, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 6 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Atrozol jest wskazany w:

 leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego;

 leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego;

 leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego, po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Atrozol u pacjentek dorosłych, w tym w podeszłym wieku, to jedna tabletka 1 mg doustnie raz na dobę.

U pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono w guzie obecnośćreceptora estrogenowego, zaleca się hormonalne leczenie uzupełniające przez 5 lat.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie ma dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania anastrozoluu dzieci i młodzieży. Anastrozol nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4i 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentek z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest konieczna zmiana dawkowaniaanastrozolu. W przypadku stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należyzachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2).

1

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentek z łagodną niewydolnością wątroby nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu.Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania u pacjentek z umiarkowanymi do ciężkichzaburzeniami wątroby (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Atrozol podaje się doustnie w postaci tabletek.

4.3 Przeciwwskazania

Atrozol jest przeciwwskazany:

 u pacjentek w okresie ciąży i karmienia piersią;

 u pacjentek ze stwierdzoną nadwrażliwością na anastrozol lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu jak wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Stosowanie anastrozolu nie jest zalecane u kobiet przed menopauzą, gdyż nie ustalono bezpieczeństwai skuteczności jego stosowania w tej grupie pacjentek. W celu potwierdzenia menopauzy u pacjentek,u których istnieje wątpliwość co do fazy hormonalnej, zaleca się wykonanie oznaczenia stężeniahormonów: hormonu luteinizującego [LH], hormonu stymulującego wydzielanie folikuliny [FSH]i estradiolu w celu potwierdzenia menopauzy. Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowaniaanastrozolu z analogami LHRH.

Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogenyz produktem Atrozol, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrz punkty 4.5i 5.1).

Wpływ na gęstość mineralną kości

Podobnie jak inne leki zmniejszające stężenie estrogenów we krwi, anastrozol może powodowaćzmniejszenie gęstość mineralną kości, co może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia złamańkości (patrz punkt 4.8).

Kobiety z rozpoznaną osteoporozą lub z ryzykiem jej wystąpienia powinny mieć wykonane badaniedensytometryczne kości (np. metodą DEXA) przed rozpoczęciem leczenia i regularnie powtarzanepodczas leczenia. Jeżeli istnieją wskazania, należy rozpocząć leczenie lub profilaktykę osteoporozyi regularnie kontrolować jego skuteczność. Należy rozważyć zastosowanie leków specjalistycznych,np. bisfosfonianów, które mogą zahamować utratę minerałów spowodowaną stosowaniem anastrozoluu pacjentek po menopauzie (patrz punkt 4.8).

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania anastrozolu u pacjentek z rakiempiersi, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentek z niewydolnościąwątroby może się zwiększyć ekspozycja na anastrozol (patrz punkt 5.2). Podczas stosowania produktuAtrozol u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zachowaćostrożność (patrz punkt 4.2). Leczenie powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u każdejpacjentki.

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek

Anastrozol nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek. U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie zwiększa się ekspozycja naanastrozol (GRF<30ml/min., patrz punkt 5.2.). U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerekprodukt Atrozol należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.2).

2

Dzieci i młodzież

Stosowanie anastrozolu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży, gdyż nie ustalono bezpieczeństwai skuteczności jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1).

Atrozol nie powinien być stosowany u chłopców z niedoborem hormonu wzrostu w połączeniuz terapią hormonem wzrostu. W głównym badaniu klinicznym nie wykazano skuteczności i nieustalono bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Ponieważ anastrozol zmniejsza stężenieestradiolu, produktu Atrozol nie wolno stosować u dziewcząt z niedoborem hormonu wzrostu jakouzupełnienia leczenia hormonem wzrostu. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwastosowania u dzieci i młodzieży są niedostępne.

Nadwrażliwość na laktozę

Atrozol zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Anastrozol in vitro hamuje aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Badania klinicznez antypiryną i warfaryną wskazują, że anastrozol w dawce 1 mg nie hamował znacząco metabolizmuantypiryny i R- i S-warfaryny co wskazuje, że jednoczesne podawanie anastrozolu z innymiproduktami leczniczymi nie wydaje się powodować klinicznie istotnych interakcji lekowychz udziałem izoenzymów CYP.

Enzymy biorące udział w procesie metabolizmu anastrozolu nie zostały zidentyfikowane.Cymetydyna, która jest słabym niespecyficznym inhibitorem izoenzymów CYP nie ma wpływu nastężenie anastrozolu w osoczu. Nie jest znany wpływ silnych inhibitorów CYP.

Nie stwierdzono występowania interakcji u pacjentek leczonych jednocześnie anastrozolem i innymi,zwykle przepisywanymi lekami. Nie wykazano też znaczących klinicznie interakcji z bisfosfonianami(patrz punkt 5.1).

W czasie leczenia anastrozolem nie należy podawać leków zawierających estrogeny, gdyż mogą oneosłabiać skuteczność anastrozolu (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie stosować jednocześnie anastrozolui tamoksyfenu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych na temat stosowania anastrozolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazałyszkodliwy wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Anastrozol jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży(patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie ma danych na temat stosowania anastrozolu w okresie karmienia piersią. Anastrozol jestprzeciwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Wpływ stosowania anastrozolu na płodność ludzi nie był badany. Badania na zwierzętach wykazałyszkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Anastrozol nie wykazuje żadnego lub wykazuje jedynie nieistotny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. W trakcie leczenia anastrozolem może wystąpić

3

osłabienie i senność. Jeżeli takie objawy wystąpią i się utrzymują, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane z badań klinicznych, badań powprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu lub raportów spontanicznych. O ile nie zaznaczonoinaczej, wyszczególnione kategorie częstości występowania zostały skalkulowane na podstawie liczbyzdarzeń niepożądanych zaobserwowanych w dużym badaniu III fazy [ATAC], przeprowadzonym u 9366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi, leczonych uzupełniająco przez 5 lat(anastrozol, tamoksyfen w monoterapii lub stosowane jednocześnie, badanie ATAC).

Wymienione poniżej działania niepożądane są uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układówi narządów (ang. System Organ Class – SOC) i częstością zdefiniowaną jako: bardzo często (≥1/10),często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko(<1/10000). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy, uderzenia gorąca,nudności, wysypka, bóle i sztywność stawów, zapalenie stawów oraz osłabienie.

Tabela 1. Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstościwystępowania

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często Anoreksja

Hipercholesterolemia

Niezbyt często Hiperkalcemia (z towarzyszącym zwiększeniem stężenia

parathormonu lub bez)

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Ból głowyCzęsto Senność Zespół cieśni nadgarstka*

Zaburzenia czucia (w tym parestezje, utrata smakui zaburzenia smaku)

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często Uderzenia gorąca

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często NudnościCzęsto Biegunka Wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej,

aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginowej (AspAT) w surowicy

Niezbyt często Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy

(gamma-GT) i stężenia bilirubiny w surowicy Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często Wysypka

Często Ścieńczenie i przerzedzenie włosów

Reakcje alergiczne

Niezbyt często Pokrzywka

Rzadko Rumień wielopostaciowy

Reakcje anafilaktoidalne

Zapalenie naczyń skórnych, w tym przypadki plamicy Henocha-Schönleina**

Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona

4

Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często Bóle i sztywność stawów Zapalenie stawów

Osteoporoza

Często Bóle kości Bóle mięśni

Niezbyt często Palec trzaskający Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często Suchość pochwy

Krwawienia z pochwy***

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często Osłabienie

* Przypadki zespołu cieśni nadgarstka zgłaszane były w większej liczbie u pacjentek stosujących anastrozol w trakcie badań klinicznych niż u tych zażywających tamoksyfen. Jednak większość tych przypadków jest zgłaszana u pacjentek posiadających predyspozycje do tego schorzenia.

** Zapalenie naczyń skórnych i przypadki plamicy Henocha-Schönleina nie były obserwowane u pacjentek w badaniu ATAC, dlatego częstość tego zdarzenia można określić jako “rzadko” (≥1/10 000, <1/1000) w oparciu o najmniej korzystną wartość estymacji punktowej.*** Krwawienia z pochwy obserwowano często, zwykle u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, podczas pierwszych kilku tygodni po zmianie terapii z hormonalnej na terapię anastrozolem. Jeśli krwawienie się przedłuża należy rozważyć zmianę leczenia.

Zamieszczona poniżej tabela przedstawia częstość występowania określonych działań niepożądanychw badaniu ATAC dla mediany okresu obserwacji wynoszącej 68 miesięcy, niezależnie od ich związkuprzyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku, zgłaszanych u pacjentek w czasie przyjmowaniaterapii w ramach badania oraz do 14 dni po zakończeniu podawania produktu w tym badaniu.

Tabela 2. Określone działania niepożądane ATAC

Działania niepożądane Anastrozol (N=3092) Tamoksyfen (N=3094)Uderzenia gorąca 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)

Bóle i sztywność stawów 1100 (35,6%) 911 (29,4%)Zaburzenia nastroju 597 (19,3%) 554 (17,9%)Zmęczenie/osłabienie 575 (18,6%) 544 (17,6%)Nudności i wymioty 393 (12,7%) 384 (12,4%)Złamania kości 315 (10,2%) 209 (6,8%)Złamania kręgosłupa, głowy kości udowej lub 133 (4,3%) 91 (2,9%)nadgarstka

Złamania nadgarstka 67 (2,2%) 50 (1,6%)Złamania kręgosłupa 43 (1,4%) 22 (0,7%)Złamania głowy kości udowej 28 (0,9%) 26 (0,8%)Zaćma 182 (5,9%) 213 (6,9%)Krwawienia z pochwy 167 (5,4%) 317 (10,2%)Choroba niedokrwienna serca 127 (4,1%) 104 (3,4%)Dławica piersiowa 71 (2,3%) 51 (1,6%)Zawał mięśnia sercowego 37 (1,2%) 34 (1,1%)Zaburzenia dotyczące tętnic wieńcowych 25 (0,8%) 23 (0,7%)Niedokrwienie mięśnia sercowego 22 (0,7%) 14 (0,5%)Wydzielina z pochwy 109 (3,5%) 408 (13,2%)Zdarzenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej 87 (2,8%) 140 (4,5%)Powikłania zakrzepowo-zatorowe dotyczące żył 48 (1,6%) 74 (2,4%)głębokich włącznie z zatorowością płucną

Zdarzenia niedokrwienne mózgu 62 (2,0%) 88 (2,8%)

5

Rak endometrium 4 (0,2%) 13 (0,6%)

Dla mediany okresu obserwacji 68 miesięcy częstość złamań w grupie otrzymującej anastrozolwynosiła 22 na 1000 pacjento-lat i 15 na 1000 pacjento-lat w grupie otrzymującej tamoksyfen.Częstość złamań obserwowana w grupie stosującej anastrozol była zbliżona do częstościobserwowanej w populacji pacjentek po menopauzie dobranych według wieku. Częstośćwystępowania osteoporozy wynosiła 10,5% u pacjentek leczonych anastrozolem oraz 7,3%u pacjentek leczonych tamoksyfenem.

Nie ma danych potwierdzających, że częstość złamań i występowania osteoporozy obserwowanaw badaniu ATAC wśród pacjentek przyjmujących anastrozol wskazuje na ochronne działanietamoksyfenu, swoiste działanie anastrozolu, czy też oba wymienione działania.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dane kliniczne dotyczące przypadkowego przedawkowania anastrozolu są ograniczone. W badaniachna zwierzętach anastrozol wykazuje niewielką ostrą toksyczność. W badaniach klinicznych stosowanoróżne dawki leku, do 60 mg jednorazowo u zdrowych ochotników (mężczyzn) i do 10 mg na dobęu kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi. Dawki te były dobrze tolerowane. Nieustalono wielkości dawki jednorazowej anastrozolu, jaka może wywołać zagrożenie życia.Nie ma swoistej odtrutki dla anastrozolu.

W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe, uwzględniając możliwość zatruciawieloma substancjami. U osoby przytomnej można wywołać wymioty. Ze względu na niewielkistopień wiązania się anastrozolu z białkami skutecznym sposobem leczenia przedawkowania możebyć dializa. Wskazane jest ogólne leczenie objawowe, w tym częste monitorowanie istotnychparametrów fizjologicznych i ścisła obserwacja pacjentki.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory enzymów, kod ATC: L02B G03

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Anastrozol jest silnym i wysoce selektywnym niesteroidowym inhibitorem aromatazy.U kobiet po menopauzie estradiol jest wytwarzany w tkankach obwodowych przez konwersjęandrostendionu do estronu przy udziale kompleksu aromatazy. Estron jest następnie przekształcanyw estradiol. Z badań klinicznych wynika, że u kobiet z rakiem piersi korzystne jest zmniejszeniestężenia estradiolu we krwi. U kobiet po menopauzie podanie anastrozolu w dawce 1 mg na dobępowoduje zahamowanie wytwarzania estradiolu o ponad 80%.

Anastrozol nie wykazuje aktywności progestagenowej, androgenowej ani estrogenowej.

6

Anastrozol w dawce 10 mg na dobę nie wpływa na biosyntezę kortyzolu i aldosteronu ocenianą przedstymulacją wydzielania przez ACTH lub po niej. Stąd w czasie leczenia anastrozolem nie jestkonieczna suplementacja kortykosteroidów (glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaawansowany rak piersi

Terapia pierwszego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzieDwa podobne, podwójnie zaślepione, kontrolowane badania kliniczne (badanie 1033IL/0030 i badanie1033IL/0027) przeprowadzono w celu zbadania skuteczności anastrozolu w porównaniuz tamoksyfenem jako terapii pierwszego rzutu raka piersi miejscowo zaawansowanego lubz przerzutami u pacjentek po menopauzie z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów dlahormonów płciowych. Wszystkie z 1021 pacjentek zrandomizowano do grupy otrzymującej 1 mganastrozolu raz na dobę lub 20 mg tamoksyfenu raz na dobę. Pierwszorzędowymi punktamikońcowymi w obu badaniach były: czas do progresji guza, odsetek obiektywnych odpowiedzi guza naleczenie oraz bezpieczeństwo leczenia.

Pod względem pierwszorzędowych punktów końcowych w badaniu 1033IL/0030 wykazano, żeanastrozol miał statystycznie znamienną przewagę nad tamoksyfenem w zakresie czasu do progresjiguza (współczynnik ryzyka, HR) 1,42, a 95% przedział ufności (CI) [1,11; 1,82] mediana czasu doprogresji 11,1 i 5,6 miesięcy odpowiednio dla anastrozolu i dla tamoksyfenu, p=0,006). Odsetkiobiektywnych odpowiedzi guza na leczenie były podobne dla anastrozolu i tamoksyfenu. Badanie1033IL/0027 wykazało, że anastrozol i tamoksyfen wykazały podobny odsetek obiektywnychodpowiedzi guza i czasu do progresji guza. Wyniki drugorzędowych punktów końcowychpotwierdziły wyniki pierwszorzędowych punktów końcowych. W grupach terapeutycznych w obubadaniach liczba zgonów była bardzo mała, co nie pozwalało wyciągnąć wniosków na temat różnicmiędzy tymi lekami pod względem wskaźników przeżycia całkowitego.

Terapia drugiego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzieAnastrozol był badany w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie0005) u pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpił nawrót poleczeniu tamoksyfenem zarówno zaawansowanego jak i wczesnego raka piersi. Wszystkie z 764pacjentek zostały zrandomizowane do otrzymywania pojedynczej dawki dobowej 1 mg lub 10 mganastrozolu lub octanu megestrolu w dawce 40 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowymizmiennymi skuteczności były czas do wystąpienia nawrotu oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenie. Obliczano również odsetek występowania dłuższych okresów stabilizacji choroby(trwających dłużej niż 24 tygodnie), odsetek nawrotów i odsetek przeżycia. W obu badaniach nie byłoistotnych różnic między grupami terapeutycznymi w odniesieniu do któregokolwiek z parametrówskuteczności.

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla

hormonów płciowych

W dużym badaniu fazy III z udziałem 9366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersileczonych przez 5 lat wykazano statystycznie znamienną przewagę leczenia uzupełniającegoanastrozolem nad leczeniem tamoksyfenem pod względem czasu przeżycia wolnego od choroby.Jeszcze większą korzyść u pacjentów otrzymujących anastrozol w porównaniu z tamoksyfenemobserwowano dla tego parametru w prospektywnej ocenie populacji pacjentek z potwierdzonąobecnością receptorów dla hormonów płciowych. Anastrozol był znamiennie statystycznie lepszy niżtamoksyfen pod względem czasu do nawrotu. Przewaga ta była nawet większa niż dla parametruprzeżycia wolnego od choroby zarówno w populacji wszystkich pacjentek zakwalifikowanych dobadania (ang. intention-to-treat, ITT) jak i w populacji pacjentek z obecnością receptorów dlahormonów płciowych.

Tabela 3. Zestawienie punktów końcowych w badaniu ATAC: analiza po zakończeniu 5-letniego okresu leczenia

7

Punkty końcowe Liczba incydentów (częstość)

dotyczące

skuteczności terapii

Populacja ITT (pacjentki

zakwalifikowane do badania)

Anastrozol

(N=3125)

Tamoksyfen

(N=3116)

Pacjentki z guzem z ekspresją

receptorów dla hormonów

płciowych

Anastrozol Tamoksyfen

(N=2618) (N=2598)

Przeżycie wolne od 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1) choroby a

Współczynnik ryzyka 0,87 0,83Dwustronny 95% 0,78 do 0,97 0,73 do 0,94przedział ufności

Wartość p 0,0127 0,0049

Przeżycie wolne od 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2) wznowy odległej b

Współczynnik ryzyka 0,94 0,93

Dwustronny 95% 0,83 do 1,06 0,80 do 1,07 przedział ufności

Wartość p 0,2850 0,2838

Nawrót choroby c 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)

Współczynnik ryzyka 0,79 0,74

Dwustronny 95% 0,70 do 0,90 0,64 do 0,87 przedział ufności

Wartość p 0,0005 0,0002

Wznowa odległa d 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)Współczynnik ryzyka 0,86 0,84Dwustronny 95% 0,74 do 0,99 0,70 do 1,00przedział ufności

Wartość p 0,0427 0,0559

Pierwotny rak 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1) drugiej piersi

Iloraz szans 0,59 0,47

Dwustronny 95% 0,39 do 0,89 0,30 do 0,76 przedział ufności

Wartość p 0,0131 0,0018

Całkowite przeżyciee 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)

Współczynnik ryzyka 0,97 0,97Dwustronny 95% 0,85 do 1,12 0,83 do 1,14przedział ufności

Wartość p 0,7142 0,7339

a Przeżycie wolne od choroby − dotyczy wszystkich przypadków nawrotu choroby w postaci wznowy miejscowej lub regionalnej, nowego raka drugiej piersi, wznowy odległej lub zgonu (niezależnie od przyczyny).

b Przeżycie wolne od wznowy odległej − jest definiowane jako czas do pierwszego wystąpienia wznowy odległej lub zgonu (niezależnie od przyczyny).

c Czas do nawrotu choroby jest definiowany jako czas do pierwszego wystąpienia wznowy miejscowej lub regionalnej, nowego raka drugiej piersi, wznowy odległej lub zgonu z powodu raka piersi.

d Czas do wznowy odległej jest definiowany jako czas do pierwszego wystąpienia wznowy odległej

lub zgonu z powodu raka piersi.

e Liczba pacjentek (%), u których stwierdzono zgon.

8

W przypadku podawania jednocześnie anastrozolu i tamoksyfenu skuteczność i bezpieczeństwo byłypodobne, jak podczas stosowania samego tamoksyfenu, niezależnie od obecności receptorówhormonów płciowych w guzie. Grupa leczona w ten sposób została wyłączona z badania.

Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 10 lat w wyniku długotrwałej obserwacji porównawczejskutków leczenia anastrozolem i tamoksyfenem wykazano zgodność wyników z poprzednimianalizami.

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla

hormonów płciowych, które wcześniej były leczone tamoksyfenem w leczeniu uzupełniającym

W badaniu klinicznym III fazy (ABCSG 8) oceniano wpływ zmiany z tamoksyfenu na anastrozolu 2579 pacjentek po menopauzie, z wczesnym rakiem piersi z receptorami hormonalnymi w guzie,u których zastosowano leczenie operacyjne z późniejszą radioterapią lub bez radioterapii (i bezchemioterapii). Mediana okresu obserwacji wynosiła 24 miesiące. Badanie wykazało, że zmiana naanastrozol po 2-letnim leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem była statystycznie znamienniekorzystniejsza niż kontynuacja leczenia samym tamoksyfenem.

Tabela 4. Zestawienie punktów końcowych w badaniu ABCSG 8: analiza danychPunkty końcowe skuteczności Liczba zdarzeń (częstość) anastrozol tamoksyfen

(n=1297) (n=1282) Przeżycie wolne od choroby 65 (5,0) 93 (7,3)Współczynnik ryzyka 0,67Dwustronny 95% przedział ufności 0,49 do 0,92Wartość p 0,014Nawrót choroby 36 (2,8) 66 (5,1)Współczynnik ryzyka 0,53Dwustronny 95% przedział ufności 0,35 do 0,79Wartość p 0,002Wznowa miejscowa lub przerzuty odległe 29 (2,2) 51 (4,0)Współczynnik ryzyka 0,55Dwustronny 95% przedział ufności 0,35 do 0,87Wartość p 0,011Przerzuty odległe 22 (1,7) 41 (3,2)Współczynnik ryzyka 0,52Dwustronny 95% przedział ufności 0,31 do 0,88Wartość p 0,015Guz pierwotny drugiej piersi 7 (0,5) 15 (1,2)Iloraz szans 0,46Dwustronny 95% przedział ufności 0,19 do 1,13Wartość p 0,090Całkowity czas przeżycia 43 (3,3) 45 (3,5)Współczynnik ryzyka 0,96Dwustronny 95% przedział ufności 0,63 do 1,46Wartość p 0,840

Przeprowadzono dwa kolejne podobne badania (GABG/ARNO 95 i ITA). W jednym z nich pacjentkileczono wcześniej operacyjnie i otrzymywały chemioterapię. Łączna analiza badań ABCSG 8i GABG/ARNO 95 również potwierdza uzyskane poprzednio wyniki.

Profil bezpieczeństwa w tych trzech badaniach był zgodny z profilem ustalonym u pacjentek pomenopauzie, z wczesnym rakiem piersi wykazującym receptory hormonów płciowych.

Gęstość mineralna kości (ang. Bone Mineral Density, BMD)

9

W badaniu klinicznym III/IV fazy (Badanie nad zastosowaniem anastrozolu z bisfosfonianami –ryzedronianem [ang. Study of anastrozole with the bisphosphonate risedronate SABRE]), 234 kobietypo menopauzie z wczesnym rakiem piersi, z obecnością receptora estrogenowego w guzie, u którychzaplanowano leczenie anastrozolem w dawce 1 mg na dobę zostały zakwalifikowane do grupymałego, umiarkowanego lub dużego ryzyka, zgodnie z występującym u nich ryzykiem złamańniskoenergetycznych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności była analiza gęstości masykostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, przeprowadzona metodą DEXA. Wszystkie pacjentkiotrzymywały leczenie witaminą D i wapniem. Pacjentki w grupie małego ryzyka otrzymywaływyłącznie anastrozol (N=42), pacjentki z grupy umiarkowanego ryzyka były randomizowane doleczenia anastrozolem i ryzedronianem w dawce 35 mg, raz na tydzień (N=77) lub anastrozolemi placebo (N=77), a pacjentki z grupy dużego ryzyka otrzymywały anastrozol i ryzedronian w dawce35 mg, raz na tydzień (N=38). Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana gęstości kościw odcinku lędźwiowym kręgosłupa, po 12 miesiącach w stosunku do wartości w chwili rozpoczęciabadania.

Główna analiza 12-miesięczna wykazała, że u pacjentek ze stwierdzonym wcześniej umiarkowanymdo dużego ryzykiem złamań niskoenergetycznych, otrzymujących anastrozol w dawce 1 mg na dobęw połączeniu z ryzedronianem w dawce 35 mg, raz na tydzień, nie wystąpiło zmniejszenie gęstościmasy kostnej (oceniane w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, metodą DEXA). Dodatkowo,nieznamienne statystycznie zmniejszenie BMD obserwowano w grupie małego ryzyka otrzymującejtylko anastrozol w dawce 1 mg na dobę. Wyniki te były jednakowe dla zmiany BMD całego stawubiodrowego po 12 miesiącach względem wyniku w warunkach wyjściowych, tj. drugiej zmiennejsłużącej do oceny skuteczności.

Wyniki badania dowodzą, że stosowanie bisfosfonianów można rozważyć w leczeniu i zapobieganiumożliwej demineralizacji kości u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u którychplanowane jest leczenie anastrozolem.

Dzieci i młodzież

Anastrozol nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skutecznościw badanej populacji dzieci i młodzieży (patrz poniżej). Liczba leczonych dzieci była zbyt mała, abymożna było wyciągnąć wiarygodne wnioski na temat bezpieczeństwa stosowania. Brak danychdotyczących możliwego, odległego wpływu leczenia anastrozolem u dzieci i młodzieży (patrz takżepunkt 5.3).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z anastrozolem w jednejlub kilku podgrupach pacjentów pediatrycznych z niskim wzrostem, spowodowanym niedoboremhormonu wzrostu (ang. Growth Hormone Deficiency - GHD), testotoksykozą, ginekomastiąi zespołem McCune-Albright (patrz punkt 4.2).

Niski wzrost spowodowany niedoborem hormonu wzrostu

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym oceniono 52chłopców z GHD w okresie pokwitania (w wieku 11-16 lat włącznie) leczonych przez anastrozolem12 do 36 miesięcy, w dawce 1 mg/dobę lub placebo jednocześnie z hormonem wzrostu. Tylko 14pacjentów otrzymujących anastrozol ukończyło 36 miesięczny okres badania.

Nie zaobserwowano statystycznie znamiennej różnicy w porównaniu do placebo dla takichparametrów wzrostu, jak przewidywany wzrost docelowy, wzrost faktyczny, wzrost SDS (ang.Standard Deviation Score) i szybkość wzrostu. Brak danych o końcowym wzroście. Chociaż liczbaleczonych dzieci była zbyt mała, aby wyciągnąć wiarygodne wnioski dotyczące bezpieczeństwa,w grupie anastrozolu w porównaniu do placebo odsetek złamań był zwiększony i występował trendzmniejszenia gęstości mineralnej kości.

Testotoksykoza

10

W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu oceniono 14 pacjentów płci męskiej(w wieku 2-9 lat) z rodzinnym przedwczesnym dojrzewaniem męskim, nazywanym takżetestotoksykozą, leczonych jednocześnie anastrozolem i bikalutamidem. Celem pierwszorzędowymbadania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego leczenia skojarzonego w okresie 12miesięcy. Trzynastu z 14 włączonych pacjentów ukończyło 12 miesięcy leczenia skojarzonego (jedenz pacjentów nie odbył obserwacji po zakończeniu badania). Nie stwierdzono znamiennej różnicywe wskaźnikach wzrostu po 12 miesiącach leczenia, w odniesieniu do wartości z okresu 6 miesięcypoprzedzających rozpoczęcie badania.

Badania nad ginekomastią

Badanie 0006 to randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie z udziałem 82chłopców w okresie dojrzewania (w wieku od 11 do 18 lat włącznie) z ginekomastią trwającą dłużejniż 12 miesięcy, leczonych anastrozolem przez okres do 6 miesięcy, w dawce 1 mg na dobę lubotrzymujących codziennie placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między liczbąpacjentów, u których zmniejszenie całkowitej masy piersi wyniosło 50% lub więcej po 6 miesiącachleczenia, pomiędzy grupą leczoną anastrozolem i otrzymującą placebo.

Badanie 0001 to otwarte badanie nad farmakokinetyką anastrozolu w dawce 1 mg na dobę, podawanejwielokrotnie, przeprowadzone z udziałem 36 chłopców w wieku dojrzewania z ginekomastią trwającąkrócej niż 12 miesięcy. Drugorzędowym punktem końcowym było zbadanie odsetka pacjentów,u których doszło do zmniejszenia wyliczonej łącznej objętości obu piersi przynajmniej o 50%, a takżetolerancja przez pacjentów i bezpieczeństwo. U 56% (20/36) chłopców, którzy ukończyli 6 miesięcyzaobserwowano zmniejszenie łącznej objętości obu piersi o 50% lub więcej.

Badanie zespołu McCune-Albright

Badanie 0046 to międzynarodowe, wieloośrodkowe, otwarte, poznawcze badanie z udziałem 28dziewcząt (w wieku od 2 do ≤10 lat) z zespołem McCune-Albright (ang. MAS). Pierwszorzędowympunktem końcowym było zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa anastrozolu w dawce 1 mg, na dobęu pacjentów z MAS. Skuteczność badanego leczenia oceniano na podstawie odsetka pacjentówspełniających wcześniej określone kryteria odnoszące się do krwawień z pochwy, wieku kostnegoi szybkości wzrostu.

Nie stwierdzono znamiennej statystycznie zmiany częstości występowania krwawień w czasieleczenia. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w skali Tannera, średniej objętości jajników lubśredniej objętości macicy. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej zmiany wskaźnika zwiększeniawieku kostnego w czasie leczenia w porównaniu do wartości tego wskaźnika w momencierozpoczęcia badania. Wskaźnik wzrostu (w cm/rok) był znacząco zmniejszony (p<0,05) w 12.miesiącu w porównaniu okresu sprzed leczenia i w miesiącu 0, a także w okresie drugich 6 miesięcy(miesiące 7. do 12.).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym anastrozol jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalnestężenie w osoczu po podaniu doustnym (na czczo) pojedynczej dawki 1 mg anastrozolu występuje po2 godzinach. Obecność pokarmu zmniejsza nieco szybkość wchłaniania, ale nie wpływa na dostępnośćbiologiczną. Nie wydaje się, aby niewielkie zmiany szybkości wchłaniania miały klinicznie istotnywpływ na stężenie anastrozolu w stanie stacjonarnym podczas podawania raz na dobę. Stężenieanastrozolu w osoczu osiąga 90-95% stężenia w stanie stacjonarnym po siedmiu dawkach dobowych,a kumulacja jest 3 do 4 razy większa. Brak danych świadczących, że kinetyka anastrozolu zależy odwielkości dawki lub czasu podawania leku.

U kobiet po menopauzie farmakokinetyka anastrozolu nie zależy od wieku.

Dystrybucja

Anastrozol wiąże się z białkami osocza tylko w 40%.

11

Eliminacja

Anastrozol ulega eliminacji powoli, a jego okres półtrwania w osoczu wynosi 40-50 godzin.U kobiet po menopauzie anastrozol jest w znacznym stopniu metabolizowany, mniej niż 10% dawkiwydalane jest w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 72 godzin od zażycia.Anastrozol ulega metabolizmowi na drodze N dealkilacji, hydroksylacji i glukuronidacji.Metabolity są wydalane głównie w moczu. Triazol, który jest głównym metabolitem występującymw osoczu i moczu, nie hamuje aktywności aromatazy.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Klirens (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym miał wartość w przybliżeniu o 30% mniejsząu ochotników ze stabilną marskością wątroby niż u grupy kontrolnej (badanie 1033IL/0014). Jednaku ochotników z marskością wątroby stężenia anastrozolu w osoczu były podobne do obserwowanychu zdrowych ochotników. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane podczas długoterminowychbadań skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby mieściły się w zakresie wartościobserwowanych u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby.

Klirens (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym nie różnił się u ochotników z ciężką niewydolnościąnerek (GFR<30ml/min) w badaniu 1033IL/0018 z uwagi na fakt, że anastrozol jest eliminowanygłównie przez metabolizm. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane u pacjentów

z zaburzeniami czynności nerek w długotrwałych badaniach skuteczności mieściły się w zakresiewartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ciężkimupośledzeniem czynności nerek anastrozol powinien być stosowany ostrożnie (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

U chłopców z ginekomastią w okresie pokwitania (10 do 17 lat), anastrozol był szybko wchłaniany,rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli, z okresem półtrwania około 2 dni. Klirens anastrozolu byłmniejszy u dziewcząt (3 do 10 lat) niż u starszych chłopców, a ekspozycja większa. U dziewczątanastrozol był rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Na podstawie danych z nieklinicznych konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwafarmakologicznego, nie wykazano szczególnego ryzyka dla ludzi odnośnie toksycznościwielokrotnych dawek, genotoksyczności, potencjalnej rakotwórczości, toksycznego oddziaływania napłodność dla wskazanej populacji.

Toksyczność ostra

W badaniach na zwierzętach toksyczność była obserwowana tylko po zastosowaniu dużych dawek.W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni średnia śmiertelna dawka anastrozolu podana doustniewynosiła ponad 100 mg/kg mc./dobę, a podana dootrzewnowo wynosiła 50 mg/kg mc./dobę.W badaniach toksyczności ostrej na psach średnia doustna dawka śmiertelna wynosiła ponad45 mg/kg mc./dobę.

Toksyczność przewlekła

W badaniach na zwierzętach toksyczność była obserwowana tylko po zastosowaniu dużych dawek.Badanie toksyczności przewlekłej po podaniu wielokrotnych dawek anastrozolu przeprowadzono naszczurach i psach. Nie ustalono granicznej dawki niepowodującej działań toksycznych, lecz objawywystępujące po małych (1 mg/kg/dobę) i średnich (3 mg/kg/dobę u psów i 5 mg/kg/dobę u szczurów)dawkach były związane z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu lub indukowaniemenzymów na skutek działania anastrozolu. Po podaniu wyżej wymienionych dawek produktu nieobserwowano zmian zwyrodnieniowych ani istotnej toksyczności.

Mutagenność

W badaniach mutagenności wykazano, że anastrozol nie ma właściwości mutagennych aniklastogennych (nie uszkadza chromosomów).

12

Wpływ na płodność

W badaniu nad wpływem na płodność, samcom szczura, odstawionym od karmienia przez samice,podawano doustnie, w wodzie do picia 50 lub 400 mg/l, anastrozolu przez 10 tygodni. Średniezmierzone stężenie w osoczu wynosiło odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml. Wskaźnikiłączenia się w pary były niekorzystne w grupach obu dawek, podczas gdy zmniejszenie płodności byłooczywiste tylko w grupie otrzymującej dawkę 400 mg/l. Zmniejszenie było przemijające, a wszystkieparametry dotyczące łączenia się w pary i płodności były podobne jak wartości w grupie kontrolnej poupływie 9 tygodni od zakończenia podawania leku.

Doustne podawanie anastrozolu w dawce 1 mg/kg mc./dobę samicom szczurów powodowało wysokiwskaźnik bezpłodności, a podawanie dawki 0,02 mg/kg mc./dobę - rosnące straty w fazie przedimplantacją. To działanie występowało po zastosowaniu dawek istotnych klinicznie. U człowiekadziałania takiego nie można wykluczyć. Działanie to było związane z właściwościamifarmakologicznymi anastrozolu i całkowicie ustępowało po 5 tygodniach od przerwania stosowanialeku.

Doustne podawanie anastrozolu ciężarnym samicom szczurów i królików w dawkach odpowiedniodo 1,0 i 0,2 mg/kg mc./dobę nie wywoływało zmian teratogennych. Zaobserwowane efekty, takie jak:nadmierne powiększanie się łożyska u szczurów i niedonoszenie ciąży u królików, były związanez właściwościami farmakologicznymi anastrozolu.

Przeżycie u potomstwa szczurów, którym podawano anastrozol w dawce co najmniej0,02 mg/kg mc./dobę począwszy od 17 dnia ciąży do 22 dnia po porodzie, było zagrożone w związkuz działaniem farmakologicznym anastrozolu w trakcie porodu. W pierwszym pokoleniu potomstwamatek szczurów, którym podawano anastrozol, nie zaobserwowano działań niepożądanych w postacizaburzeń zachowania lub zaburzeń zdolności rozrodczych.

Rakotwórczość

W dwuletnim badaniu onkogenności na szczurach wykazano zwiększenie częstości występowanianowotworów wątroby i polipów zrębu macicy u samic i gruczolaków tarczycy u samców tylko pozastosowaniu dużych dawek (25 mg/kg mc./dobę). Zmiany te wystąpiły po dawkach 100-krotniewiększych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi i w związku z tym uważa się, że nie mają oneodniesienia do leczniczego stosowania anastrozolu u pacjentek.

W wyniku dwuletnich badań na myszach stwierdzono indukcje łagodnych nowotworów jajnikai zmianę w częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej (rzadziej obserwowano u samicmięsaki histiocytarne, ale jednocześnie wykazano zwiększenie liczby zgonów z powodu chłoniaków).Uznano, że zmiany te są swoistym dla myszy skutkiem zahamowania aromatazy i nie mają znaczeniaklinicznego dla stosowania anastrozolu u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodnaPowidon Karboksymetyloskrobia sodowaMagnezu stearynian

Skład otoczki: Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E 171),Talk Makrogol

Żółcień chinolinowa, lak (E 104)Żelaza tlenek żółty (E 172).

13

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pojemnik plastikowy z HDPE z zakrętką, w tekturowym pudełku. 28 szt. – 1 pojemnik po 28 szt.

Blistry z folii Aluminium/PCW w tekturowym pudełku. 30 szt. – 3 blistry po 10 szt.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 905-850 Ożarów Mazowieckitel.: +48 22 679 51 35 fax: +48 22 678 92 87

e-mail: [email protected]

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 10900

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.04.2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13.12.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

14