CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Avedol; 6,25 mg tabletki powlekaneAvedol; 12,5 mg tabletki powlekaneAvedol; 25 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 6,25 mg, 12,5 mg lub 25 mg karwedylolu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 25 mg lub 50 mg lub 100 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

6,25 mg tabletki powlekane: białe, owalne, z linią podziału po obu stronach i wytłoczonym „6,25” na jednej stronie.

12,5 mg tabletki powlekane: białe, owalne, z linią podziału po obu stronach i wytłoczonym „12,5” na jednej stronie.

25 mg tabletki powlekane: białe, owalne, z linią podziału po obu stronach i wytłoczonym „25” na jednej stronie.

Tabletki 6,25 mg, 12,5 mg oraz 25 mg można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze samoistne. Przewlekła, stabilna dławica piersiowa.

Leczenie wspomagające umiarkowanej do ciężkiej stabilnej niewydolności serca.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Avedol jest dostępny w 3 mocach: 6,25 mg, 12,5 mg oraz 25 mg.

Nadciśnienie tętnicze samoistne:

Preparat Avedol może być stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, szczególnie z tiazydowymi lekami moczopędnymi. Zaleca się dawkowanie raz na dobę, jednak zalecana maksymalna dawka jednorazowa wynosi 25 mg, natomiast zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg.

Dorośli

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg raz na dobę przez pierwsze 2 dni. Następnie leczenie kontynuuje się w dawce 25 mg na dobę. Jeśli konieczne, dawkę można stopniowo zwiększać w odstępach dwutygodniowych lub rzadziej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa w przypadku nadciśnienia tętniczego wynosi 12,5 mg raz na dobę;takie dawkowanie może być wystarczające również w dalszym leczeniu. Jeśli jednak reakcjapacjenta na leczenie podczas stosowania tej dawki jest niewystarczająca, dawkę można stopniowozwiększać w odstępach dwutygodniowych lub rzadziej.

Przewlekła, stabilna dławica piersiowa:

Dorośli:

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze dwa dni. Następnie leczeniekontynuuje się z zastosowaniem dawki 25 mg dwa razy na dobę. W razie konieczności dawkę można stopniowozwiększać w odstępach dwutygodniowych lub rzadziej. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 100 mgpodawana w dawkach podzielonych (dwa razy na dobę).

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg dwa razy na dobę przez dwa dni. Następnie leczenie kontynuuje się stosując dawkę 25 mg dwa razy na dobę, jest to zalecana maksymalna dawka dobowa.

Niewydolność serca:

Leczenie umiarkowanej do ostrej niewydolności serca jako uzupełnienie konwencjonalnej terapii podstawowejza pomocą leków moczopędnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i (lub) lekówrozszerzających naczynia. Pacjent powinien być w stabilnym stanie klinicznym (bez zmian klasy NYHA, bezhospitalizacji z powodu niewydolności serca), a terapia podstawowa musi być ustalona od co najmniej4 tygodni przed podjęciem stosowania karwedylolu. Dodatkowo u pacjenta powinna występować zmniejszonafrakcja wyrzutowa lewej komory serca, częstość serca powinna wynosić > 50 uderzeń na minutę, a skurczoweciśnienie krwi > 85 mmHg (patrz 4.3 „Przeciwwskazania”).

Dawka początkowa wynosi 3,125 mg dwa razy na dobę przez dwa tygodnie. Jeśli dawka początkowa jestdobrze tolerowana, można ją zwiększać w odstępach dwutygodniowych lub rzadziej, najpierw do dawki6,25 mg dwa razy na dobę, następnie do 12,5 mg dwa razy na dobę aż do dawki 25 mg dwa razy na dobę. Zalecasię, aby dawkę zwiększać do największej dawki tolerowanej przez pacjenta.

Zalecana maksymalna dawka u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 85 kg wynosi 25 mg dwa razy na dobę, upacjentów o masie ciała większej niż 85 kg wynosi 50 mg dwa razy na dobę, pod warunkiem, że niewydolnośćserca nie jest ciężka. Zwiększenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę powinno być prowadzone ostrożnie, pod

ścisłą kontrolą lekarską.

Na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki może wystąpić przemijające zaostrzenie objawówniewydolności serca, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca i (lub) leczonych dużymi dawkamileków moczopędnych. Zwykle nie wymaga to przerwania leczenia, a tylko zaprzestania dalszego zwiększaniadawki. Pacjent powinien być kontrolowany przez lekarza kardiologa po rozpoczęciu leczenia karwedylolemoraz po zwiększaniu dawki. Przed każdym zwiększeniem dawki należy wykonać badanie w celu wykryciaobjawów zaostrzenia niewydolności serca lub objawów nadmiernego rozszerzenia naczyń (np. czynnośćnerek, masa ciała, ciśnienie krwi, częstość akcji serca i rytm serca). Zaostrzenie niewydolności serca lubzatrzymanie płynów leczy się zwiększeniem dawki leku moczopędnego, natomiast dawki karwedylolu nienależy zwiększać do czasu ustabilizowania się stanu pacjenta. W przypadku wystąpienia bradykardii lubwydłużenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, w pierwszej kolejności należy oznaczyć stężeniedigoksyny. Czasami konieczne może być zmniejszenie dawki karwedylolu lub tymczasowe przerwanieleczenia. Nawet w tych przypadkach dostosowywanie dawki karwedylolu może być często z powodzeniemkontynuowane.

Jeśli terapia karwedylolem zostanie przerwana na ponad dwa tygodnie, należy ją ponownie rozpocząć oddawki 3,125 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększać, zgodnie z powyższymi zaleceniami.

2

Niewydolność nerek

Dawkowanie należy ustalić indywidualnie dla każdego pacjenta, ale biorąc pod uwagę parametryfarmakokinetyczne nie ma dowodów na konieczność modyfikacji dawkowania karwedylolu u pacjentów zniewydolnością nerek.

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby Konieczna może być modyfikacja dawkowania.

Dzieci i młodzież

Nie ma wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania karwedylolu u dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi na działanie karwedylolu dlatego powinni być starannie kontrolowani.

Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków i szczególnie u pacjentów z chorobą wieńcową,odstawianie karwedylolu powinno być przeprowadzane stopniowo (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia iśrodki ostrożności dotyczące stosowania”).

Sposób podawania

Nie jest konieczne przyjmowanie tabletek z posiłkiem. Jednak zalecane jest, aby pacjenci z niewydolnościąserca przyjmowali karwedylol z posiłkiem, w celu spowolnienia jego wchłaniania i zmniejszenia ryzykaniedociśnienia ortostatycznego.

4.3 Przeciwwskazania

 Niestabilna i (lub) niewyrównana niewydolność serca zakwalifikowana do IV klasy wg NYHA, wymagająca dożylnego podawania leków o działaniu inotropowym. Obturacyjna choroba dróg oddechowych.

 Objawiające się klinicznie zaburzenia czynności wątroby.  Skurcz oskrzeli lub astma oskrzelowa w wywiadzie.

 Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia (u pacjentów bez wszczepionego stymulatora serca). Ciężka bradykardia (< 50 uderzeń na minutę).

 Wstrząs kardiogenny.

 Zespół chorego węzła zatokowego (z blokiem zatokowo-przedsionkowym włącznie). Ciężkie niedociśnienie (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 85 mmHg). Kwasica metaboliczna.

 Nieleczony guz chromochłonny.

 Ciężkie zaburzenia krążenia w tętnicach obwodowych. Jednoczesne dożylne stosowanie werapamilu lub diltiazemu (patrz punkt 4.4 i 4.5). Nadwrażliwość na karwedylol lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przewlekła zastoinowa niewydolność serca

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, podczas zwiększania dawki karwedylolu może wystąpićnasilenie objawów niewydolności serca lub zatrzymanie płynów. W przypadku wystąpienia takich objawównależy zwiększyć dawkę leku moczopędnego, a dawka karwedylolu nie powinna być zwiększana do czasuprzywrócenia stabilnego stanu klinicznego pacjenta. Sporadycznie, konieczne może okazać się zmniejszeniedawki karwedylolu lub, w rzadkich przypadkach, czasowe przerwanie stosowania produktu. Epizody takienie wykluczają możliwości pomyślnego zwiększania dawki karwedylolu w przyszłości. Należy zachować

3

ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicy ponieważ oba leki wydłużają czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Karwedylol należy podawać głównie w skojarzeniu z lekami moczopędnymi, inhibitorami konwertazyangiotensyny, glikozydami naparstnicy i (lub) lekami rozszerzającymi naczynia. Leczenie można rozpocząćjedynie wtedy, gdy stan pacjenta pozostaje stabilny przez co najmniej cztery tygodnie stosowaniakonwencjonalnego leczenia podstawowego. Pacjentów z niewyrównaną niewydolnością należy doprowadzićdo stanu stabilnego. Pacjenci z ciężką niewydolnością serca, niedoborem elektrolitów i hipowolemią, wpodeszłym wieku lub z niskim wyjściowym ciśnieniem tętniczym powinni pozostać pod obserwacją przez około2 godziny po podaniu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki, ponieważ może u nich wystąpićniedociśnienie tętnicze. Niedociśnienie tętnicze spowodowane nadmiernym rozszerzeniem naczyń należypoczątkowo leczyć poprzez zmniejszenie dawek leków moczopędnych. W przypadku utrzymywania sięobjawów można zmniejszyć dawkę dowolnego inhibitora konwertazy angiotensyny. W razie koniecznościnależy zmniejszyć dawkę karwedylolu lub czasowo przerwać podawanie leku. Dawki karwedylolu nie należyzwiększać, dopóki nie opanuje się objawów pogorszenia niewydolności serca lub niedociśnienia ze względu narozszerzenie naczyń.

Czynność nerek w przewlekłej zastoinowej niewydolności serca

Obserwowano odwracalne pogorszenie czynności nerek podczas leczenia karwedylolem u pacjentów zprzewlekłą niewydolnością serca i niskim ciśnieniem krwi (skurczowe < 100 mmHg), w chorobieniedokrwiennej serca oraz rozsianymi zmianami naczyniowymi i (lub) współistniejącej niewydolności nerek. Upacjentów z niewydolnością serca oraz powyższymi czynnikami ryzyka, należy kontrolować czynność nerekpodczas zwiększania dawki karwedylolu. W przypadku pojawienia się znaczącego pogorszenia czynności nerek,należy zmniejszyć dawkę karwedylolu lub przerwać leczenie.

Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego Przed rozpoczęciem leczenia karwedylolem, konieczna jest stabilizacja stanu klinicznego pacjenta oraz podawanie inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE) przez co najmniej 48 godzin wcześniej, przy czym dawka inhibitora musi zostać dostosowana na co najmniej 24 godziny przed podaniem karwedylolu.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)

Karwedylol należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) iskłonnością do skurczu oskrzeli, którzy nie są leczeni lekami doustnymi lub wziewnymi i wyłącznie wtych przypadkach gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko.

U pacjentów ze skłonnością do skurczu oskrzeli może wystąpić zespół zaburzeń oddechowych wwyniku potencjalnego zwiększenia oporu dróg oddechowych. W początkowym okresie leczenia orazpodczas zwiększania dawki karwedylolu należy uważnie monitorować pacjentów, a w przypadkuzaobserwowania objawów skurczu oskrzeli w trakcie leczenia, dawkę należy zmniejszyć.

Cukrzyca

Zaleca się ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów z cukrzycą, ponieważ karwedylol możemaskować lub zmniejszać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrej hipoglikemii. U pacjentów zprzewlekłą niewydolnością serca i z cukrzycą, stosowanie karwedylolu może być związane z pogorszeniemkontroli stężenia glukozy we krwi.

Choroby naczyń obwodowych

Karwedylol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami naczyń obwodowych, ponieważ leki beta- adrenolityczne mogą wywoływać lub nasilać objawy niewydolności tętniczej.

Zespół Raynauda

Zaleca się ostrożność podczas podawania karwedylolu pacjentom z zaburzeniami krążenia obwodowego (np.zespołem Raynauda), ponieważ może on spowodować zaostrzenie objawów.

4

Nadczynność tarczycy

Karwedylol może maskować objawy nadczynności tarczycy.

Znieczulenie i duże zabiegi chirurgiczne

Należy zachować ostrożność u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym,ze względu na synergistyczny, ujemny efekt inotropowy karwedylolu i leków znieczulających.

Bradykardia

Karwedylol może wywoływać bradykardię. Jeśli tętno pacjenta zmniejszy się poniżej 55 uderzeń na minutę,należy zmniejszyć dawkę karwedylolu.

Nadwrażliwość

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania karwedylolu u pacjentów z ciężkimi reakcjaminadwrażliwości w wywiadzie oraz u pacjentów w trakcie leczenia odczulającego, ponieważ beta-adrenolityki mogą zarówno zwiększać wrażliwość na alergeny jak i ciężkość reakcji anafilaktycznych.

Łuszczyca

U pacjentów z łuszczycą w wywiadzie leki beta-adrenolityczne można stosować wyłącznie po rozważeniu stosunku ryzyka i spodziewanych korzyści.

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami kanałów wapniowych

W przypadku pacjentów leczonych jednocześnie karwedylolem i antagonistami kanałów wapniowych typudilitiazemu i werapamilu oraz innymi lekami przeciwarytmicznymi, konieczne jest ścisłe monitorowaniezapisu EKG i ciśnienia tętniczego. Należy unikać dożylnego podawania tych leków (patrz punkt 4.5„Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji”).

Guz chromochłonny nadnerczy

U pacjentów z guzem chromochłonnym nadnerczy, przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek beta-adrenolitykiem należy rozpocząć podawanie leku alfa-adrenolitycznego. Chociaż karwedylol wykazujezarówno alfa-adrenolityczne jak i beta-adrenolityczne właściwości farmakologiczne, brak doświadczenia wpodawaniu karwedylolu pacjentom z tym schorzeniem. W związku z tym należy zachować ostrożnośćpodając karwedylol pacjentom, u których podejrzewa się występowanie guza chromochłonnego nadnerczy.

Dławica Prinzmetala

Nieselektywne leki beta-adrenolityczne mogą wywoływać bóle w klatce piersiowej u pacjentów z dławicąpiersiową typu Prinzmetala. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu karwedylolu u tych pacjentów,choć możliwe jest, że działanie beta-adrenolityczne karwedylolu zapobiegnie występowaniu takichobjawów. Zaleca się ostrożność podczas podawania karwedylolu pacjentom, u których zachodzi podejrzeniewystępowania dławicy piersiowej Prinzmetala.

Soczewki kontaktowe

Pacjentów noszących soczewki kontaktowe należy uprzedzić o możliwości zmniejszonego wydzielania łez.

Zespół z odstawienia

Leczenia karwedylolem nie należy przerywać nagle, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwiennąserca. Karwedylol należy odstawiać stopniowo (w ciągu 2 tygodni).

Cymetydynę można stosować jednocześnie tylko przy zachowaniu szczególnej ostrożności, gdyż może onanasilać działanie karwedylolu (patrz punkt 4.5 „Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzajeinterakcji”).

Pacjenci, u których stwierdzono powolny metabolizm debryzochiny powinni być starannie obserwowanipodczas wdrażania leczenia (patrz punkt 5.2 „Właściwości farmakokinetyczne”).

5

Z uwagi na niewystarczające doświadczenia kliniczne, karwedylolu nie należy stosować u pacjentów zniestabilnym lub wtórnym nadciśnieniem tętniczym, niedociśnieniem ortostatycznym, ostrą chorobą zapalnąserca, istotnym hemodynamicznie zwężeniem zastawek serca lub drogi odpływu, końcowym stadium choróbtętnic obwodowych, oraz u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistą receptora α1-adrenergicznego lubantagonistą receptora α2-adrenergicznego.

Ze względu na ujemne działanie dromotropowe, karwedylol należy podawać ostrożnie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia.

Ten produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy,niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmowaćtego leku.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne

Werapamil, diltiazem i inne preparaty przeciwarytmiczne: W skojarzeniu z karwedylolem leki te mogązwiększać ryzyko zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.4 „Specjalneostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Obserwowano pojedyncze przypadki zaburzeń przewodnictwa, rzadko powodując zaburzeniahemodynamiczne, podczas jednoczesnego stosowania karwedylolu oraz doustnie podawanego diltiazemu,werapamilu i (lub) amiodaronu. Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków należy ściślemonitorować zapis EKG oraz ciśnienie tętnicze krwi w przypadku jednoczesnego podawania blokerówkanału wapniowego typu werapamilu i diltiazemu ze względu na ryzyko zaburzeń przewodnictwaprzedsionkowo-komorowego lub ryzyko niewydolności serca (działanie synergistyczne). Należy ściślekontrolować pacjentów jednocześnie przyjmujących karwedylol i leki przeciwarytmiczne klasy I lubamiodaron (doustnie). Krótko po rozpoczęciu leczenia beta-adrenolitykami, u pacjentów otrzymującychamiodaron, opisywano bradykardię, zatrzymanie akcji serca oraz migotanie komór. W przypadkujednoczesnego dożylnego podawania leków przeciwarytmicznych klasy Ia lub Ic istnieje ryzykoniewydolności serca.

Digoksyna: U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stosujących jednocześnie karwedylol i digoksynę,stężenie digoksyny w osoczu może zwiększyć się o około 15%. Zarówno digoksyna jak i karwedylolzwalnia przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Podczas rozpoczynania leczenia, dostosowania dawkilub przerywania leczenia karwedylolem zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu.

Insulina lub doustne leki przeciwcukrzycowe: Leki beta-adrenolityczne mogą nasilać działanie insuliny idoustnych leków przeciwcukrzycowych. Mogą również osłabiać lub maskować objawy hipoglikemii(szczególnie tachykardię). U pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemizujące zalecasię systematyczną kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Leki indukujące i hamujące metabolizm wątrobowy: Ryfampicyna zmniejsza stężenie karwedylolu w osoczuo około 70%. Cymetydyna zwiększa AUC o około 30%, jednak nie wpływa na zmiany Cmax. Należyzachować ostrożność u pacjentów przyjmujących leki indukujące aktywność oksydaz wątrobowych omieszanej funkcji np. ryfampicynę, ponieważ mogą one zmniejszać stężenie osoczowe karwedylolu, lub lekihamujące aktywność oksydaz wątrobowych o mieszanej funkcji, np. cymetydynę, ponieważ mogą onezwiększać stężenie karwedylolu w osoczu.

Jednak na podstawie względnie niewielkiego wpływu cymetydyny na stężenia karwedylolu, prawdopodobieństwo jakichkolwiek interakcji o znaczeniu klinicznym jest bardzo niewielkie.

Leki powodujące zmniejszenie stężenia katecholamin: Ze względu na możliwość wystąpienia objawówhipotonii i (lub) ciężkiej bradykardii zaleca się monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie leko działaniu beta-adrenolitycznym i lek, który może zmniejszyć stężenie katecholamin (np. rezerpinę lubinhibitor monoaminooksydazy).

6

Cyklosporyna: Po rozpoczęciu leczenia karwedylolem 21 pacjentów po transplantacji nerki, cierpiącychna przewlekłe odrzucanie przeszczepu, odnotowano nieznaczne zwiększenie średnich stężeńcyklosporyny.

U około 30% pacjentów konieczne było zmniejszenie dawki cyklosporyny w celu utrzymania stężeniacyklosporyny zakresie terapeutycznym, natomiast u pozostałej części pacjentów dostosowanie nie byłopotrzebne. Utrzymanie stężeń leczniczych cyklosporyny wymagało zmniejszenia dawki cyklosporynyśrednio o 20%. Zatem z powodu dużej osobniczej zmienności stężeń cyklosporyny, zaleca się ścisłemonitorowanie stężeń cyklosporyny po rozpoczęciu leczenia karwedylolem oraz dostosowanieodpowiedniej dawki cyklosporyny.

Interakcje farmakodynamiczne

Klonidyna: Stosowanie klonidyny jednocześnie z produktami o działaniu beta-adrenolitycznym możenasilać działanie hipotensyjne oraz spowalniające czynność serca. Jeżeli planowane jest przerwanieleczenia skojarzonego lekiem o działaniu beta-adrenolitycznym i klonidyną, lek o działaniu beta-adrenolitycznym należy odstawić jako pierwszy. Po kilku dniach należy stopniowo zmniejszać dawkęklonidyny.

Antagoniści kanału wapniowego: (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczącestosowania”). Podczas jednoczesnego stosowania karwedylolu i diltiazemu obserwowano pojedynczeprzypadki wystąpienia zaburzeń przewodzenia (rzadko prowadzących do zaburzeń hemodynamicznych).Dlatego, podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków, podczas jednoczesnego doustnegostosowania karwedylolu z antagonistą kanału wapniowego np. werapamilem lub diltiazemem należymonitorować EKG i ciśnienie tętnicze.

Leki hipotensyjne: Podobnie jak inne beta-adrenolityki, karwedylol może nasilać działanie stosowanychjednocześnie leków hipotensyjnych (np. alfa1-adrenolityków) lub leków wykazujących działaniehipotensyjne jako działanie niepożądane.

Leki znieczulające: Należy uważnie kontrolować czynności życiowe podczas znieczulenia ogólnego upacjentów otrzymujących, karwedylol, ze względu na możliwe synergistyczne działanie inotropowoujemne leków używanych do znieczulenia i karwedylolu.

Jednoczesne leczenie rezerpiną, guanetydną, metylodopą, guanfacyną oraz inhibitorami monoaminooksydazy(z wyjątkiem inhibitorów MAO-B) może spowodować dodatkowe zmniejszenie częstości akcji serca.Zalecane jest monitorowanie parametrów podstawowych czynności życiowych.

Pochodne dihydropirydyny: Podawanie dihydropirydyn oraz karwedylolu powinno być prowadzone podścisłą obserwacją, ponieważ zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca oraz ciężkiegoniedociśnienia tętniczego.

Azotany: Nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), estrogeny i kortykosteroidy: Przeciwnadciśnieniowedziałanie karwedylolu ulega osłabieniu ze względu na zatrzymanie wody i sodu.

Sympatykomimetyki o działaniu alfa- i beta-mimetycznym: Występuje ryzyko nadciśnienia tętniczego oraz nasilenia bradykardii.

Ergotamina: Nasilenie działania skurczowego na naczynia krwionośne.

Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: Nasilenie bloku nerwowo-mięśniowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

7

Brak odpowiedniego doświadczenia klinicznego w stosowaniu karwedylolu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu,przebieg porodu oraz rozwój pourodzeniowy są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dlaczłowieka nie jest znane.

Nie należy stosować karwedylolu w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Leki beta-adrenolityczne zmniejszają perfuzję łożyska, co może doprowadzić do wewnątrzmacicznegoobumarcia płodu oraz porodów niewczesnych i przedwczesnych. Ponadto u płodu lub noworodka mogąwystąpić działania niepożądane (zwłaszcza hipoglikemia i bradykardia). Istnieje zwiększone ryzykopowikłań sercowych i płucnych u noworodka w okresie poporodowym. Badania na zwierzętach nie ujawniłydowodów na działanie teratogenne karwedylolu (patrz punkt 5.3).

Badania na zwierzętach wskazują, że karwedylol i jego metabolity przenikają do mleka. Nie wiadomo, czykarwedylol przenika do mleka kobiecego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w trakcie przyjmowaniakarwedylolu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu karwedylolu na zdolność prowadzenia pojazdów lubobsługiwania maszyn.

Ze względu na zróżnicowane reakcje indywidualne (np. zawroty głowy, uczucie zmęczenia), zdolnośćprowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługiwania maszyn oraz pracy bez zabezpieczenia przedupadkiem może być zaburzona. Dotyczy to w szczególności początku leczenia, okresu po zwiększeniudawki lub zmianie leków oraz jednoczesnego spożycia alkoholu.

4.8 Działania niepożądane

(a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Częstość występowania działań niepożądanych nie jest zależna od dawki, z wyjątkiem zawrotów głowy,zaburzeń widzenia oraz bradykardii.

(b) Zestawiona lista działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia większości działań niepożądanych związanych z karwedylolem jest podobne dlawszystkich wskazań. Wyjątki opisane są w podpunkcie (c).

Kategorie częstości występowania zostały zdefiniowane następująco: Bardzo często (≥ 1/10) Często ≥ 1/100 do <1/10

Niezbyt często ≥ 1/1000 i <1/100Rzadko ≥ 1/10 000 i <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: niedokrwistość Rzadko: małopłytkowość Bardzo rzadko: leukopenia

8

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: nadwrażliwość (reakcje alergiczne)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: zwiększenie masy ciała, hipercholesterolemia, pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi(hiperglikemia, hipoglikemia) u pacjentów z cukrzycą.

Zaburzenia psychiczne

Często: depresja, obniżenie nastrojuNiezbyt często: zaburzenia snu

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: zawroty głowy, bóle głowy

Niezbyt często: stany przedomdleniowe, omdlenia, parestezje

Zaburzenia oka

Często: zaburzenia widzenia, zmniejszone wydzielanie łez (zespół suchego oka), podrażnienie oka

Zaburzenia serca

Bardzo często: niewydolność serca

Często: bradykardia, obrzęki, hiperwolemia, zatrzymanie płynów Niezbyt często: blok przedsionkowo-komorowy, dławica piersiowa

Zaburzenia naczyń

Bardzo często: niedociśnienie tętnicze

Często: niedociśnienie ortostatyczne, zaburzenia krążenia obwodowego (zimne dłonie i stopy, choroba naczyń obwodowych, zaostrzenie chromania przestankowego i objaw Raynauda)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto: duszność, obrzęk płucny, astma u predysponowanych pacjentówRzadko: niedrożność nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, bóle brzuchaRzadko: suchość w ustach

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz gamma-glutamylotransferazy (GGT) w surowicy krwi

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: Reakcje skórne (np. osutka alergiczna, zapalenie skóry, pokrzywka, świąd, zmiany skórne o charakterze łuszczycowym lub liszaja płaskiego, nasilone pocenie), wypadanie włosów

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle kończyn

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często: Niewydolność nerek i zaburzenie czynności nerek u pacjentów z uogólnioną miażdżycą i (lub)zaburzoną czynnością nerek, trudności w oddawaniu moczu

Bardzo rzadko: nietrzymanie moczu u kobiet

Zaburzenia układu rozrodczego i piersiNiezbyt często: zaburzenia wzwoduBardzo rzadko: impotencja

9

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo często: osłabienie (uczucie zmęczenia)Często: ból

(c) Opis wybranych działań niepożądanych

Zawroty głowy, omdlenia, bóle głowy i osłabienie są zazwyczaj łagodne i występują częściej na początku leczenia.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, podczas zwiększania dawki karwedylolu może wystąpić nasilenie niewydolności serca i zatrzymanie płynów (patrz punkt 4.4).

Niewydolność serca to często obserwowane działanie niepożądane, zarówno u pacjentów z grupy placebojak i u pacjentów leczonych karwedylolem (odpowiednio 14,5% i 15,4%, w przypadku pacjentów zzaburzeniami czynności lewej komory serca po ostrym zawale serca).

Przemijające pogorszenie czynności nerek obserwowano podczas leczenia karwedylolem u pacjentów zprzewlekłą niewydolnością serca, z niskim ciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca,uogólnioną miażdżycą i (lub) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Leki beta-adrenolityczne, mogą powodować ujawnienie utajonej cukrzycy, nasilenie objawów istniejącej cukrzycy oraz pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi.

Karwedylol może powodować nietrzymanie moczu u kobiet, które ustępuje po zakończeniu leczenia.

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

W przypadku przedawkowania może wystąpić ciężkie niedociśnienie, bradykardia, niewydolność serca,wstrząs kardiogenny i zatrzymanie krążenia. Mogą również wystąpić zaburzenia oddychania, skurczoskrzeli, wymioty, zaburzenia świadomości i uogólnione napady drgawkowe.

Postępowanie

Oprócz standardowego leczenia podtrzymującego, należy monitorować parametry czynności życiowych iw razie konieczności doprowadzić do ich wyrównania w warunkach oddziału intensywnej opiekimedycznej.

W przypadku ciężkiej bradykardii można zastosować atropinę, natomiast w przypadku zaburzeniaczynności komór zaleca się podać dożylnie glukagon lub leki sympatykomimetyczne (dobutamina,izoprenalina). Jeśli pożądany jest dodatni efekt inotropowy, można rozważyć podanie inhibitorówfosfodiestrazy (PDE). Jeśli głównym objawem przedawkowania jest rozszerzenie naczyń obwodowych,pacjentowi należy podać norfenefrynę lub noradrenalinę, stale monitorując czynność układu krążenia. Wprzypadku bradykardii opornej na leczenie farmakologiczne należy zastosować stymulator serca.

W przypadku skurczu oskrzeli należy zastosować, beta-sympatykomimetyki (wziewne lub dożylne)lub podać dożylnie aminofilinę (w postaci wolnego wstrzyknięcia lub wlewu dożylnego). Wprzypadku drgawek zalecane jest podanie diazepamu lub klonazepamu w wolnym wstrzyknięciudożylnym.

W przypadkach ciężkiego przedawkowania z objawami wstrząsu, leczenie podtrzymujące należyprowadzić odpowiednio długo tzn. do czasu ustabilizowania stanu pacjenta, ze względu na spodziewanewydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji i redystrybucji karwedylolu z kompartmentugłębokiego.

10

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: środki blokujące receptory alfa i beta Kod ATC: C07AG02

Karwedylol jest nieselektywnym beta-adrenolitykiem rozszerzającym naczynia, który zmniejsza opórobwodowy naczyń dzięki wybiórczej blokadzie receptorów alfa1 i hamuje układ renina-angiotensyna poprzeznieselektywne blokowanie receptorów beta-adrenergicznych. Aktywność reniny w osoczu jest zmniejszona, azatrzymanie płynów występuje rzadko.

Karwedylol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (ang. ISA - intrinsicsympathomimetic activity). Podobnie jak propranolol, działa stabilizująco na błony komórkowe.

Karwedylol jest mieszaniną racemiczną dwóch stereoizomerów. Stwierdzono działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne obu enancjomerów w modelach eksperymentalnych u zwierząt. Nieselektywna blokadaadrenoceptora beta1 i beta2 związana jest głównie z enancjomerem S(-).

Właściwości przeciwutleniające karwedylolu oraz jego metabolitów wykazano w badaniach na zwierzętachin vitro oraz in vivo, a także in vitro w niektórych typach komórek ludzkich.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, obniżenie ciśnienia krwi nie jest związane z jednoczesnymzwiększeniem oporu obwodowego, jak obserwuje się to w przypadku selektywnych beta-adrenolityków.Częstość akcji serca jest nieznacznie zmniejszona. Objętość wyrzutowa serca pozostaje bez zmian. Przepływ krwiprzez nerki oraz czynność nerek pozostają w normie, podobnie jak obwodowy przepływ krwi, dlatego rzadkoobserwuje się u pacjentów objaw chłodnych kończyn, co w przypadku beta-adrenolityków jest zjawiskiemczęstym. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym karwedylol powoduje zwiększenie stężenia noradrenaliny wosoczu.

W długotrwałym leczeniu pacjentów z dławicą piersiową zaobserwowano, że karwedylol przeciwdziałaniedokrwieniu i łagodzi ból. Badania hemodynamiczne wykazały, że karwedylol zmniejsza obciążenie wstępne inastępcze komór serca. U pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory lub zastoinową niewydolnościąserca, karwedylol korzystnie wpływa na hemodynamikę oraz frakcję wyrzutową i wymiary lewej komory.

Karwedylol nie wywiera niekorzystnego wpływu na profil lipidów i stężenie elektrolitów surowicy.Stosunek frakcji HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) do LDL (lipoproteiny o małej gęstości) pozostaje wnormie.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Opis ogólny. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym karwedylolu wynosi około 25%. Stężenia leku wosoczu osiągają wartości maksymalne po upływie około 1 godziny od podania. Istnieje liniowa zależnośćpomiędzy wielkością dawki a stężeniem leku w osoczu. U pacjentów, którzy wolno hydroksylujądebryzochinę, stężenia karwedylolu w osoczu są 2 do 3-krotnie wyższe w porównaniu z pacjentami szybkometabolizującymi debryzochinę. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną leku, choć wydłuża czasosiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu. Karwedylol jest związkiem silnie lipofilnym. Około 98%do 99% karwedylolu związane jest z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 2 l/kg. Efektpierwszego przejścia po podaniu doustnym wynosi około 60% do75%.

Średni okres półtrwania karwedylolu mieści się w zakresie od 6 do 10 godzin. Klirens osoczowy wynosi wprzybliżeniu 590 ml/min. Wydalanie zachodzi głównie z żółcią. Zasadniczą drogą eliminacji jest wydalanie zkałem. Nieznaczna część usuwana jest poprzez nerki w postaci metabolitów.

11

Stwierdzono, że karwedylol jest w znacznym stopniu metabolizowany do różnych metabolitów, które sąwydalane głównie z żółcią. Karwedylol jest metabolizowany w wątrobie, głównie poprzez utlenianiepierścienia aromatycznego oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym. Demetylacja i hydroksylacja pierścieniafenolowego prowadzi do powstania trzech aktywnych metabolitów o działaniu beta-adrenolitycznym. Wporównaniu z karwedylolem, te trzy aktywne metabolity wykazują słabe działanie rozszerzające naczynia. Napodstawie badań przedklinicznych stwierdzono, że metabolit 4'-hydroksyfenolowy wykazuje 13-krotniesilniejsze działanie beta-adrenolityczne niż karwedylol. Jednak stężenia tego metabolitu u ludzi są około 10-krotnie mniejsze niż stężenia karwedylolu. Dwa metabolity hydroksykarbazolowe karwedylolu są bardzosilnymi związkami przeciwutleniającymi, 30 do 80-krotnie silniejszymi niż karwedylol.

Właściwości u danego pacjenta. Farmakokinetyka karwedylolu zależy od wieku; stężenia karwedylolu w osoczusą o około 50% większe u pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniu z osobami młodszymi. W badaniu upacjentów z marskością wątroby dostępność biologiczna karwedylolu była czterokrotnie wyższa, amaksymalne stężenie leku w osoczu pięciokrotnie wyższe, natomiast objętość dystrybucji trzykrotniewiększa niż u osób zdrowych. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z umiarkowaną (klirenskreatyniny od 20 do 30 ml/min) lub ciężką (klirens kreatyniny < 20 ml/min) niewydolnością nerek,obserwowano zwiększenie stężenia karwedylolu w osoczu o około 40 do 55% w porównaniu z pacjentamio prawidłowej czynności nerek. Jednak zmienność wyników była znaczna.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas badań na zwierzętach karwedylol nie wykazywał działania teratogennego. U królikówzaobserwowano działanie embriotoksyczne jedynie po dużych dawkach. Znaczenie tych wyników dla ludzinie jest znane. Beta-adrenolityki zmniejszają przepływ krwi przez łożysko, co może spowodowaćwewnątrzmaciczną śmierć płodu i niedojrzałość oraz przedwczesny poród. Ponadto badania na zwierzętachwykazały, że karwedilol przenika przez barierę łożyska i dlatego należy wziąć pod uwagę możliwekonsekwencje stosowania alfa- i beta-blokerów oraz ich wpływ na płód i noworodka. Po innych lekach alfa-i beta-adrenolitycznych obserwowano ciężki stan okołoporodowy i stan zagrożenia noworodka (bradykardia,niedociśnienie, depresja oddechowa, hipoglikemia, hipotermia). Istnieje zwiększone ryzyko powikłańsercowych i płucnych u noworodka w okresie poporodowym.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodnaKrospowidon CL Powidon K30

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka:

HPMC 2910/Hypromeloza 3cPHPMC 2910/Hypromeloza 6cPHPMC 2910/Hypromeloza 50cPTytanu dwutlenek (E 171)Trietylu cytrynian Makrogol 8000 Polidekstroza Fcc

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

12

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.Blistry: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Pojemniki HDPE: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z tworzywa sztucznego (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem lub blistry (PVC/Aluminium). Wielkość opakowania: 30 lub 60 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SAul. Pelplińska 19

83-200 Starogard Gdański Polska

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

6,25 mg: Pozwolenie Nr 1412412,5 mg: Pozwolenie Nr 1412325 mg: Pozwolenie Nr 14122

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

03.10.2007 – 02.10.2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

13