CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Axudan, 160 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg walsartanu (Valsartanum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Szaropomarańczowa, owalna, lekko wypukła tabletka powlekana o przybliżonych wymiarach 14,2 mm x 5,7 mm, z linią podziału po jednej stronie oraz wytłoczonym symbolem „DX” po jednej stronie linii i symbolem „DX” po jej drugiej stronie, a także symbolem „NVR” na drugiej stronietabletki.

Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych oraz nadciśnienia tętniczego u dziecii młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Leczenie dorosłych pacjentów w stabilnym stanie klinicznym z objawową niewydolnością serca lubbezobjawową niewydolnością skurczową lewej komory serca po świeżo przebytym (od 12 godzin do10 dni) zawale mięśnia sercowego (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Niewydolność serca

Leczenie dorosłych pacjentów z objawową niewydolnością serca, gdy inhibitory ACE nie sątolerowane lub jako terapia dodana do inhibitorów ACE u pacjentów nietolerujących leków beta- adrenolitycznych, gdy nie można zastosować leków z grupy antagonistów receptorów dla mineralokortykosteroidów (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Zalecana dawka początkowa produktu Axudan wynosi 80 mg raz na dobę. Działanieprzeciwnadciśnieniowe występuje zazwyczaj w ciągu 2 tygodni, ale maksymalne działanie uzyskuje sięw ciągu 4 tygodni. U niektórych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia,dawkę można zwiększyć do 160 mg, a maksymalnie do 320 mg.

Produkt Axudan można również podawać z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (patrz punkty 4.3,

1 SE/H/0813/003/IB/026

4.4, 4.5 i 5.1). Dodanie leku moczopędnego (takiego jak hydrochlorotiazyd) dodatkowo obniża ciśnienie tętnicze u tych pacjentów.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym leczenie można rozpocząć już po 12 godzinach od zawałumięśnia sercowego. Po zastosowaniu dawki początkowej 20 mg dwa razy na dobę dawkę walsartanunależy zwiększać przez kilka następnych tygodni do 40 mg, 80 mg i 160 mg, podawanych dwa razy nadobę.

Maksymalna docelowa dawka wynosi 160 mg dwa razy na dobę. Zwykle zaleca się uzyskanie dawki80 mg dwa razy na dobę w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia, a docelowej dawkimaksymalnej (160 mg dwa razy na dobę) w ciągu trzech miesięcy, zależnie od tolerancji produktuleczniczego przez pacjenta. Jeśli wystąpi objawowe niedociśnienie tętnicze lub zaburzenia czynnościnerek, należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Walsartan można stosować u pacjentów otrzymujących inne leki stosowane po przebytym zawalemięśnia sercowego, takie jak leki trombolityczne, kwas acetylosalicylowy, leki beta-adrenolityczne,statyny i leki moczopędne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE (patrz punkty

4.4 i 5.1).

Ocena stanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze zawierać ocenę czynności nerek.

Niewydolność serca

Zalecana dawka początkowa produktu Axudan wynosi 40 mg dwa razy na dobę. Dawkę należyzwiększać w odstępach co najmniej dwóch tygodni do 80 mg i 160 mg, podawanych dwa razy na dobę,aż do uzyskania największej dawki tolerowanej przez pacjenta. Należy rozważyć zmniejszenie dawkijednocześnie stosowanych leków moczopędnych. Maksymalna dawka dobowa stosowana w badaniachklinicznych wynosiła 320 mg walsartanu w dawkach podzielonych.

Walsartan można podawać razem z innymi lekami stosowanymi w leczeniu niewydolności serca, lecz niezaleca się jednoczesnego stosowania walsartanu z inhibitorem ACE i lekiem beta-adrenolitycznym lublekiem moczopędnym oszczędzającym potas (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze zawierać ocenę czynności nerek.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Modyfikacja dawki dla pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna.

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie walsartanu i aliskirenu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2), patrz punkt 4.3.

Cukrzyca

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie walsartanu i aliskirenu u pacjentów z cukrzycą (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie produktu Axudan jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby, marskością żółciową i u pacjentów z zastojem żółci (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci dawkawalsartanu nie powinna być większa niż 80 mg.

2 SE/H/0813/003/IB/026

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat

Dawka początkowa dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 35 kg wynosi 40 mg raz na dobę, a o masieciała 35 kg lub większej wynosi 80 mg raz na dobę. Dawkę produktu leczniczego należy dostosować w zależności od uzyskanego działania przeciwnadciśnieniowego. Maksymalne dawki produktu leczniczego oceniane w badaniach klinicznych podano w poniższej tabeli.

W badaniach nie oceniano dawek większych od wymienionych, dlatego nie są one zalecane.

Masa ciała Maksymalna dawka oceniana w badaniach klinicznych≥18 kg do <35 kg 80 mg ≥35 kg do <80 kg 160 mg ≥80 kg do ≤160 kg 320 mg

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak nie ustalono skutecznościi bezpieczeństwa stosowania produktu Axudan u dzieci w wieku od 1 roku do 6 lat.

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności nerek

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/minoraz pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie zaleca się stosowania walsartanu w tej grupiewiekowej. Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny większym niż 30 ml/minnie jest konieczne. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy (patrzpunkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby

Podobnie jak u pacjentów dorosłych, stosowanie produktu Axudan jest przeciwwskazane u dziecii młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby i u pacjentówz zastojem żółci (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowaniawalsartanu u dzieci i młodzieży z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby jestograniczone. Dawka walsartanu dla tych pacjentów nie powinna być większa niż 80 mg.

Stosowanie u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca i po świeżym zawale mięśnia sercowego

Nie zaleca się stosowania produktu Axudan w leczeniu niewydolności serca lub świeżego zawałumięśnia sercowego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danychdotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Sposób podawania

Axudan można przyjmować niezależnie od posiłków, popijając wodą.

4.3 Przeciwwskazania

. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość wątroby i zastój żółci.. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

. Jednoczesne stosowanie produktu Axudan z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2), patrz punkty 4.4 i 4.5.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hiperkaliemia

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z suplementami potasu, lekami moczopędnymioszczędzającymi potas, zamiennikami soli zawierającymi potas lub z innymi lekami, które mogą

3 SE/H/0813/003/IB/026

zwiększyć stężenie potasu (m.in. z heparyną). Należy kontrolować stężenie potasu.

Zaburzenia czynności nerek

Dotąd brak doświadczenia dotyczącego bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u pacjentówz klirensem kreatyniny <10 ml/min i pacjentów poddawanych dializie, dlatego walsartan należy stosować u nich ostrożnie. Modyfikacja dawki dla dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min nie jest konieczna (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny (w tymwalsartanu) lub inhibitorów ACE z aliskirenem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek(GFR <60 ml/min/1,73 m2), patrz punkty 4.3 i 4.5.

Zaburzenia czynności wątroby

Axudan należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

U pacjentów ze znacznym niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. na skutek przyjmowania dużychdawek leków moczopędnych, w rzadkich przypadkach na początku leczenia walsartanem może wystąpićobjawowe niedociśnienie tętnicze. Niedobory te należy wyrównać przed rozpoczęciem leczeniaproduktem Axudan, na przykład zmniejszając dawkę leku moczopędnego.

Zwężenie tętnicy nerkowej

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Axudan u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki.

Krótkotrwałe podawanie walsartanu 12 pacjentom z wtórnym nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym,spowodowanym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, nie wywołało istotnych zmianhemodynamicznych w nerkach oraz nie wpłynęło na stężenie kreatyniny w surowicy lub azotumocznikowego (BUN) we krwi. Jednak inne leki wpływające na układ renina-angiotensyna mogązwiększać stężenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy u pacjentów z jednostronnym zwężeniemtętnicy nerkowej, dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek u pacjentów leczonych walsartanem.

Przeszczepienie nerki

Obecnie brak doświadczenia dotyczącego bezpiecznego stosowania walsartanu u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni być leczeni walsartanem, gdyż mają oni niską aktywność układu renina-angiotensyna.

Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa zawężająca

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, szczególna ostrożność jestwskazana u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub zastawki dwudzielnej, lubz kardiomiopatią przerostową zawężającą.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) podczas ciąży.Z wyjątkiem przypadków wymagających leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należyzastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie produktu z grupy AIIRA i, jeśli to wskazane, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Jednoczesne stosowanie kaptoprylu i walsartanu nie wykazało żadnej dodatkowej korzyści, natomiastzwiększyło ryzyko działań niepożądanych w porównaniu do monoterapii każdym z tych leków (patrzpunkty 4.2 i 5.1). Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania walsartanu z inhibitorem ACE. Należyzachować ostrożność rozpoczynając leczenie pacjentów po zawale mięśnia sercowego. Ocena stanupacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek

4 SE/H/0813/003/IB/026

(patrz punkt 4.2).

Stosowanie walsartanu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego często powoduje niewielkiezmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, lecz przerwanie leczenia ze względu na utrzymujące się objawyniedociśnienia nie jest zwykle konieczne pod warunkiem przestrzegania zaleconego dawkowania(patrz punkt 4.2).

Niewydolność serca

Jednoczesne stosowanie produktu Axudan z inhibitorem ACE może zwiększać ryzyko działańniepożądanych, zwłaszcza niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek(włącznie z ostrą niewydolnością nerek). U pacjentów z niewydolnością serca jednoczesne stosowanieinhibitora ACE, leku beta-adrenolitycznego i walsartanu nie wykazało żadnej klinicznej korzyści (patrzpunkt 5.1). Takie leczenie skojarzone wyraźnie zwiększa ryzyko działań niepożądanych i dlatego nie jestzalecane. Nie zaleca się również terapii potrójnej z zastosowaniem inhibitora ACE, antagonistyreceptora dla mineralokortykosteroidów i walsartanu. Stosowanie takiego połączenia powiniennadzorować specjalista, a podczas leczenia należy często i dokładnie kontrolować czynność nerek,stężenie elektrolitów i ciśnienie tętnicze.

Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie pacjentów z niewydolnością serca. Ocena stanupacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Stosowanie walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca często powoduje niewielkie zmniejszenieciśnienia tętniczego krwi, ale przerwanie leczenia ze względu na utrzymujące się objawy niedociśnienianie jest zwykle konieczne pod warunkiem przestrzegania zaleconego dawkowania (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna(np. u pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami konwertazyangiotensyny powodowało oligurię i (lub) postępującą azotemię, a w rzadkich przypadkach ostrąniewydolność nerek i (lub) zgon pacjenta. Walsartan jest antagonistą angiotensyny II, dlatego niemożna wykluczyć, że stosowanie produktu Axudan może spowodować zaburzenia czynności nerek.Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnieu pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

U pacjentów leczonych walsartanem opisywano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka. U niektórych z nich obrzęk naczynioruchowy występował już wcześniej po zastosowaniuinnych produktów leczniczych, w tym inhibitorów ACE. Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęknaczynioruchowy, stosowanie produktu Axudan należy natychmiast przerwać i nigdy już nie stosowaću niego walsartanu (patrz punkt 4.8).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i osłabienia czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Z tego względu nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględniekonieczne, leczenie takie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłąkontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnieu pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Dzieci i młodzież

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/mini pacjentów poddawanych dializie, dlatego stosowanie walsartanu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Modyfikacja dawki dla dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny > 30 ml/min nie jest

5 SE/H/0813/003/IB/026

konieczna (patrz punkty 4.2 i 5.2). Podczas leczenia walsartanem należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, gdy walsartan jest stosowany u pacjentów z innymi zaburzeniami (gorączka, odwodnienie), które mogą upośledzać czynność nerek. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny (w tymwalsartanu) lub inhibitorów ACE z aliskirenem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek(GFR <60 ml/min/1,73 m2), patrz punkty 4.3 i 4.5.

Zaburzenia czynności wątroby

Podobnie jak u dorosłych, stosowanie produktu Axudan jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz u pacjentów z zastojem żółci (patrz punkty 4.3 i 5.2). Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania walsartanuu dzieci i młodzieży z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone.Dawka walsartanu dla tych pacjentów nie powinna być większa niż 80 mg.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) przez antagonistów receptora angiotensyny, inhibitory ACE lub aliskiren

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesnezastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże sięz częstszym występowaniem działań niepożądanych, tj. niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemiai osłabiona czynność nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania antagonistów receptoraangiotensyny (w tym walsartanu) z innymi lekami blokującymi układ RAA, takimi jak inhibitory ACElub aliskiren (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny (w tym walsartanu) lub inhibitorówkonwertazy angiotensyny z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek(GFR <60 ml/min/1,73 m2) jest przeciwwskazane, patrz punkt 4.3.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II(w tym walsartanu) opisywano odwracalne zwiększenie w surowicy stężenia litu oraz jegotoksyczności. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu w surowicy. Istnieje przypuszczenie, że stosowanie również leku moczopędnego może dodatkowo zwiększyć ryzyko toksycznego działania litu.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli zawierające potas oraz innesubstancje, które mogą zwiększyć stężenie potasu

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie walsartanu i produktu leczniczego, wpływającego nastężenie potasu, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory COX-2, kwas

acetylosalicylowy w dawce >3 g/dobę i niewybiórcze NLPZ

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i NLPZ może wystąpić osłabieniedziałania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny IIi NLPZ może zwiększyć ryzyko pogorszenia czynności nerek oraz hiperkaliemii. Dlatego na początku leczenia zalecane jest kontrolowanie czynności nerek, a także odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Transportery

Dane uzyskane in vitro wskazują, że walsartan jest substratem dla transportera wychwytu

6 SE/H/0813/003/IB/026

wątrobowego OATP1B1/OATP1B3 oraz kanalikowego transportera MRP2 w wątrobie. Znaczeniekliniczne tej obserwacji nie jest znane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu(tj. ryfampicyna, cyklosporyna) lub transportera kanalikowego (tj. rytonawir) może zwiększaćekspozycję ogólnoustrojową na walsartan. Należy odpowiednio kontrolować stan pacjenta napoczątku lub po zakończeniu skojarzonego stosowania z tymi produktami leczniczymi.

Inne

W badaniach interakcji walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z żadną z wymienionych substancji: cymetydyną, warfaryną, furosemidem, digoksyną, atenololem,indometacyną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną i glibenklamidem.

Dzieci i młodzież

W leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży, gdzie często współistnieją zaburzeniaczynności nerek, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania walsartanu i innych substancji hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron ze względu na możliwość zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w pierwszym trymestrzeciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane(patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Wprawdzie brak kontrolowanych danych epidemiologicznych w odniesieniu do AIIRA, podobne ryzyko może dotyczyć całej tej grupy produktów leczniczych . Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli towskazane, rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działaniena ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki)i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz także punkt 5.3.Jeśli narażenie na AIIRA wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek płodu.

Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały AIIRA, ze względu namożliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Ze względu na brak dostępnych informacji o stosowaniu walsartanu w okresie karmienia piersią, niezaleca się przyjmowania produktu Axudan, a preferowane jest stosowanie produktów o lepszymprofilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lubwcześniaka.

Płodność

Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniudoustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta jest 6-krotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (obliczenia zakładają podanie doustne dawki 320 mg/dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).

7 SE/H/0813/003/IB/026

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów. Podczas prowadzeniapojazdów lub obsługiwania maszyn należy brać pod uwagę możliwość sporadycznego występowaniazawrotów głowy lub znużenia.

4.8 Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ogólnaczęstość działań niepożądanych była porównywalna z grupą placebo i zgodna z farmakologicznymdziałaniem walsartanu. Częstość działań niepożądanych nie miała związku z dawką lub czasem trwanialeczenia, a także z płcią, wiekiem lub rasą pacjentów.

Działania niepożądane opisywane w trakcie badań klinicznych, po wprowadzeniu produktu do obrotu i w badaniach laboratoryjnych wymieniono niżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów.

Działania niepożądane uszeregowano według częstości (najczęstsze jako pierwsze), stosującnastępujące definicje: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do<1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), włącznie z pojedynczymi przypadkami. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Żadnym działaniom niepożądanym opisywanym po wprowadzeniu produktu do obrotu i w badaniachlaboratoryjnych nie można było przypisać częstości występowania, dlatego zaliczono je do kategorii„częstość nieznana”.

. Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Częstość nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, neutropenia, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana Nadwrażliwość, w tym choroba posurowiczaZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Częstość nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe

Częstość nieznana Zapalenie naczyń krwionośnychZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częstość nieznana Zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby, w tym zwiększenie

stężenia bilirubiny w surowicy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka, świądZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Częstość nieznana Bóle mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częstość nieznana Niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia

kreatyniny w surowicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Uczucie zmęczenia

8 SE/H/0813/003/IB/026

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą (oba z dodatkową fazą rozszerzoną) i w jednym otwartym badaniu. W badaniach uczestniczyło 711 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do mniej niż 18 latz przewlekłą chorobą nerek lub bez niej, spośród których 560 otrzymywało walsartan. Pozapojedynczymi zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego (takimi jak ból brzucha, nudności,wymioty) oraz zawrotami głowy, nie stwierdzono istotnych różnic pod względem rodzaju, częstościi nasilenia działań niepożądanych między profilem bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do mniej niż 18 lat, a wcześniej notowanym profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.

Przeprowadzono łączną analizę danych uzyskanych od 560 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 6 do 17 lat), którzy otrzymywali walsartan w monoterapii [n=483] lub skojarzone leczenie przeciwnadciśnieniowe obejmujące walsartan [n=77]. Spośród tych pacjentów 85 (15,2%) miało przewlekłą chorobą nerek (początkowa wartość GFR <90 ml/min/1,73 m2). Łącznie45 (8%) pacjentów przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Działanianiepożądane wystąpiły u 111 (19,8%) pacjentów; najczęściej notowano bóle głowy (5,4%), zawrotygłowy (2,3%) i hiperkaliemię (2,3%). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek najczęściejwystępującymi działaniami niepożądanymi były hiperkaliemia (12,9%), bóle głowy (7,1%),zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (5,9%) i niedociśnienie tętnicze (4,7%), a u pacjentów bezprzewlekłej choroby nerek były to bóle głowy (5,1%) i zawroty głowy (2,7%). Działania niepożądaneobserwowano częściej u pacjentów otrzymujących walsartan w skojarzeniu z innymi przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi niż u otrzymujących walsartan w monoterapii.

Ocena funkcji neuropoznawczych oraz rozwoju dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat niewykazała, aby trwające do jednego roku leczenie walsartanem miało ogólnie niekorzystny, istotnyklinicznie wpływ.

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą u 90 dzieci w wieku od 1 roku do 6 lat,kontynuowanym jako roczne przedłużone badanie otwarte, odnotowano dwa zgony i pojedynczeprzypadki znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Zdarzenia te wystąpiły w populacjipacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Nie ustalono związku przyczynowego zestosowaniem walsartanu. W drugim badaniu, do którego włączono losowo 75 dzieci w wieku od1 roku do 6 lat, nie odnotowano żadnych przypadków znacznego zwiększenia aktywnościaminotransferaz ani zgonów związanych z leczeniem walsartanem.

Hiperkaliemia występowała częściej u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z przewlekłą chorobą nerek.

Profil bezpieczeństwa stwierdzany w kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentówpo przebytym zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca różni się od ogólnego profilubezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Może to mieć związekz podstawową chorobą pacjenta. Niżej wymieniono działania niepożądane, które występowałyu dorosłych pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca.

. Stan po zawale mięśnia sercowego i (lub) niewydolność serca (badane wyłącznie u dorosłych)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana Małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana Nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Hiperkaliemia

Częstość nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia Zaburzenia układu nerwowego

9 SE/H/0813/003/IB/026

Często Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, zawroty głowy przy zmianie

położenia ciała Niezbyt często Omdlenie, ból głowy Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca

Niezbyt często Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczneCzęstość nieznana Zapalenie naczyń krwionośnychZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Nudności, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częstość nieznana Zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowyCzęstość nieznana Pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka, świądZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęstość nieznana Bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często Niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerekNiezbyt często Ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicyCzęstość nieznana Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwiZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Osłabienie, uczucie zmęczenia

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie walsartanu może powodować znaczne niedociśnienie tętnicze, z możliwością zaburzeńświadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu.

Leczenie

Postępowanie lecznicze zależy od czasu zażycia leku i rodzaju oraz ciężkości objawów. Najważniejszejest ustabilizowanie krążenia.

Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć na plecach i wyrównać objętość krwi krążącej.

Usunięcie walsartanu z organizmu metodą hemodializy jest mało prawdopodobne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

10 SE/H/0813/003/IB/026

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora angiotensyny II. Kod ATC: C09CA03

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptoraangiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działaniaangiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu przez walsartanreceptora AT1 może pobudzać niezablokowany receptor AT2, co wydaje się równoważyć działaniereceptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku doreceptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptoraAT2. Nie wiadomo, czy walsartan blokuje lub wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi lubkanałami jonowymi o znanej, istotnej roli w regulacji układu krążenia. Walsartan nie hamujeaktywności konwertazy angiotensyny (znanej również jako kininaza II), która przekształca angiotensynę Iw angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Walsartan nie wpływa na konwertazę angiotensynyi nie nasila działania bradykininy lub substancji P. Z tego względu wywoływanie kaszlu przezantagonistów angiotensyny II jest mało prawdopodobne. W badaniach klinicznych, w których walsartanbył porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza(p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio2,6% vs. 7,9%). W badaniu klinicznym u pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitoramiACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych osób otrzymujących walsartan i u 19,0%otrzymujących tiazydowe leki moczopędne w porównaniu z 68,5% osób leczonych inhibitorem ACE(p<0,05).

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym walsartan powodował zmniejszenie ciśnienia bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów działanie przeciwnadciśnieniowe po doustnym podaniu pojedynczej dawkiwystępuje w ciągu 2 godzin, a największe obniżenie ciśnienia krwi uzyskuje się w ciągu 4 do 6 godzin.Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny od podania leku. Po podaniu dawekwielokrotnych działanie przeciwnadciśnieniowe staje się znaczące w ciągu 2 tygodni, a maksymalnedziałanie uzyskuje się w ciągu 4 tygodni. Działanie to utrzymuje się w trakcie długotrwałego leczenia.Istotne, dodatkowe zmniejszenie ciśnienia krwi uzyskuje się dodając do schematu leczeniahydrochlorotiazyd.

Nagłe odstawienie walsartanu nie wiązało się z nadciśnieniem „z odbicia” lub wystąpieniem innych zdarzeń niepożądanych.

Wykazano, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią walsartanzmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction withValsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin w moczu (ang. UAE - urinary albumin excretion)po podaniu walsartanu (80-160 mg raz na dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg raz na dobę)u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan:58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym krwi orazzachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach wartość UAEzmniejszyła się (p<0,001) o 42% (-24,2 μg/min; 95%CI: –40,4 do –19,1) w grupie otrzymującejwalsartan i o około 3% (–1,7 µg/min; 95% CI: –5,6 do 14,9) u pacjentów otrzymujących amlodypinę,mimo że zmniejszenie ciśnienia tętniczego w obu grupach było podobne.

W badaniu DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) badano skuteczność walsartanu w zmniejszaniuwartości UAEu 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (150/88 mmHg) i cukrzycą typu 2 orazalbuminurią (średnio 102 μg/min; zakres 20-700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężeniekreatyniny w surowicy 80 μmol/l). Pacjentów przydzielono losowo do jednej z 3 grup otrzymującej przez30 tygodni walsartan (w dawce, odpowiednio, 160 mg, 320 mg i 640 mg raz na dobę). Celem badaniabyło określenie optymalnej dawki walsartanu, która zmniejszałaby albuminurię u pacjentówz nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach leczenia wartość UAE była znaczącozmniejszona w stosunku do wartości początkowej: o 36% w grupie otrzymującej walsartan w dawce160 mg (95%CI: 22 do 47%) i o 44% w grupie otrzymującej dawkę 320 mg (95%CI: 31 do 54%).Wnioskiem z badania było stwierdzenie, że walsartan w dawce 160-320 mg znacząco kliniczniezmniejsza albuminurię u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.

11 SE/H/0813/003/IB/026

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Badanie VALIANT (ang. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) było randomizowanym,kontrolowanym, międzynarodowym badaniem z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym u 14 703pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego i z objawami przedmiotowymi, podmiotowymi lubradiologicznymi zastoinowej niewydolności serca i (lub) potwierdzeniem lewokomorowej niewydolnościskurczowej (objawiającej się frakcją wyrzutową serca ≤40% w wentrykulografii radioizotopowej lub≤35% w echokardiografii lub angiografii kontrastowej). W czasie od 12 godzin do 10 dni od wystąpieniaobjawów zawału mięśnia sercowego pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej walsartan,grupy otrzymującej kaptopryl lub grupy otrzymującej walsartan w skojarzeniu z kaptoprylem. Średniczas leczenia wynosił dwa lata. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił czas do wystąpienia zgonuniezależnie od jego przyczyny.

Walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu umieralności niezależnej od przyczyny pozawale mięśnia sercowego. Odsetek zgonów niezależnie od przyczyny był podobny we wszystkichgrupach (walsartan 19,9%, kaptopryl 19,5% i walsartan + kaptopryl 19,3%). Skojarzone leczeniewalsartanem i kaptoprylem nie dostarczyło żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu do samegokaptoprylu. Nie stwierdzono różnic w odniesieniu do umieralności niezależnej od przyczyny międzywalsartanem a kaptoprylem w zależności od wieku, płci, rasy, leczenia podstawowego lub chorobypodstawowej. Walsartan skutecznie wydłużał też czas przeżycia i zmniejszał umieralność z przyczynsercowo-naczyniowych, skracał czas hospitalizacji z powodu niewydolności serca, częstość powtórnegozawału mięśnia sercowego, przywróconej czynności serca po jej zatrzymaniu i udaru niezakończonegozgonem (drugorzędowy złożony punkt końcowy).

Profil bezpieczeństwa walsartanu był zgodny z przebiegiem klinicznym leczenia pacjentów z powoduniedawno przebytego zawału serca.

W odniesieniu do czynności nerek, podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, 4,8% pacjentów leczonych walsartanem z kaptoprylem i u 3,4% pacjentów leczonych kaptoprylem. Przerwanie leczenia na skutek zaburzeń czynności nerek różnego rodzaju miało miejsce u 1,1% pacjentów leczonych walsartanem, 1,3% pacjentów leczonych walsartanem z kaptoprylem i u 0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem. Ocena czynności nerek powinna stanowić element oceny stanu pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Nie było różnic w umieralności ze wszystkich przyczyn, umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz chorobowości, gdy leki beta-adrenolityczne podawano w skojarzeniu z walsartanem i kaptoprylem, z samym walsartanem lub samym kaptoprylem. Niezależnie od zastosowanego leku, umieralność byłamniejsza w grupie pacjentów leczonych beta-adrenolitykiem, co potwierdza znane korzyści ze stosowania beta-adrenolityków w tej populacji.

Niewydolność serca

Badanie Val-HeFT (ang. Valsartan Heart Failure Trial) było randomizowanym, kontrolowanym,międzynarodowym badaniem klinicznym, porównującym walsartan z placebo pod względemchorobowości i umieralności u 5010 pacjentów z niewydolnością serca klasy II wg NYHA (62%), klasyIII (36%) i klasy IV (2%), otrzymujących standardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory <40%i wskaźnikiem wymiaru końcoworozkurczowgo lewej komory >2,9 cm/m2. Podstawowe leczenieobejmowało inhibitory ACE (93%), leki moczopędne (86%), digoksynę (67%) i leki beta-adrenolityczne(36%). Średni okres obserwacji wyniósł blisko dwa lata. Średnia dobowa dawka walsartanu w tymbadaniu wynosiła 254 mg. Badanie miało dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: śmiertelność ogólną(czas przeżycia) oraz umieralność i chorobowość związaną z niewydolnością serca (czas do pierwszegoincydentu chorobowego), zdefiniowaną jako zgon, nagły zgon z reanimacją, hospitalizacja z powoduniewydolności serca lub dożylne podawanie leków inotropowych albo rozszerzających naczynia, przez conajmniej 4 godziny, bez hospitalizacji.

Śmiertelność ogólna była podobna (różnica nieznamienna) w grupie walsartanu (19,7%) i w grupieplacebo (19,4%). Podstawową korzyścią było zmniejszenie o 27,5% ryzyka w czasie do pierwszejhospitalizacji z powodu niewydolności serca (13,9% vs. 18,5%). Wyniki wskazujące wyższość placeboobserwowano u tych pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone inhibitorem ACE, beta-adrenolitykiem i walsartanem.

W podgrupie pacjentów, którzy nie otrzymywali inhibitora ACE (n=366) korzyści w odniesieniu dochorobowości były największe. W tej podgrupie śmiertelność ogólna była znacząco zmniejszona (o 33%)w grupie otrzymującej walsartan w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (95% CI: -6% do 58%)(17,3% w grupie walsartanu vs. 27,1% w grupie placebo), a umieralność i chorobowość łącznie były

12 SE/H/0813/003/IB/026

niższe o 44% (24,9% w grupie walsartanu vs. 42,5% w grupie placebo).

U pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez beta-adrenolityku śmiertelność ogólna była podobna(różnica nieznamienna) w grupie walsartan (21,8%) i grupie placebo (22,5%). Łączne ryzykoumieralności i chorobowości były znamiennie zmniejszone o 18,3% (95% CI: 8% do 28%) w grupiewalsartanu w porównaniu z placebo (31,0% vs. 36,3%).

W całej populacji, która wzięła udział w badaniu Val-HeFT, u pacjentów leczonych walsartanemstwierdzono znaczącą poprawę wg kryteriów NYHA, a także objawów przedmiotowych i podmiotowychniewydolności serca, obejmujących duszność, uczucie zmęczenia, obrzęki i trzeszczenia u podstawy płuc,w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Jakość życia pacjentów leczonych walsartanem byłalepsza niż w grupie placebo, co wykazała zmiana w punktacji wg Minnesota Living with Heart FailureQuality of Life w stosunku do wartości początkowej. W punkcie końcowym badania frakcja wyrzutowau pacjentów leczonych walsartanem była znacząco zwiększona, wymiar końcoworozkurczowy lewejkomory znacząco zmniejszony w stosunku do wartości początkowych w porównaniu z grupą otrzymującąplacebo.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w czterech randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w jednym badaniu otwartym u 711 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do mniej niż 18 lat oraz u 165 dzieci w wieku od 1 roku do 6 lat. Najczęstszymi współistniejącymi chorobami, które mogły przyczynić się do rozwoju nadciśnienia tętniczego u dzieci włączonych do tych badań, były zaburzenia nerek i układu moczowego oraz otyłość.

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku 6 lat lub starszych

W badaniu klinicznym z udziałem 261 pediatrycznych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce dobowej 10, 40 lub 80 mg (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce dobowej 20, 80 lub 160 mg (dawki małe, średnie i duże). Pod koniec dwutygodniowego okresu leczenia walsartan zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki. Ogólnie, trzy wielkości dawek walsartanu (małe, średnie i duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego wobec wartości wyjściowych o, odpowiednio, 8, 10 i 12 mmHg. Pacjentów ponownie przydzielono losowo albo do grupy, która w dalszym ciągu otrzymywała tę samą dawkę walsartanu, albo do grupy otrzymującej tym razem placebo. U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najmniejsze wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były o -4 i -7 mmHg mniejsze odwartości uzyskanych w grupie placebo. U pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanunajmniejsze skurczowe ciśnienie tętnicze było podobne do obserwowanego w grupie placebo.Ogólnie, zależne od dawki przeciwnadciśnieniowe działanie walsartanu było spójne we wszystkichzróżnicowanych demograficznie podgrupach.

W innym badaniu klinicznym z udziałem 300 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 18 lat, pacjentów spełniających kryteria włączenia do badania przydzielono losowo do grupy otrzymującej przez 12 tygodni tabletki walsartanu lub enalaprylu. Dzieci o masie ciała między ≥18 kga <35 kg otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od ≥35 kg do<80 kg otrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu, a dzieciom o masie ciała ≥80 kgpodawano 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu. Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczegobyło porównywalne u pacjentów otrzymujących walsartan i u pacjentów leczonych enalaprylem(odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartość p <0,0001 w badaniu równoważności). Podobnewyniki obserwowano dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHgw grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.

W trzecim, otwartym badaniu klinicznym obejmującym 150 pacjentów pediatrycznychz nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 6 do 17 lat), pacjentom spełniających warunki badania(ciśnienie skurczowe uwzględniające wiek, płeć i wzrost równe lub przekraczające 95. centyl) podawano przez 18 miesięcy walsartan w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Spośród

13 SE/H/0813/003/IB/026

150 uczestników badania, u 41 stosowano również inne leczenie przeciwnadciśnieniowe. Dawkę początkową i podtrzymującą ustalano na podstawie masy ciała pacjenta. Pacjenci z masą ciała >18 do <35 kg, ≥35 do <80 kg i ≥80 do <160 kg otrzymywali, odpowiednio, 40 mg, 80 mg i 160 mg, a po tygodniu dawki te zwiększano odpowiednio do 80 mg, 160 mg i 320 mg. Połowa pacjentów włączonych do badania (50%, n=75) miała przewlekłą chorobę nerek, z czego u 29,3% (44) była to choroba w stadium 2. (GFR 60-89 ml/min/1,73 m2) lub stadium 3. (GFR 30-59 ml/min/1,73 m2). Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego wyniosło 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (ciśnienie wyjściowe 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (ciśnienie wyjściowe 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (ciśnienie wyjściowe 135,1 mmHg). Odsetek pacjentów, u których uzyskano kontrolę ogólnego ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie <95. centyla), był nieco większy w grupie z przewlekłą chorobą nerek (79,5%) niż u pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (72,2%).

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Dwa badania kliniczne przeprowadzono u dzieci w wieku od 1 roku do 6 lat (odpowiednio 90 i 75uczestników). Do badań nie włączono dzieci poniżej 1 roku. W pierwszym badaniu skutecznośćwalsartanu porównywano z placebo, jednak nie udało się wykazać zależności reakcji na leczenie oddawki. W drugim badaniu walsartan w większych dawkach powodował większe obniżenie ciśnieniatętniczego, jednak zależność reakcji na leczenie od dawki nie osiągnęła znamienności statystycznej,a różnica między grupą otrzymującą walsartan a grupą przyjmującą placebo nie była istotna. Zewzględu na te niezgodności stosowanie walsartanu w tej grupie wiekowej nie jest zalecane (patrzpunkt 4.8).

Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z walsartanem we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego. Patrz punkt 4.2, informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II.

W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi, zaś w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Badania nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy anina śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnieniatętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii. Ze względu na zbliżone właściwościfarmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACEi antagonistów receptora angiotensyny II.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnieu pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii. Zarówno liczba przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanychi ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek)były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

14 SE/H/0813/003/IB/026

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Walsartan podany sam doustnie w postaci tabletek osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 do4 godzin, a w postaci roztworu w ciągu 1 do 2 godzin. Średnia całkowita biodostępność po podaniutabletek i roztworu wynosi, odpowiednio, 23% i 39%. Pokarm zmniejsza ekspozycję (mierzoną jakoAUC) na walsartan o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, jednak poupływie około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu pacjentów, którzy przyjęli lek poposiłku oraz pacjentów, którzy przyjęli lek na czczo, było zbliżone. Zmniejszeniu wartości AUC nietowarzyszy klinicznie istotne osłabienie działania leczniczego, dlatego walsartan można przyjmowaćpodczas posiłku lub niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym walsartanu po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów,co wskazuje, że walsartan nie ulega rozległej dystrybucji do tkanek. Walsartan wiąże się silniez białkami osocza (94-97%), głównie z albuminą.

Metabolizm

Walsartan nie podlega znaczącemu metabolizmowi, gdyż zaledwie 20% podanej dawki wykrywanejest w postaci metabolitów. W osoczu wykryto obecność hydroksymetabolitu w małych stężeniach(mniej niż 10% wartości AUC dla walsartanu). Metabolit ten nie jest aktywny farmakologicznie.

Wydalanie

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t1/2α <1 h i t1/2β około 9 h). Wydalanyjest głównie w postaci niezmienionej poprzez żółć z kałem (około 83% dawki) i drogą nerkową w moczu(około 13% dawki). Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/godzinę,a klirens nerkowy 0,62 l/godzinę (co stanowi około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwaniawalsartanu wynosi 6 godzin.

U pacjentów z niewydolnością serca:

Średni czas do uzyskania maksymalnego stężenia i okres półtrwania walsartanu w fazie eliminacjiu pacjentów z niewydolnością serca są podobne do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników.Wartości AUC i Cmax dla walsartanu zwiększają się prawie proporcjonalnie do zwiększającej się dawkiw klinicznym zakresie dawkowania (od 40 mg do 160 mg dwa razy na dobę). Średni współczynnikkumulacji wynosi około 1,7. Pozorny klirens walsartanu po podaniu doustnym wynosi około 4,5 l/godzinę.Wiek nie wpływa na wartość klirensu u pacjentów z niewydolnością serca.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco zwiększoną ekspozycjęogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednak nie miało to jakiegokolwiekznaczenia klinicznego.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zgodnie z oczekiwaniami w stosunku do substancji, której klirens nerkowy stanowi tylko 30%całkowitego klirensu osoczowego, nie obserwowano korelacji między czynnością nereka ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan. Modyfikacja dawki dla pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek (klirens kreatyniny >10 ml/min) nie jest zatem konieczna. Ze względu na brak danych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż10 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie, walsartan należy stosować u tych pacjentówz zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.2 i 4.4). Walsartan jest w dużym stopniu związany z białkamiosocza, dlatego usunięcie go metodą dializy jest mało prawdopodobne.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Około 70% wchłoniętej dawki wydalane jest w żółci, zasadniczo w niezmienionej postaci. Walsartan nie podlega istotnemu metabolizmowi. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych

15 SE/H/0813/003/IB/026

zaburzeniami czynności wątroby obserwowano podwojenie wartości AUC w porównaniu do osóbzdrowych. Nie stwierdzono jednak żadnej zależności pomiędzy stężeniem walsartanu w osoczua stopniem upośledzenia czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania produktuAxudan u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem 26 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16 lat), otrzymujących pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio od 0,9 do 2 mg/kg mc., maksymalnie80 mg), klirens walsartanu (l/h/kg) był porównywalny w całym zakresie wieku od 1 do 16 lat i byłpodobny do klirensu u dorosłych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w tej samej postaci.

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/minoraz pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie zaleca się stosowania walsartanu w tej grupiepacjentów. Modyfikacja dawki dla dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny >30 ml/min nie jestkonieczna. Podczas leczenia walsartanem należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężeniepotasu w surowicy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnegodziałania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi. U szczurówpodawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla matek (600 mg/kg mc./dobę) w ostatnich dniachciąży i w okresie laktacji powodowało mniejszą przeżywalność, mniejszą masę ciała i opóźnionyrozwój (oddzielenie małżowin usznych i otwarcie przewodu słuchowego) potomstwa (patrz punkt

4.6). Dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) były około 18 razy większe od maksymalnejdawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (Odpowiada to dawce doustnej 320 mg/dobęu pacjenta o masie ciała 60 kg).

W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa stosowanie dużych dawek walsartanu (od 200 do600 mg/kg mc.) powodowało u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocyty,hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznaczne zwiększenie stężenia mocznikaw osoczu, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Dawki podawane szczurom (od 200 do600 mg/kg mc.) są około 6- i 18-krotnie większe niż maksymalna dawka zalecana u ludzi w przeliczeniuna mg/m2 pc. (Odpowiada to dawce doustnej 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg). U małpszerokonosych podanie zbliżonych dawek wywoływało podobne, choć cięższe zmiany, zwłaszczaw nerkach, gdzie zmiany doprowadziły do nefropatii, ze zwiększeniem stężenia mocznika i kreatyniny.U obydwu gatunków zwierząt obserwowano również rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego.Uznano, że wszystkie zmiany były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, którypowoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, zwłaszcza u małp szerokonosych. Wydaje się,że rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma żadnego znaczenia u ludzi w przypadkustosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych.

Dzieci i młodzież

Codzienne doustne podawanie nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7. do 70. dnia po urodzeniu) walsartanu w dawce wynoszącej zaledwie 1 mg/kg mc./dobę (co stanowi około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki dla dzieci i młodzieży, 4 mg/kg mc./dobę, obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Wyżej wymienione działania stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II; działania te obserwuje się podczas leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36. tygodniem ciąży u ludzi, a sporadycznie może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu na młodych osobnikach szczury otrzymywały dawki walsartanu do 70. dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczenia na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu). U ludzi czynnościowe dojrzewanienerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia, dlatego nie można wykluczyć, że dane temają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku <1 roku, podczas gdy dane niekliniczne nie budzą

16 SE/H/0813/003/IB/026

zastrzeżeń w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż 1 rok.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystalicznaKrospowidon

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)Makrogol 8000

Żelaza tlenek czerwony (E172)Żelaza tlenek żółty (E172)Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PVDC

Blister z folii PVC/PE/PVDC Blister z folii PA/Aluminium/PVC

Wszystkie blistry są powleczone folią aluminiową zapieczętowaną na gorąco lakierem (winyl/akryl).

Wielkość opakowań:

Jedno opakowanie zawiera 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 lub 280 tabletekpowlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

17 SE/H/0813/003/IB/026