CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Axtil, 2,5 mg, tabletkiAxtil, 5 mg, tabletkiAxtil, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Axtil 2,5 mg: każda tabletka zawiera 2,5 mg ramiprylu

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (158,8 mg)

Axtil 5 mg: każda tabletka zawiera 5 mg ramiprylu

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (96,47 mg)

Axtil 10 mg: każda tabletka zawiera 10 mg ramiprylu

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (193,2mg)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Axtil 2,5 mg: płaskie tabletki w kształcie kapsułek, barwy żółtej. Linia podziału z jednej strony i nabokach z oznaczeniem R2.

Axtil 5 mg: płaskie tabletki w kształcie kapsułek, barwy różowej. Linia podziału z jednej strony i nabokach z oznaczeniem R3.

Axtil 10 mg: płaskie tabletki w kształcie kapsułek, barwy barwy białej do białawej. Linia podziałuz jednej strony i na bokach z oznaczeniem R4.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

- Leczenie nadciśnienia tętniczego.

- Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:

• jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca lub udar bądź choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub• cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka (patrz punkt 5.1).

- Leczenie schorzeń nerek.

• Cukrzycowa nefropatia kłębuszkowa w początkowej fazie rozpoznana na podstawie

mikroalbuminurii.

• Rozwinięta cukrzycowa nefropatia kłębuszkowa rozpoznana na podstawie białkomoczu u pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka schorzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1).

• Rozwinięta niecukrzycowa nefropatia kłębuszkowa rozpoznana na podstawie

białkomoczu co najmniej 3 g na dobę (patrz punkt 5.1).

- Leczenie objawowej niewydolności serca.

- Prewencja wtórna w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego: zmniejszenie śmiertelności związanej z fazą ostrą zawału mięśnia sercowego u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca; rozpoczęcie stosowania > 48 godzin po ostrym zawale mięśnia sercowego.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

W przypadku braku odpowiednich dawek produktu Axtil, inne produkty zawierające ramipril jakosubstancję czynną mogą być stosowane.

Dorośli

Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi:

Po rozpoczęciu stosowania leku Axtil może wystąpić niedociśnienie tętnicze; możliwość wystąpieniatakiego stanu jest większa u pacjentów, którym jednocześnie podaje się leki moczopędne. Należy wzwiązku z tym zachować ostrożność, ponieważ pacjenci mogą być odwodnieni i/lub mogą miećniedobór soli mineralnych.

Jeśli to możliwe, lek moczopędny należy odstawić na 2-3 dni przed rozpoczęciem stosowania lekuAxtil (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z nadciśnieniem, w przypadku, gdy nie odstawiono leku moczopędnego, stosowanie lekuAxtil należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynności nerek i stężenia potasu wsurowicy. W okresie późniejszym dawkowanie leku Axtil należy zmodyfikować dążąc do uzyskania docelowych wartości ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Dawkę należy określić w sposób indywidualny zgodnie z charakterystyką pacjenta (patrz punkt 4.4)i wysokością ciśnienia tętniczego.

Axtil można stosować w monoterapii lub skojarzeniu z innymi grupami leków przeciw-nadciśnieniowych (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawka początkowa

Zaleca się dawkę początkową 2,5 mg na dobę. Zwiększanie dawki leku Axtil powinno następowaćstopniowo.

U pacjentów ze znaczną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron po podaniu dawkipoczątkowej może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. W takim przypadku pacjentomzaleca się podanie dawki początkowej wynoszącej 1,25 mg, zaś rozpoczęcie leczenia powinnonastąpić pod nadzorem lekarza (patrz punkt 4.4).

Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca

Dawkę można podwajać w odstępie dwóch do czterech tygodni, dążąc do uzyskania docelowychwartości ciśnienia tętniczego; maksymalna dopuszczalna dawka leku Axtil wynosi 10 mg na dobę.Dawka jest zazwyczaj podawana raz dziennie.

Prewencja chorób układu sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Axtil wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawkę należy stopniowo zwiększać, w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.Zaleca się podwojenie dawki po jednym do dwóch tygodni leczenia, a po kolejnych dwóch do trzechtygodni zwiększenie do docelowej dawki podtrzymującej, wynoszącej 10 mg produktu leczniczegoAxtil raz na dobę.

Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Leczenie schorzeń nerek

Pacjenci z cukrzycą i mikroalbuminurią

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg leku Axtil raz dziennie.

Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca

W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca siępodwajanie dawki przyjmowanej raz na dobę do 2,5 mg po dwóch tygodniach, a następnie do 5 mg pokolejnych dwóch tygodniach.

Pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg leku Axtil raz dziennie.

Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca

W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca siępodwajanie dawki dobowej do 5 mg leku Axtil po jednym lub dwóch tygodniach, a następnie do 10mg po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach. Docelowa dawka dobowa wynosi 10 mg.

Pacjenci z niecukrzycową nefropatią kłębuszkową i makroproteinuriią ≥ 3 g na dobę

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg leku Axtil raz dziennie.

Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca

W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca siępodwajanie dawki przyjmowanej raz na dobę do 2,5 mg po dwóch tygodniach, a następnie do 5 mg pokolejnych dwóch tygodniach.

Leczenie objawowej niewydolności serca

Dawka początkowa

U pacjentów w stabilnym stanie, leczonych diuretykami zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mgraz na dobę.

Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca

Dawkę leku Axtil należy zwiększać, podwajając ją, co jeden do dwóch tygodni do maksymalnej dawkidobowej 10 mg. Zaleca się podawanie leku dwa razy na dobę.

Prewencja wtórna w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego z niewydolnością serca

Dawka początkowa

Dawkę początkową należy podać po 48 godzinach od zawału mięśnia sercowego pacjentomw stabilnym stanie klinicznym i hemodynamicznym; wynosi ona 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzydni. Jeśli dawka początkowa 2,5 mg nie jest tolerowana, należy zastosować dawkę 1,25 mg dwa razyna dobę przez dwa dni, a następnie zwiększyć dawkę do 2,5 mg i 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawkinie można zwiększyć do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie należy przerwać.

Patrz także informacje dotyczące dawkowania u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi(powyżej).

Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca

Dawkę dobową następnie zwiększa się, podwajając ją w odstępach jednego do trzech dni, aż doosiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej, która wynosi 5 mg dwa razy na dobę.Dawkę podtrzymującą należy podzielić na 2 dawki dobowe, jeśli jest to możliwe.

Jeśli dawki nie można zwiększyć do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie należy przerwać. Nadal brakdostatecznych informacji dotyczących leczenia pacjentów z ciężką (NYHA IV) zastoinowąniewydolnością serca bezpośrednio po zawale mięśnia sercowego. Jeśli podejmie się decyzję oleczeniu takich pacjentów, zaleca się zacząć leczenie od dawki 1,25 mg raz na dobę, zachowującszczególną ostrożność przy zwiększaniu dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dawka dobowa u pacjentów z niewydolnością nerek zależy od klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2): 1- jeśli klirens kreatyniny jest większy lub równy 60 ml/min, modyfikacja dawki początkowej (2,5 mg na dobę) nie jest konieczna; maksymalna dawka dobowa to 10 mg,

- jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, modyfikacja dawki początkowej (2,5 mg na dobę) nie jest konieczna; maksymalna dawka dobowa to 5 mg,

- jeśli klirens kreatyniny wynosi 10-30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, zaś maksymalna dawka dobowa to 5 mg,

- pacjenci z nadciśnieniem poddawanni hemodializie: ramipryl w niewielkim stopniu ulega dializowaniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, zaś maksymalna dawka dobowa to 5 mg; produkt leczniczy należy podawać kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2)

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stosowanie leku Axtil można rozpoczynać wyłączniepod ścisłym nadzorem lekarza, zaś maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg leku Axtil.

Osoby w podeszłym wieku

Dawka początkowa leku powinna być niższa, zaś zwiększanie jej powinno być wolniejsze ze względuna większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności u pacjentów wbardzo podeszłym wieku i osłabionych. Należy rozważyć podanie zmniejszonej dawki początkowej1,25 mg ramiprylu.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność ramiprylu u dzieci nie została jeszcze ustalona.Dostępne obecnie dane dla ramiprylu są opisane w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, jednakże konkretnezalecenia w sprawie dawkowania nie mogą być ustalone.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Zaleca się, aby Axtil był przyjmowany każdego dnia o tej samej porze. Axtil można stosować przed,w trakcie lub po posiłkach, ponieważ spożywanie pokarmu nie zmienia jego dostępności biologicznej(patrz punkt 5.2). Lek Axtil należy połykać, popijając płynem.

4.3. Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub inne inhibitory ACE (konwertazy angiotensyny).

- Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, samoistny lub wskutek wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego po podaniu inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA)).

- Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do styczności krwi z powierzchniami ujemnie naładowanymi (patrz punkt 4.5).

- Istotne obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

- Nie wolno podawać ramiprylu pacjentom z niedociśnieniem lub niestabilnych hemodynamicznie.- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Axtil z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża

Podawania inhibitorów ACE, takie jak ramipryl, oraz antagonistów receptorów angiotensyny II(Angiotensin II Receptor Antagonists, AIIRA) nie należy rozpoczynać w okresie ciąży. Jeślipodawanie inhibitorów ACE zostanie uznane za niezbędne, pacjentkom planującym zajście w ciążę,należy podawać inne leki przeciwnadciśnieniowe, których profil bezpieczeństwa pozwala napodawanie w okresie ciąży. Po stwierdzeniu ciąży należy natychmiast odstawić inhibitoryACE/AIIRA i w razie konieczności rozpocząć inne stosowne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

1Pacjenci narażeni na szczególne ryzyko niedociśnienia tętniczego 2

- Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron

Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron są narażeni na ostry,znaczący spadek ciśnienia tętniczego i obniżenie czynności nerek wskutek hamowania ACE,szczególnie, jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie lek moczopędny podaje się po razpierwszy lub przy pierwszym zwiększeniu dawki.

U niżej wymienionych pacjentów należy spodziewać się znacznej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i poddać nadzorowi lekarskiemu, w tym obserwacji ciśnieniatętniczego:

- pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym,

- pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca,

- pacjentów z istotnym hemodynamicznie zaburzeniami napływu i odpływu krwi z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki mitralnej lub aortalnej),

- pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy drugiej czynnej nerce,- pacjentów, u których występuje lub może wystąpić niedobór płynów lub soli (w tym pacjenci leczeni lekami moczopędnymi),

- pacjentów z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem,

- pacjentów poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym lub w trakcie znieczulenia środkami wywołującymi niedociśnienie tętnicze.

Zaleca się zazwyczaj skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli przedrozpoczęciem leczenia (u pacjentów z niewydolnością serca należy jednak rozważyć zasadnośćtakiego postępowania korygującego względem ryzyka hiperwolemii).

- Przemijająca lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego- Pacjenci narażeni na ryzyko niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia tętniczego

Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru lekarza.

1- Pacjenci w wieku podeszłym

Patrz punkt 4.2.

Zabiegi chirurgiczne

Zaleca się, aby przerwać stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak ramipryl, jeślito możliwe, na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Kontrola czynności nerek

Przed leczeniem oraz w jego trakcie należy kontrolować czynność nerek i dostosować dawkę,w szczególności w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Szczególnie ścisłej kontroli wymagają pacjenciz zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). Występuje ryzyko upośledzenia czynności nerek,szczególnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Nadwrażliwość/Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów, którym podawano inhibitory ACE, w tym ramipryl, stwierdzano obrzęknaczynioruchowy (patrz punkt 4.8).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy odstawić Axtil.Należy natychmiast zastosować leczenie doraźne, obserwować pacjenta, przez conajmniej 12 do 24godzin i wypisać do domu dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

U pacjentów, którym podawano inhibitory ACE, w tym Axtil, stwierdzano obrzęk naczynioruchowyjelit. (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występował ból brzucha, któremu niekiedy towarzyszyłynudności lub wymioty.

Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)Pacjenci otrzymujący jednocześnie leczenie inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus,temsyrolimus) mogą być zagrożeni wystąpieniem podwyższonego ryzyka obrzękunaczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych i języka, z lub bez wystąpienia problemów zoddychaniem) (patrz punkt 4.5).

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

W przypadku hamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia reakcjianafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Należy rozważyćczasowe odstawienie leku Axtil przed odczulaniem.

Hiperkaliemia

Hiperkaliemię stwierdzano u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym lekiem Axtil.Do pacjentów zagrożonych wystąpieniem hiperkaliemii należą chorzy z niewydolnością nerek, wwieku podeszłym (> 70 lat), z niekontrolowaną cukrzycą lub przyjmujący sole potasu, lekimoczopędne oszczędzające potas oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu(np. heparyna, kotrimoskazol zwany też trimetoprymem/sulfametoksazolem) lub ze stanami, takimijak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna. Jeżeli jednoczesne podawaniewyżej wymienionych leków zostanie uznane za konieczne, zaleca się regularną kontrolę stężeniapotasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Neutropenia i agranulocytoza

Rzadko stwierdzano neutropenię i agranulocytozę, a także trombocytopenię i niedokrwistość,podobnie jak zahamowanie czynności szpiku kostnego. Należy kontrolować liczbę białych krwinek,aby wykryć ewentualnie występującą leukopenię. Kontrola powinna być częstsza w początkowej fazieleczenia oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą naczyń (np.toczeń rumieniowaty i twardzina) oraz podczas jednoczesnego stosowania innych produktówleczniczych, które mogą powodować zmiany w obrazie krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras.Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniuciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie wskutekczęstszego występowania nadciśnienia tętniczego z niskim stężeniem reniny w populacji osób rasyczarnej.

Kaszel

W czasie stosowania inhibitorów ACE stwierdzano kaszel. Kaszel jest suchy, uporczywy i ustępuje pozakończeniu leczenia. W ramach rozpoznania różnicowego kaszlu należy rozważyć możliwośćwystępowania kaszlu wywołanego inhibitorem ACE.

Zawartość laktozy

Nie należy podawać leku pacjentom z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typuLapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazane połączenia

Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do styczności krwi z powierzchniami ujemnie naładowanymi,takie jak dializa i hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błonypoliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem siarczanu dekstranuwskutek zwiększonego zagrożenia ciężkimi reakcjami rzekomoanafilaktycznymi (patrz punkt 4.3).Jeśli takie leczenie jest niezbędne, należy uwzględnić możliwość zastosowania innego rodzaju błonydializacyjnej lub środka przeciwnadciśnieniowego innej klasy.

Środki ostrożności przy stosowaniu

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Sole potasu, heparyna, leki moczopędne oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększającestężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, takrolimus, cyklosporyna): możewystąpić hiperkaliemia, dlatego konieczna jest ścisła kontrola stężenia potasu w surowicy.

Trimetoprim, również występujący w produktach złożonych z sulfametoksazolem (ko-trimoksazol):U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE z trimetoprimem lub jego produktami złożonymiz sulfametoksazolem (ko-trimoksazol) obserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt

4.4).

Inhibitory mTOR:

U pacjentów przyjmujących jednocześnie takie leki, jak inhibitory mTOR (np. temsyrolimus,ewerolimus, syrolimus) może zwiększać się ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Należy zachowaćostrożność na początku leczenia (patrz punkt 4.4).

Środki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne) oraz inne substancje, które mogą obniżaćciśnienie tętnicze (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające,spożywanie dużych ilości alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna,terazosyna): można spodziewać się zwiększenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrzpunkt 4.2 dotyczący leków moczopędnych).

Sympatykomimetyki o działaniu wazopresyjnym i inne substancje (np. izoproterenol, dobutamina,dopamina, epinefryna), które mogą powodować zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego lekuAxtil: zaleca się stałą kontrolę ciśnienia tętniczego.

Allopurynol, środki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, leki cytostatyczne i innesubstancje mogące zmieniać liczbę krwinek: zwiększone ryzyko reakcji hematologicznych (patrzpunkt 4.4).

Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może zwiększyć toksyczność litu. Należy kontrolować stężenie litu.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się stałą kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz kwas acetylosalicylowy: należy oczekiwać zmniejszeniadziałania przeciwnadciśnieniowego leku Axtil. Ponadto, jednoczesne podawanie inhibitorów ACE iNLPZ może zwiększać ryzyko zaburzeń czynności nerek oraz wzrostu stężenia potasu we krwi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produkt Axtil nie jest zalecany w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jest przeciwwskazanyw drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).

Brakuje jednoznacznych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka teratogennego działaniaekspozycji na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży; tym niemniej nie można wykluczyćniewielkiego wzrostu ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawana zaniezbędną, u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego nataki, którego bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadkurozpoznania ciąży stosowanie inhibitorów ACE powinno natychmiast zostać przerwane, a w raziepotrzeby należy włączyć alternatywny schemat terapeutyczny.

Leczenie inhibitorami ACE/antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) w czasie drugiego itrzeciego trymestru ciąży prowadzi do toksycznego działania na płód ludzki (pogorszenie czynności

nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości pokrywy czaszki) i noworodka (niewydolność nerek,hipotonia, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). Jeśli w okresie od początku drugiego trymestru ciążydojdzie do ekspozycji na inhibitory ACE, zalecana jest ultrasonograficzna kontrola czynności nerek iczaszki. Noworodki matek przyjmujących inhibitory ACE powinny być starannie obserwowane wkierunku hipotonii, oligurii i hiperkaliemii (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu podczas karmieniapiersią (patrz punkt 5.2), nie zaleca się jego podawania; preferowane są inne leki, których profilbezpieczeństwa podczas karmienia piersią jest lepiej określony, w szczególności w przypadkukarmienia noworodków lub wcześniaków.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy hipotensji, takie jak zawroty głowy) mogą zmniejszaćzdolność pacjenta do koncentracji i reagowania, dlatego stanowią zagrożenie w sytuacjach, w którychte zdolności mają szczególne znaczenie (np. przy prowadzeniu pojazdów lub obsłudze maszyn).

Może to wystąpić szczególnie na początku leczenia lub w przypadku zmiany dotychczas stosowanychleków na ramipryl. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznychprzez kilka godzin po zażyciu pierwszej dawki leku lub po zwiększeniu dawki.

4.8. Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy, suchy kaszel i reakcje spowodowaneniedociśnieniem tętniczym. Do ciężkich działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy,zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia iagranulocytoza.

Częstość działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób:bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, <1/100), rzadko (≥ 1/10 000,<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawiedostępnych danych).

W każdej kategorii częstości kolejne działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającej sięciężkości.

Zaburzenia

krwi i układu

limfatycznego

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko

Eozynofilia Obniżona liczba

białych krwinek

(w tym

neutropenia lub

agranulocytoza),

obniżona liczba

czerwonych

krwinek,

obniżone stężenie

hemoglobiny,

obniżona liczba

płytek krwi

Częstość

nieznana

Niewydolność

szpiku

kostnego,

pancytopenia,

niedokrwistość

hemolityczna

Zaburzenia

układu

odpornościow

ego

Reakcje

anafilaktyczne

lub

rzekomoanafil

aktyczne, wzrost stężeniaprzeciwciałprzeciwjądrowych

Zaburzenia

endokrynologi

czne

zespół

nieadekwatneg

o wydzielania

wazopresyny

(SIADH)

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Podwyższone

stężenie potasu

we krwi

Jadłowstręt,

obniżenie

łaknienia

Obniżone

stężenie sodu

we krwi

Zaburzenia

psychiczne

Obniżenie

nastroju,

niepokój,

nerwowość,

niepokój

ruchowy,

zaburzenia

snu, w tym

senność

Stany splątania Zaburzenia

uwagi

Zaburzenia

układu

nerwowego

Ból głowy,

zawroty głowy

Zawroty

głowy (o

podłożu

błędnikowym),

utrata

odczuwania

smaku,

zaburzone

odczuwanie

smaku

Drżenie,

zaburzenia

równowagi

Niedokrwienie

mózgu, w tym

udar

niedokrwienny

oraz

przemijający

udar

niedokrwienny

, zaburzenie

czynności

psychomotoryc

znych, uczucie

pieczenia,

omamy

węchowe

Zaburzenia

oka

Zaburzenia

widzenia, na

przykład

niewyraźne

widzenie

Zapalenie

spojówek

Zaburzenia

ucha

i błędnika

Pogorszenie

słuchu, szumy

uszne

Zaburzenia

serca

Niedokrwienie

mięśnia

sercowego, w

tym dusznica

bolesna lub

zawał mięśnia

sercowego,

tachykardia,

arytmia, kołatanie

serca, obrzękiobwodowe

Zaburzenia

naczyniowe

Niedociśnienie

ortostatyczne,

obniżone

ciśnienie

tętnicze,

omdlenia

Zaczerwienien

ie

Zwężenie

naczyń,

hipoperfuzja,

zapalenie naczyń

Zespół

Raynauda

Zaburzenia

oddechowe,

klatki

piersiowej

i śródpiersia

Suchy,

drażniący

kaszel,

zapalenie

oskrzeli,

zapalenie

zatok,

duszność

Skurcz

oskrzeli, w

tym astma,

obrzęk błony

śluzowej nosa

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zapalenie jelit,

zaburzenia

trawienia,

uczucie

dyskomfortu w

jamie

brzusznej,

niestrawność,

biegunka,

nudności,

wymioty

Zapalenie

trzustki

(stwierdzano

bardzo rzadkie

przypadki

zgonów po

zastosowaniu

inhibitorów

ACE),

podwyższona

aktywność

enzymów

trzustkowych,

obrzęk

naczyniorucho

wy jelita

cienkiego, ból

w nadbrzuszu,

w tym

zapalenie

śluzówki

żołądka,

zaparcia,

suchość w

jamie ustnej

Zapalenie języka Afty w jamie

ustnej

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Wzrost

aktywności

enzymów

wątrobowych

i/lub wzrost

bilirubiny

sprzężonej

Żółtaczka

cholestatyczna,

uszkodzenie

komórek wątroby

Ostra

niewydolność

wątroby,

cholestatyczne

lub

cytolityczne

zapalenie

wątroby (w

bardzo

rzadkich

przypadkach

prowadzące dozgonu)

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Wysypka, w

szczególności

plamisto-

grudkowa

Obrzęk

naczyniorucho

wy, w bardzo

rzadkich

przypadkach

niedrożność

dróg

oddechowych

wskutek

obrzęku

naczyniorucho

wego może

prowadzić do

zgonu, świąd,

nadmierna

potliwość

Złuszczające

zapalenie skóry,

pokrzywka,

oddzielanie się

paznokcia od

łożyska

Reakcje

nadwrażliwość

Toksyczna

nekroliza

naskórka,

zespół

Stevensa-

Johnsona,

rumień

wielopostacio

wy,

pęcherzyca,

zaostrzenie

łuszczycy,

łuszczycowe

zapalenie

skóry,

pęcherzowe

lub liszajcowe,

aftowe

zapalenie jamy

ustnej, łysienie

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

kurcze mięśni,

bóle mięśni

Bóle stawów

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenie

czynności

nerek, w tym

ostra

niewydolność

nerek,

zwiększone

wydalanie

moczu,

zwiększenie

wcześniej

występującego

białkomoczu,

wzrost

stężenia

mocznika we

krwi, wzrost

stężenia

kreatyniny we

krwi

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Przemijające

zaburzenia

wzwodu,

zmniejszenie

libido

Ginekomastia

Zaburzenia

ogólne i stany

Bóle w klatce

piersiowej,

Gorączka Osłabienie

w miejscu

podania

zmęczenie

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo ramiprylu monitorowano u 325 dzieci i nastolatków, w wieku od 2 do 16 lat, w 2badaniach klinicznych. Podczas gdy charakter i stopień ciężkości zdarzeń niepożądanych są podobnejak w przypadku osób dorosłych, częstość występowania następujących zdarzeń niepożądanych jestwiększa u dzieci:

- Częstoskurcz, przekrwienie błony śluzowej nosa i nieżyt nosa występują „często” (tj. ≥ 1/100 do < 1/10) u pacjentów pediatrycznych oraz „niezbyt często” (tj. ≥ 1/1000 do < 1/100) w populacji pacjentów dorosłych.

- Zapalenie spojówek występuje „często” (tj. ≥ 1/100 do < 1/10) u pacjentów pediatrycznych oraz „rzadko” (tj. ≥ 1/10 000 do < 1/1000) w populacji pacjentów dorosłych.

- Drżenie i pokrzywka występują „niezbyt często” (tj. ≥ 1/1000 do < 1/100) u pacjentów pediatrycznych oraz „rzadko” (tj. ≥ 1/10 000 do < 1/1000) w populacji pacjentów dorosłych.

Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu w przypadku pacjentów pediatrycznych nie różni sięznacząco od profilu bezpieczeństwa obserwowanego wśród osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309,e-mail:

[email protected]

.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować nadmierne rozszerzenienaczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem tętniczym i wstrząsem), bradykardię, zaburzeniastężenia elektrolitów i niewydolność nerek. Pacjenta należy objąć dokładną obserwacją, zaś leczeniepowinno być objawowe i wspomagające. Do zalecanych sposobów postępowania należą odtruwaniepierwotne (płukanie żołądka, podawanie adsorbentów) oraz środki przywracające równowagęhemodynamiczną, w tym podawanie agonistów receptorów alfa 1 adrenergicznych lub podawanieangiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czyli aktywny metabolit ramiprylu, jest wniewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.

5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE, proste, kod ATC: C 09 AA 05

Mechanizm działania

Ramiprylat, czyli aktywny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzymdipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). W osoczu itkankach enzym ten katalizuje przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II – aktywną substancję

zwężającą naczynia krwionośne, a także rozkład bradykininy – aktywnej substancji rozszerzającejnaczynia krwionośne. Zmniejszone wytwarzanie angiotensyny II i hamowanie rozkładu bradykininyprowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych.

Ponieważ angiotensyna II pobudza także uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszeniewydzielania aldosteronu. Zazwyczaj odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE była mniejsza upacjentów rasy czarnej (afro-karaibskiej) z nadciśnieniem tętniczym – jest to populacja osób znadciśnieniem i zazwyczaj niską aktywnością reniny – niż u pacjentów innych ras.

Działanie farmakodynamiczne

Właściwości przeciwnadciśnieniowe

Podawanie ramiprylu powoduje znaczne obniżenie obwodowego oporu tętniczego. Zasadniczo niewystępują większe zmiany przepływu osocza przez nerki i szybkości przesączania kłębuszkowego.Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia tętniczegozarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej bez wyrównawczego wzrostu częstości akcji serca.U większości pacjentów początek działania przeciwnadciśnieniowego dawki pojedynczej występujepo 1 do 2 godzin po podaniu doustnym. Maksymalne działanie dawki pojedynczej występujezazwyczaj po 3 do 6 godzin po podaniu doustnym. Działanie przeciwnadciśnieniowe dawkipojedynczej utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny.

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe w przypadku dłuższego stosowania ramipryluuwidacznia się zazwyczaj po 3 do 4 tygodniach. Wykazano, że działanie przeciwnadciśnienioweutrzymuje się przy długotrwałym leczeniu, trwającym 2 lata.

Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje szybkiego i nasilonego wzrostu ciśnienia tętniczego(zjawiska odbicia).

Niewydolność serca

Oprócz typowego leczenia polegającego na podawaniu leków moczopędnych i ewentualnieglikozydów nasercowych, wykazano, że ramipryl jest skuteczny u pacjentów, w klasie czynnościowejII do IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Lek miał korzystnedziałanie na hemodynamikę serca (obniżenie ciśnienia napełniania komory lewej i prawej, obniżeniecałkowitego obwodowego oporu naczyniowego, zwiększona pojemność minutowa serca i poprawawskaźnika sercowego). Zmniejsza ponadto aktywację neuroendokrynologiczną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i (lub) działanie ochronne na nerki

Przeprowadzono badanie kontrolowane placebo (badanie HOPE), w którym dołączano ramipryl dostandardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Do badania włączano pacjentów ze zwiększonymryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych z powodu choroby sercowo-naczyniowej o etiologiimiażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albocukrzycy z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowanamikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, zmniejszonestężenie lipoprotein o dużej gęstości lub palenie papierosów).

W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawałumięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru, pojedynczo i łącznie(pierwotne punkty końcowe).

Badanie HOPE: Główne wyniki

Ramipryl Placebo Ryzyko względne

(95% przedział

ufności)

% %

Wartość

współczynnika

p

Wszyscy pacjenci n=4,645 N=4,652

Pierwotne złożone punkty końcowe 14.0 17.8 0.78 (0.70-0.86) <0.001

Zawał mięśnia sercowego z 9.9 12.3 0.80 (0.70-0.90) <0.001

z przyczyn sercowo-naczyniowych 6.1 8.1 0.74 (0.64-0.87) <0.001

Udar 3.4 4.9 0.68 (0.56-0.84) <0.001

Drugorzędowe punkty końcowe

Zgon ze wszystkich przyczyn 10.4 12.2 0.84 (0.75-0.95) 0.005

Konieczność rewaskularyzacji 16.0 18.3 0.85 (0.77-0.94) 0.002

Hospitalizacja z powodu

niestabilnej dławicy piersiowej

12.1 12.3 0.98 (0.87-1.10) NS

Hospitalizacja z powodu

niewydolności serca

3.2 3.5 0.88 (0.70-1.10) 0.25

Powikłania związane z cukrzycą 6.4 7.6 0.84 (0.72-0.98) 0.03

W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowaną analizę badania HOPE, ocenianowpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do stosowanego schematu leczniczego wobec placebo u 3577pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2(i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka CV), z prawidłowym lub podwyższonymciśnieniem tętniczym.

W pierwotnej analizie stwierdzono, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryli 149 (8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada względnej redukcjiryzyka RRR 24%; 95%CI [3-40], p = 0,027.

Badanie REIN, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepąpróbą, w grupach równoległych, zaplanowane w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem nazmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonymciśnieniem tętniczym (w wieku 18– do 70 lat) z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka z moczem >1i <3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatiąo etiologii innej niż cukrzycowa. W obu podgrupach pacjentów przeprowadzono następniestratyfikację.

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończonawcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, iż średnia wartośćzmniejszenia GFR na miesiąc była mniejsza u pacjentów leczonych ramiprylem niż placebo: -0,54(0,66) wobec –0.88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03–0,65] na miesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęłopunkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i (lub)schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) (konieczność hemodializy lub przeszczepu nerki) wobec45,5% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone-system, RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz znefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano

zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Prewencja wtórna w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego

Badaniem AIRE objęto ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub utrzymującymi się objawamiklinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Podawanieramiprylu rozpoczęto 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. Badaniewykazało, że po upływie średniego okresu obserwacji wynoszącego 15 miesięcy, śmiertelność wśródpacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, zaś w grupie placebo 22,6%. Oznacza tozmniejszenie śmiertelności bezwzględnej o 5,7% oraz obniżenie ryzyka względnego o 27% (95% CI[11-40%]).

Dzieci i młodzież

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym z udziałem244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (73% przypadków nadciśnienia tętniczegopierwotnego) w wieku 6-16 lat pacjenci otrzymywali niską, średnią lub wysoką dawkę ramiprylu wcelu uzyskania osoczowego stężenia ramiprylatu odpowiadającego zakresowi dawek dla pacjentówdorosłych, wynoszących 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, obliczonych na podstawie masy ciała. Po upływie 4tygodni ramipryl okazał się nieskuteczny w zakresie punktu końcowego badania w postaci obniżeniaskurczowego ciśnienia tętniczego, natomiast powodował redukcję rozkurczowego ciśnieniatętniczego, gdy podawany był w najwyższej dawce. W przypadku zarówno średniej, jak i wysokiejdawki ramiprylu stwierdzono znaczącą redukcję skurczowego i rozkurczowego BP u dzieci zpotwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.

Tego efektu nie zaobserwowano w 4-tygodniowym, randomizowanym badaniu ze zwiększaniemdawki, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i oceniającym skutki odstawienia leku, zudziałem 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% przypadków nadciśnienia tętniczegopierwotnego), gdzie zarówno w zakresie rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczegoodnotowano niewielki ponowny wzrost, ale nie istotny statystycznie powrót do wartości wyjściowych,w przypadku wszystkich trzech badanych dawek ramiprylu: niskiej (0,625 mg – 2,5 mg), średniej (2,5mg – 10 mg) i wysokiej (5 mg – 20 mg), obliczonych na podstawie masy ciała. W przypadkuramiprylu nie odnotowano liniowej zależności odpowiedzi na leczenie od dawki w badanej populacjipediatrycznej.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka i metabolizm

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym szybko wchłania się z układu pokarmowego: maksymalne stężenieramiprylu w osoczu występuje w ciągu jednej godziny. W oparciu o odzysk z moczu wyznaczonostopień wchłaniania na co najmniej 56%, przy czym spożycie posiłku nie miało istotnego wpływu nawchłanianie. Dostępność biologiczna aktywnego metabolitu ramiprylatu po podaniu doustnym 2,5 mgi 5 mg ramiprylu wynosi 45%.

Maksymalne stężenie w osoczu ramiprylatu – jedynego aktywnego metabolitu ramiprylatu –występuje 2-4 godzin po podaniu ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym popodaniu raz na dobę przeciętnie stosowanych dawek ramiprylu występuje zazwyczaj około czwartegodnia leczenia.

Dystrybucja

Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami surowicy.

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu oraz estru diketopiperazyny, kwasudiketopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja

Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Spadek stężenia ramiprylatu w osoczu przebiega wieloetapowo. Wskutek silnego, ulegającegonasyceniu wiązania ACE i powolnej dysocjacji od enzymu, faza końcowa eliminacji jest wydłużonaprzy bardzo niskim stężeniu ramiprylatu w osoczu.

Po podaniu wielokrotnym dawek ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania stężeniaramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg tj dłużej dla niższych dawek tj. 1,25-2,5 mg.Różnica ta wynika z wysycenia zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Wydalanie ramiprylatu przez nerki zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, zaśklirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększeniastężenia ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnościąnerek.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby metabolizm ramiprylu opóźnia się wskutekzmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych, zaś stężenie ramiprylu w osoczu u tych pacjentówzwiększa się. Maksymalne stężenie ramiprylatu u tych pacjentów nie zmienia się jednak wporównaniu z pacjentami, u których czynność wątroby jest prawidłowa.

Laktacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg ramiprylu nie wykryto go ani jego metabolitóww mleku kobiecym. Jednak wpływ dawek wielokrotnych nie jest znany.

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczymkrwi, w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kgramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Szczytowe stężenieramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wysoce korelował zlogarytmem masy ciała (p<0,01), jak również dawki (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucjizwiększały się wraz z rosnącym wiekiem dzieci w każdej grupie dawkowania.

Stosowanie dawki wynoszącej 0,05 mg/kg u dzieci pozwalało osiągnąć poziom ekspozycjiporównywalny ze stopniem ekspozycji u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg.Stosowanie dawki wynoszącej 0,2 mg/kg u dzieci pozwalało uzyskać poziom ekspozycji wyższy niżpo zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 10 mg na dobę u osób dorosłych.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że podawanie doustne ramiprylu nie powoduje toksyczności ostrej u gryzoni i psów.Na szczurach, psach i małpach przeprowadzono badania obejmujące długotrwałe podawanie doustne.U tych 3 gatunków stwierdzono zmiany stężenia elektrolitów w osoczu i zmiany w obrazie krwi.U psów i małp po podaniu dawek dobowych 250 mg/kg/d stwierdzono znaczne powiększenie aparatuprzykłębuszkowego co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy imałpy tolerowały dawki dobowe wynoszące odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg/d bez szkodliwychobjawów.

Badania toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie wykazały żadnych właściwościteratogennych. U samców i samic szczurów nie stwierdzono zmniejszenia płodności.Podawanie ramiprylu samicom szczurów w okresie płodowym i w czasie karmienia doprowadziło donieodwracalnych uszkodzeń nerek (rozszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa przy dawkachdobowych 50 mg/kg masy ciała lub wyższych.

Nieodwracalne uszkodzenie nerek zaobserwowano u bardzo młodych szczurów, którym podanopojedynczą dawkę ramiprylu.

Obszerne badania mutagenności z zastosowaniem szeregu układów testowych nie dały żadnychdowodów na właściwości mutagenne lub genotoksyczne ramiprylu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Sodu wodorowęglan Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa

Skrobia żelowana kukurydzianaSodu stearylofumaran

Żelaza tlenek żółty tylko dla tabletek 2,5 mg i 5 mg (E 172)Żelaza tlenek czerwony tylko dla tabletek 10 mg (E 172)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

2 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry (Aluminium/Aluminium) pakowane w tekturowe pudełka.

Wielkość opakowań: 30 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NADOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Sp. z o.o.Pieńków 149

05-149 Czosnówk/Warszawy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Axtil, 2,5 mg, tabletki: pozwolenie nr 11805Axtil, 5 mg, tabletki: pozwolenie nr 11806Axtil, 10 mg, tabletki: pozwolenie nr 11807

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DOOBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 sierpień 2005 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26 styczeń 2010 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTUCHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

16.06.2017