CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Axyven, 37,5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuAxyven, 75 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuAxyven, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Axyven, 37,5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 37,5 mg wenlafaksyny (w postaci chlorowodorku).

Axyven, 75 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 75 mg wenlafaksyny (w postaci chlorowodorku).

Axyven, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 150 mg wenlafaksyny (w postaci chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza 3 mg/3,4 mg/5,7 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

37,5 mg: okrągłe o średnicy 7 mm, obustronnie wypukłe, białe tabletki o przedłużonym uwalnianiu.75 mg: okrągłe o średnicy 7,5 mm, obustronnie wypukłe, białe tabletki o przedłużonym uwalnianiu.150 mg: okrągłe o średnicy 9,5 mm, obustronnie wypukłe, białe tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie epizodów dużej depresji.

Zapobieganie nawrotom epizodów dużej depresji.Leczenie uogólnionych zaburzeń lękowych.Leczenie fobii społecznej.

Leczenie napadów paniki z agorafobią lub bez agorafobii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Epizody dużej depresji

Zalecana początkowa dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg jeden raz nadobę. W przypadku pacjentów, którzy nie reagują na początkową dawkę 75 mg na dobę, korzystnemoże być zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 375 mg na dobę. Dawkę należyzwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. W klinicznie uzasadnionychprzypadkach, wynikających z ciężkości objawów, zwiększanie dawki może odbywać się w krótszychodstępach, ale nie krótszych niż 4 dni.

Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych związanych z wielkością dawki,zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4).Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Pacjentów należy leczyć wystarczająco długo, zwykle kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularniedokonywać oceny leczenia, indywidualnie u każdego pacjenta.

Leczenie długoterminowe może być również właściwe w zapobieganiu nawrotom epizodów dużejdepresji. W większości przypadków, dawka zalecana w zapobieganiu nawrotom epizodów dużejdepresji jest taka sama jak dawka stosowana w leczeniu zaburzeń depresyjnych.

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych powinno być kontynuowane, przez co najmniej 6 miesięcy od uzyskania remisji.

Uogólnione zaburzenia lękowe

Pacjentów należy leczyć wystarczająco długo, zwykle kilka miesięcy lub dłużej.

Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.

Fobia społeczna

Zalecana dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg jeden raz na dobę. Brak dowodów, że większe dawki przynoszą dodatkowe korzyści.

Jednakże w przypadku pacjentów, którzy nie reagują na dawkę początkową 75 mg na dobę, należyrozważyć zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 225 mg na dobę. Dawkowanienależy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych.

Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki,zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4).Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Pacjentów należy leczyć wystarczająco długo, zwykle kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularniedokonywać oceny leczenia, indywidualnie u każdego pacjenta.

Napady paniki

Zalecane dawkowanie wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 37,5 mg na dobę przez 7 dni.Następnie dawkę należy zwiększyć do 75 mg na dobę. W przypadku pacjentów, którzy nie reagują nadawkę 75 mg na dobę, korzystne może być zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej,tj. 225 mg na dobę. Dawkowanie należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lubdłuższych.

Pacjenci powinni być leczeni wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki wenlafaksyny tylko ze względu na wiek pacjenta. Należyjednak zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku(np. ze względu na możliwe zaburzenia czynności nerek, możliwe zmiany wrażliwości orazpowinowactwa przekaźników nerwowych występujące z wiekiem). Należy zawsze stosowaćnajmniejszą skuteczną dawkę, a pacjentów należy uważnie monitorować, kiedy wymagane jestzwiększenie dawki.

Dzieci i młodzież

Wenlafaksyna nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży.

Kontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży z epizodami dużej depresji nie wykazały skuteczności i nie uzasadniają stosowania wenlafaksyny w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wenlafaksyny w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyćzmniejszenie dawki zazwyczaj o 50%. Nie mniej jednak ze względu na zmienność osobniczą wartościklirensu, może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania.

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Zaleca sięzachowanie ostrożności i rozważenie zmniejszenia dawki o więcej niż 50%. Podczas leczeniapacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć potencjalne korzyściwzględem ryzyka.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Mimo tego, że zmiana dawkowania nie jest konieczna u pacjentów ze współczynnikiem filtracjikłębuszkowej (ang. „glomerular filtration rate”, GFR) w zakresie od 30 do 70 ml/min, to jednakzalecana jest ostrożność. W przypadku pacjentów wymagających hemodializy oraz u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), dawkę należy zmniejszyć o 50%.Ze względu na występującą u tych pacjentów zmienność osobniczą wartości klirensu, może byćkonieczne indywidualne dostosowanie dawkowania.

Objawy odstawienia obserwowane podczas przerywania leczenia wenlafaksyną

Należy unikać nagłego odstawienia produktu. W przypadku odstawiania wenlafaksyny, zaleca sięstopniowe zmniejszanie dawki przez okres, co najmniej jednego do dwóch tygodni, w celuzmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji odstawienia (patrz punkt 4.4 i 4.8). Jeżeli jednak, pozmniejszeniu dawki lub po przerwaniu leczenia, wystąpią objawy w stopniu nietolerowanym przezpacjenta, należy rozważyć wznowienie stosowania poprzednio przepisanej dawki. Następnie lekarzmoże kontynuować zmniejszanie dawki, ale w sposób bardziej stopniowy.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Zaleca się przyjmowanie wenlafaksyny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podczas posiłku,mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu muszą być połykanew całości i popijane płynem, nie wolno ich dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać.

Pacjenci leczeni wenlafaksyną w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, mogą zostaćprzestawieni na wenlafaksynę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, po dobraniu dawkirównoważnej. Na przykład, pacjenci przyjmujący wenlafaksynę w postaci tabletek o natychmiastowymuwalnianiu w dawce 37,5 mg dwa razy na dobę, mogą zostać przestawieni na wenlafaksynę w postacitabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 75 mg jeden raz na dobę. Może być konieczneindywidualne dostosowanie dawkowania.

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu zachowuje swój kształt uwalniając substancję czynną podczas całego procesu trawienia i jest wydalana w nienaruszonym stanie z kałem.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) jestprzeciwwskazane z powodu ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego z objawami, takimi jak:pobudzenie, drżenie i hipertermia.

Nie wolno rozpoczynać leczenia wenlafaksyną przez co najmniej 14 dni od zakończenia leczenia nieodwracalnymi IMAO.

Przyjmowanie wenlafaksyny musi być przerwane na co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnymi IMAO (patrz punkt 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Samobójstwo/myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby

Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczeniaoraz samobójstwa (zachowania samobójcze). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnejremisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej,pacjentów należy uważnie obserwować do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń klinicznychwynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia.

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest wenlafaksyna, mogą być również związaneze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Co więcej, zaburzenia te mogąwspółistnieć z epizodami dużej depresji. Takie same środki ostrożności jak u pacjentów z epizodamidużej depresji należy podjąć w przypadku pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeńpsychicznych.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci, którzy przed rozpoczęciemleczenia przejawiali znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzykawystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać dokładnej obserwacjiw trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących lekówprzeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazałazwiększone, w porównaniu z placebo, ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej25 lat, którzy stosują leki przeciwdepresyjne.

Podczas leczenia, zwłaszcza na początku i w przypadku zmiany dawki, należy dokładnie obserwowaćpacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należyuprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowańlub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia,o konieczności uzyskania niezwłocznej porady lekarskiej.

Dzieci i młodzież

Wenlafaksyny nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W badaniachklinicznych u dzieci i młodzieży zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) orazwrogość (głównie agresja, zachowania buntownicze i gniew) obserwowano częściej w grupieotrzymującej leki przeciwdepresyjne, niż w grupie otrzymującej placebo. Jeżeli pomimo tego,w oparciu o wskazania kliniczne, podjęta zostanie decyzja o leczeniu, pacjent powinien być uważnieobserwowany pod kątem wystąpienia objawów samobójczych. Ponadto, brak długoterminowychdanych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w odniesieniu do wpływu nawzrost, dojrzewanie oraz rozwój poznawczy i behawioralny.

Zespół serotoninowy

Podczas leczenia wenlafaksyną, podobnie jak w przypadku innych substancji działającychserotoninergicznie, może wystąpić potencjalnie zagrażający życiu stan zwany zespołemserotoninowym, zwłaszcza gdy jednocześnie stosowane są inne leki mogące wpływać na system

neuroprzekaźników serotoninergicznych (w tym tryptany, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny(ang. SSRI), inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny i serotoniny (ang. SNRI), lit, sybutramina,ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), fentanyl oraz jego odpowiedniki, tramadol,dekstrometorfan, tapentadol, petydyna, metadon i pentazocyna), z produktami leczniczymizaburzającymi metabolizm serotoniny(takimi jak IMAO, np. błękit metylenowy), z prekursoramiserotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu) lub z lekami przeciwpsychotycznymi, lub innymiantagonistami dopaminy (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie,omamy, śpiączka), chwiejność autonomiczną (np. tachykardia, labilne ciśnienie krwi, hipertermia),aberracje neuromięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji ruchów) i (lub) objawy ze stronyżołądka i jelit (np. nudności, wymioty, biegunka).

Najcięższa postać zespołu serotoninowego może przypominać NMS, z objawami hipertermii,sztywności mięśni, niestabilności autonomicznej z możliwymi szybkimi wahaniami parametrówżyciowych i zmianami stanu psychicznego.

Jeśli leczenie wenlafaksyną w skojarzeniu z inną substancją, która może wpływać na systemneuroprzekaźnictwa serotoninergicznego i (lub) dopaminergicznego, jest klinicznie uzasadnione, zalecasię uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i po zwiększeniu dawki.

Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny z prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu)nie jest zalecane.

Jaskra z wąskim kątem przesączania

Podczas leczenia wenlafaksyną może wystąpić rozszerzenie źrenic. Zaleca się ścisłe monitorowaniepacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym oraz pacjentów ze zwiększonym ryzykiemwystąpienia ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania (jaskra z zamkniętym kątem).

Ciśnienie tętnicze krwi

U niektórych pacjentów leczonych wenlafaksyną zaobserwowano zależne od dawki zwiększenieciśnienia tętniczego krwi. Po wprowadzeniu do obrotu, u niektórych pacjentów opisywano przypadkipodwyższonego ciśnienia krwi, wymagającego natychmiastowego leczenia. U wszystkich pacjentówleczonych wenlafaksyną zaleca się regularne monitorowanie ciśnienia krwi, a przed rozpoczęciemleczenia wenlafaksyną należy uzyskać kontrolę istniejącego nadciśnienia. Ciśnienie krwi należymonitorować okresowo, po rozpoczęciu leczenia i po zwiększeniu dawki. Należy zachować ostrożnośću pacjentów, u których współistniejące choroby mogą ulec pogorszeniu w następstwie zwiększeniaciśnienia tętniczego krwi, np. pacjenci z zaburzeniami czynności serca.

Częstość akcji serca

W trakcie leczenia może wystąpić przyspieszenie czynności serca, szczególnie w przypadkustosowania dużych dawek. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u którychwspółistniejące choroby mogą się zaostrzyć w następstwie przyspieszenia akcji serca.

Choroby serca oraz ryzyko niemiarowości

Stosowanie wenlafaksyny nie było oceniane u pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego lubniestabilną chorobą wieńcową serca. Dlatego też w przypadku tych pacjentów należy zachowaćostrożność.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc, częstoskurczukomorowego typu torsade de pointes (TdP), tachykardii komorowej, oraz zaburzeń rytmu serca zeskutkiem śmiertelnym podczas stosowania wenlafaksyny, zwłaszcza po przedawkowaniu lubu pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc lub częstoskurczu typu TdP. U pacjentówze zwiększonym ryzykiem ciężkich zaburzeń rytmu serca oraz wydłużenia odstępu QTc, należy przedprzepisaniem wenlafaksyny rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.

Drgawki

W trakcie leczenia wenlafaksyną mogą wystąpić drgawki. Podobnie jak w przypadku wszystkich lekówprzeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z drgawkami w wywiadziei pacjentów tych należy dokładnie monitorować. Leczenie należy przerwać u każdego pacjenta,u którego pojawiają się drgawki.

Hiponatremia

Podczas leczenia wenlafaksyną mogą wystąpić przypadki hiponatremii i (lub) zespołunieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. SIADH). Przypadki te obserwowanoczęściej u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej lub odwodnionych. Ryzyko wystąpieniapowyższych przypadków jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów przyjmujących lekimoczopędne i pacjentów ze zmniejszoną objętością krążącej krwi.

Nieprawidłowe krwawienia

Produkty lecznicze hamujące wychwyt serotoniny mogą prowadzić do zaburzeń czynności płytek krwi.Przypadki krwawienia związanego z przyjmowaniem SSRI i SNRI obejmowały: od siniaków,krwiaków, krwawienia z nosa i wybroczyn po zagrażające życiu krwawienia z przewodupokarmowego. U pacjentów przyjmujących wenlafaksynę może wystąpić zwiększone ryzykokrwotoku. Podobnie jak inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, wenlafaksynę należystosować ostrożnie u osób z predyspozycjami do krwawień, w tym u pacjentów przyjmującychantykoagulanty i inhibitory płytek.

Cholesterol w surowicy

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych przez co najmniej 3 miesiąceodnotowano znaczące klinicznie zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy u 5,3% pacjentówprzyjmujących wenlafaksynę i u 0% pacjentów przyjmujących placebo. W przypadku długotrwałegoleczenia należy okresowo dokonywać pomiaru stężenia cholesterolu w surowicy.

Jednoczesne podawanie wenlafaksyny z produktami zmniejszającymi masę ciała

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wenlafaksyny w skojarzeniu z produktami zmniejszającymimasę ciała, w tym fenterminą, nie zostało ustalone. Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny i produktówzmniejszających masę ciała nie jest zalecane. Wenlafaksyna nie jest wskazana w leczeniu otyłości,zarówno w monoterapii jak i w terapii skojarzonej z innymi produktami.

Mania/hipomania

U niewielkiego odsetka pacjentów z zaburzeniami nastroju, którzy przyjmowali leki przeciwdepresyjne, w tym wenlafaksynę, może wystąpić mania lub hipomania. Podobnie jakw przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u pacjentówz zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym.

Zachowania agresywne

Zachowania agresywne mogą wystąpić u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących lekiprzeciwdepresyjne, w tym wenlafaksynę. Zgłaszane przypadki wystąpiły podczas rozpoczęcia leczenia,zmiany dawki i przerwania leczenia.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosowaćostrożnie u pacjentów z zachowaniami agresywnymi w wywiadzie.

Przerwanie leczenia

W przypadku przerwania leczenia, zwłaszcza nagłym, występują często objawy z odstawienia (patrzpunkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano działania niepożądane związane z przerwaniemleczenia (podczas zmniejszania dawki i po zmniejszeniu dawki) u około 31% pacjentów leczonychwenlafaksyną i 17% pacjentów przyjmujących placebo.

Ryzyko wystąpienia objawów z odstawienia może być uzależnione od różnych czynników, w tym odczasu trwania leczenia, dawki i stopnia zmniejszania dawki. Do najczęściej obserwowanych objawówz odstawienia należały zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tymbezsenność i intensywne sny), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenie i ból głowy.

Ogólnie, objawy te są łagodne do umiarkowanych, jednakże u niektórych pacjentów mogą mieć ciężki przebieg.

Objawy z odstawienia zazwyczaj występują w trakcie kilku pierwszych dni od przerwania leczenia, aleodnotowano bardzo rzadkie przypadki ich wystąpienia u pacjentów, którzy przypadkowo pominęlidawkę. Zwykle objawy te ustępują samoistnie w ciągu 2 tygodni, jednakże u niektórych osób mogą byćprzedłużone (2-3 miesiące lub dłużej). Dlatego w przypadku przerwania leczenia zaleca się stopniowezmniejszanie dawek wenlafaksyny przez okres kilku tygodni lub miesięcy w zależności od odpowiedzipacjenta (patrz punkt 4.2).

Akatyzja/niepokój psychoruchowy

Stosowanie wenlafaksyny związane jest z rozwojem akatyzji charakteryzującej się subiektywnienieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu powiązaną często z niezdolnościądo siedzenia lub stania w miejscu. Stan ten najczęściej występuje podczas kilku pierwszych tygodnileczenia. U pacjentów, u których pojawiły się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Suchość w jamie ustnej

U 10% pacjentów leczonych wenlafaksyną zgłaszano suchość w jamie ustnej. Może to zwiększaćryzyko wystąpienia próchnicy i należy poinformować pacjentów, że konieczne jest dbanie o higienęjamy ustnej.

Cukrzyca

U pacjentów z cukrzycą leczenie SSRI lub wenlafaksyną może wpływać na kontrolę glikemii. Może byćkonieczne dostosowanie dawkowania insuliny i (lub) doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Wpływ na wyniki badań przesiewowych moczu

U pacjentów przyjmujących wenlafaksynę opisywano przypadki fałszywie dodatnich wynikówimmunologicznych testów przesiewowych na obecność fencyklidyny i amfetaminy w moczu. Jest tospowodowane brakiem swoistości testów przesiewowych. Fałszywie dodatnich wyników można sięspodziewać jeszcze przez kilka dni po zakończeniu leczenia wenlafaksyną. Testy potwierdzające, takiejak: chromatografia gazowa lub spektrometria mas, pozwolą odróżnić wenlafaksynę od fencyklidyny iamfetaminy.

Możliwość rozwoju niedrożności przewodu pokarmowego

Ze względu na to, że produkt Axyven, tabletki o przedłużonym uwalnianiu nie odkształcają się i niezmieniają w przewodzie pokarmowym swojego kształtu w sposób znaczący, zwykle nie należypodawać tego produktu pacjentom z istniejącym uprzednio znacznym zwężeniem przewodupokarmowego (patologicznym lub jatrogennym) ani pacjentom z dysfagią, czy mającym istotnetrudności z połykaniem tabletek. Istnieją rzadkie doniesienia o objawach niedrożności związanychz przyjmowaniem leków w postaci niezmieniających kształtu produktów o kontrolowanym uwalnianiuu pacjentów ze stwierdzonym zwężeniem w obrębie przewodu pokarmowego.

Ze względu na to, że produkt Axyven, tabletki o przedłużonym uwalnianiu jest produktemo kontrolowanym uwalnianiu, lek można stosować jedynie u pacjentów, którzy są w stanie połknąćtabletkę w całości (patrz punkt 4.2).

Axyven, tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę.Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

− Nieodwracalne, nieselektywne IMAO

Wenlafaksyny nie wolno stosować jednocześnie z nieodwracalnymi IMAO. Nie wolno rozpoczynaćleczenia wenlafaksyną, przez co najmniej 14 dni od zakończenia leczenia nieodwracalnymi IMAO.

Przyjmowanie wenlafaksyny musi być przerwane, na co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnymi IMAO (patrz punkt 4.3 i 4.4).

− Odwracalne, selektywne inhibitory MAO-A (moklobemid)

W związku z ryzykiem wystąpienia zespołu serotoninowego, nie jest zalecane jednoczesne stosowaniewenlafaksyny z odwracalnymi, selektywnymi IMAO, takimi jak moklobemid. Po zakończeniu leczeniaodwracalnym IMAO przerwa przed rozpoczęciem stosowania wenlafaksyny może być krótsza niż14 dni. Przyjmowanie wenlafaksyny musi być przerwane, na co najmniej 7 dni przed rozpoczęciemleczenia nieodwracalnymi IMAO (patrz punkt 4.4).

− Odwracalne, nieselektywne inhibitory MAO (linezolid)

Antybiotyk linezolid jest słabym odwracalnym i nieselektywnym IMAO i nie należy go podawać pacjentom leczonym wenlafaksyną (patrz punkt 4.4).

Opisywano przypadki ciężkich działań niepożądanych u pacjentów, u których leczenie wenlafaksynąrozpoczęto w krótkim czasie po zakończeniu leczenia IMAO albo gdy leczenie IMAO rozpoczętobezpośrednio po zakończeniu leczenia wenlafaksyną. Te działania niepożądane obejmowały drżeniamięśni, skurcze miokloniczne, obfite pocenie się, nudności, wymioty, zaczerwienienie twarzy, zawrotygłowy i hipertermię z objawami przypominającymi złośliwy zespół neuroleptyczny, drgawki oraz zgon.

Zespół serotoninowy

Tak jak w przypadku innych produktów działających serotoninergicznie, także w trakcie leczeniawenlafaksyną może wystąpić potencjalnie zagrażający życiu zespół serotoninowy, zwłaszcza wprzypadku jednoczesnego stosowania z innymi produktami mogącymi oddziaływać na systemserotoninergicznych neuroprzekaźników (w tym tryptany, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny(ang. SSRI), inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny i serotoniny (ang. SNRI), lit, sibutramina,ziele dziurawca, fentanyl oraz jego odpowiedniki, dekstrometorfan, tapentadol, petydyna, metadon ipentazocyna), z produktami leczniczymi osłabiającymi metabolizm serotoniny (takimi jak IMAO, np.błękit metylenowy), z prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu) lub z lekamiprzeciwpsychotycznymi, lub innymi antagonistami dopaminy (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Jeśli leczenie wenlafaksyną w skojarzeniu z SSRI, SNRI lub agonistą receptora serotoninowego(tryptan) jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początkuleczenia i w przypadku zwiększania dawki. Stosowanie wenlafaksyny jednocześnie z prekursoramiserotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Substancje oddziaływujące na OUN

Ryzyko stosowania wenlafaksyny w skojarzeniu z innymi substancjami oddziaływującymi na OUN niebyło systematycznie oceniane. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowaniawenlafaksyny w skojarzeniu z innymi substancjami oddziaływującymi na OUN.

Etanol

Wenlafaksyna nie wykazała zwiększonego wpływu na zaburzenia funkcji umysłowych i motorycznychspowodowanych przez etanol. Jednak podobnie jak w przypadku wszystkich substancjioddziaływujących na OUN, należy poradzić pacjentom, aby unikali spożywania alkoholu w czasiestosowania wenlafaksyny.

Wpływ wenlafaksyny na inne produkty lecznicze metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450Badania in vivo wskazują, że wenlafaksyna jest względnie słabym inhibitorem cytochromu CYP2D6.Wenlafaksyna w badaniach in vivo nie hamowała CYP3A4 (alprazolam i karbamazepina), CYP1A2(kofeina) i CYP2C9 (tolbutamid) ani CYP2C19 (diazepam).

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

W wypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc,wzrasta ryzyko wydłużenia odstępu QTc i (lub) wystąpienia arytmii komorowych (np. typu torsade depointes). Należy unikać jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Należą do nich leki z następujących grup:

• leki przeciwarytmiczne klasa Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid)• niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna)• niektóre antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)• niektóre leki przeciwhistaminowe

• niektóre antybiotyki chinolonowe (np. moksyfloksacyna).

Powyższa lista nie jest pełna, dlatego należy unikać stosowania innych produktów leczniczycho znanych właściwościach znacznego wydłużania odstępu QTc.

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie wenlafaksyny

Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)

Badania farmakokinetyki ketokonazolu u pacjentów intensywnie (EM, ang. „extensive metabolisers”)i słabo (PM, ang. „poor metabolisers”) metabolizujących z udziałem CYP2D6 wykazały zwiększeniewartości AUC wenlafaksyny (70% i 21% odpowiednio u CYP2D6 EM i PM) i dla

O-demetylowenlafaksyny (33% i 23% odpowiednio u CYP2D6 EM i PM) po podaniu ketokonazolu.Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 (np. atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol,worykonazol, posakonazol, ketokonazol, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna)i wenlafaksyny może zwiększać stężenie wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Dlatego zaleca sięostrożność podczas jednoczesnego leczenia inhibitorami CYP3A4 i wenlafaksyną.

Wpływ wenlafaksyny na działanie innych produktów leczniczych

Lit

Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny i litu może spowodować wystąpienie zespołu serotoninowego(patrz „Zespół serotoninowy”).

Diazepam

Wenlafaksyna nie ma wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę diazepamu ani jego aktywnegometabolitu - demetylodiazepamu. Wydaje się, że diazepam nie wpływa na farmakokinetykęwenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Nie wiadomo, czy występują interakcje farmakokinetycznei (lub) farmakodynamiczne z innymi benzodiazepinami.

Imipramina

Wenlafaksyna nie wpływa na farmakokinetykę imipraminy ani 2-hydroksyimipraminy. Odnotowanozależne od dawki zwiększenie o 2,5 do 4,5 razy wartości AUC 2-hydroksydezypraminy podczaspodawania wenlafaksyny w dawce od 75 mg do 150 mg na dobę. Imipramina nie wpływa nafarmakokinetykę wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jestznane. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania wenlafaksynyi imipraminy.

Haloperydol

Badania farmakokinetyki z haloperydolem wykazały zmniejszenie o 42% całkowitego doustnegoklirensu, zwiększenie wartości AUC o 70%, zwiększenie wartości Cmax o 88%, ale brak zmiany okresupółtrwania dla haloperydolu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów jednocześnie leczonychhaloperydolem i wenlafaksyną. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane.

Rysperydon

Wenlafaksyna powoduje zwiększenie wartości AUC rysperydonu o 50%, ale tylko nieznacznieoddziaływuje na profil farmakokinetyczny całkowitej aktywnej frakcji (rysperydoni 9-hydroksyrysperydon). Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane.

Metoprolol

Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny i metoprololu u zdrowych ochotników w badaniach interakcjifarmakokinetycznych obu produktów leczniczych, wykazało zwiększenie stężenia metoprololuw osoczu o około 30-40%, podczas gdy stężenie aktywnego metabolitu α-hydroksymetoprololu nieuległo zmianie. Kliniczne znaczenie tej obserwacji dla pacjentów z nadciśnieniem nie jest znane.

Metoprolol nie wpływa na profil farmakokinetyczny wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolituO-demetylowenlafaksyny. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnegostosowania wenlafaksyny i metoprololu.

Indynawir

Badania farmakokinetyki indynawiru wykazały zmniejszenie wartości AUC o 28% oraz zmniejszeniewartości Cmax o 36% dla indynawiru. Indynawir nie wpływa na farmakokinetykę wenlafaksynyi O-demetylowenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane.

Doustne środki antykoncepcyjne

Po wprowadzeniu wenlafaksyny do obrotu zgłaszano przypadki nieplanowanych ciąż u pacjentekprzyjmujących doustne środki antykoncepcyjne podczas leczenia wenlafaksyną. Brak jednoznacznychdowodów potwierdzających, że ciąże te były wynikiem interakcji lekowej z wenlafaksyną. Nieprzeprowadzono badań dotyczących interakcji wenlafaksyny z hormonalnymi środkamiantykoncepcyjnyjnymi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania wenlafaksyny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalnezagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wenlafaksyna może być stosowana u kobiet w ciąży jedyniew przypadku, gdy spodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ewentualnym ryzykiem.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI lub SNRI),także stosowanie wenlafaksyny w ciąży lub krótko przed porodem może wywołać objawyz odstawienia u noworodków. U niektórych noworodków narażonych na działanie wenlafaksynyw końcowym okresie trzeciego trymestru ciąży wystąpiły powikłania wymagające zastosowaniakarmienia przez zgłębnik, wspomagania oddychania lub długotrwałej hospitalizacji. Takie powikłaniamogą wystąpić natychmiast po porodzie.

Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że stosowanie inhibitorów wychwytu zwrotnegoserotoniny (SSRI) u kobiet w ciąży, zwłaszcza w późnym okresie ciąży, może zwiększać ryzykowystępowania zespołu przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka (PPHN-ang. persistentpulmonary hypertension in the newborn). Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących związkuPPHN z leczeniem inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI), nie możnawykluczyć ryzyka wynikającego ze stosowania produktu Axyven w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu, biorąc pod uwagę powiązany mechanizm działania (hamowanie wychwytu zwrotnegoserotoniny).

Jeżeli SSRI lub SNRI były stosowane pod koniec ciąży, u noworodków mogą wystąpić następująceobjawy: drażliwość, drżenie, hipotonia, nieustający płacz oraz trudności ze ssaniem lub spaniem.Objawy te mogą wynikać z działania serotoninergicznego albo być objawami ekspozycji na produkt.W większości przypadków powikłania te obserwuje się natychmiast lub w ciągu 24 godzin poporodzie.

Karmienie piersią

Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna przenikają do mleka kobiecego.Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki płaczu, drażliwości oraz zaburzeńrytmu snu u niemowląt karmionych piersią. Po zaprzestaniu karmienia piersią zgłaszano również objawyodpowiadające objawom przerwania leczenia wenlafaksyną. Nie można wykluczyć ryzyka wystąpieniadziałań niepożądanych u dziecka karmionego piersią. Dlatego należy podjąć decyzję o kontynuowaniubądź przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu bądź przerwaniu leczenia wenlafaksyną, biorącpod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikającez leczenia wenlafaksyną.

Płodność

Zmniejszenie płodności zaobserwowano w badaniu, w którym szczury obu płci poddano działaniuO-demetylowenlafaksyny. Znaczenie tej obserwacji dla stosowania produktu u ludzi nie jest znane(patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Wszystkie leki psychoaktywne mogą zaburzać zdolność oceny, myślenie i zdolnościpsychomotoryczne. Dlatego też każdy pacjent przyjmujący wenlafaksynę powinien byćpoinformowany o możliwości zaburzeń zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do działań niepożądanych bardzo często (>1/10) zgłaszanych podczas badań klinicznych należały: nudności, suchość w jamie ustnej, ból głowy i pocenie się (w tym poty nocne).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstościąwystępowania.

Częstości zostały zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbytczęsto (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstośćnieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

układów

i narządów

Bardzo często Często Niezbyt

często

Rzadko Bardzo

rzadko

Częstość

nieznana

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Agranulocytoza*

Niedokrwistość

aplastyczna*

Pancytopenia*

Neutropenia*

Trombocytopenia*

Zaburzenia układu

immunologicznego

Reakcja

anafilaktyczna*

Zaburzenia

endokrynologiczne

Nieprawidłowe

wydzielanie

hormonu

antydiuretycznego*

Zwiększone

stężenie prolaktyny

we krwi*

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zmniejszenie

apetytu

Hiponatremia*

Zaburzenia

psychiczne

Bezsenność Stan splątania*

Depersonali-

zacja*

Nietypowe sny

Nerwowość

Obniżone libido

Pobudzenie*

Brak orgazmu

Mania

Hipomania

Omamy

Uczucie

oderwania od

rzeczywistości

Zaburzenia

orgazmu

Bruksizm*

Apatia

Majaczenie

(delirium)*

Myśli

samobójcze

i zachowania

samobójczea

Agresjab

Zaburzenia układu

nerwowego

Ból głowy*c

Zawroty głowy

Ospałość

Akatyzja*

Drżenie

Parestezje

Zaburzenia

smaku

Omdlenie

Skurcze

miokloniczne

mięśni*

Zaburzenia

równowagi*

Zaburzenia

koordynacji*

Dyskineza*

Złośliwy zespół

neuroleptyczny

(ang. NMS)*

Zespół

serotoninowy*

Drgawki

Dystonia*

Dyskineza późna*

Zaburzenia oka Zaburzenia

widzenia

Zaburzenia

akomodacji,

w tym

niewyraźne

widzenie

Mydriaza

Jaskra

z zamkniętym

kątem

przesączania*

Zaburzenia ucha

i błędnika

Szumy uszne* Zawroty

głowy

pochodzenia

błędnikowe-

Zaburzenia serca Tachykardia

Kołatanie serca*

Torsade de pointes*

Częstoskurcz

komorowy*

Migotanie komór

Wydłużenie

odstępu QT

w EKG*

Zaburzenia

naczyniowe

Nadciśnienie

tętnicze krwi

Uderzenia

gorąca

Niedociśnienie

ortostatyczne

Niedociśnienie*

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Duszność*

Ziewanie

Śródmiąższowa

choroba płuc*

Eozynofilia płucna*

Zaburzenia żołądka

i jelit

Nudności

Suchość

w jamie ustnej

Zaparcia

Biegunka*

Wymioty

Krwawienie

z przewodu

pokarmowego

Zapalenie trzustki*

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

Nieprawidłowe

wyniki badań

czynności

wątroby *

Zapalenie wątroby*

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Nadmierne

pocenie się*

(w tym poty

nocne)*

Wysypka

Świąd*

Pokrzywka*

Łysienie*

Wybroczyny

Obrzęk

naczynioru-

chowy*

Reakcje

nadwrażliwości

na światło

Zespół Stevensa-

Johnsona*

Martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka*

Rumień

wielopostaciowy*

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Hipertonia Rabdomioliza*

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Zaburzenia

oddawania

Zatrzymanie

moczu

Częstomocz*

Nietrzymanie

moczu*

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Krwotok

miesiączkowy*

Krwotok

maciczny*

Zaburzenia

erekcji

Zaburzenia

ejakulacji

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Zmęczenie

Astenia

Dreszcze*

Krwawienia z błony

śluzowej*

Badania

diagnostyczne

Zmniejszenie

masy ciała

Zwiększenie

masy ciała

Zwiększenie

stężenia

cholesterolu

we krwi

Przedłużony czas

krwawienia*

*Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu wenlafaksyny do obrotu.

a W trakcie leczenia wenlafaksyną lub zaraz po przerwaniu leczenia zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych (patrz punkt 4.4).

b Patrz punkt 4.4.

c Sumarycznie w badaniach klinicznych częstość wystąpienia bólu głowy po wenlafaksynie była podobna jak po placebo.

Przerwanie leczenia

Zakończenie stosowania wenlafaksyny (szczególnie, kiedy jest nagłe) zazwyczaj prowadzi dowystąpienia objawów z odstawienia. Do najczęściej opisywanych reakcji należą: zawroty głowy,zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tym bezsenność lub koszmary senne),pobudzenie lub niepokój, nudności i (lub) wymioty, drżenia, zawroty głowy pochodzeniabłędnikowego, ból głowy i objawy grypopodobne. Na ogół objawy te są łagodne lub umiarkowanei ustępują samoistnie, jednak u niektórych pacjentów mogą być silne i (lub) utrzymywać się przezdłuższy czas. Dlatego też, jeśli leczenie wenlafaksyną nie jest już dłużej konieczne, zaleca sięstopniowe wycofywanie produktu leczniczego z leczenia poprzez zmniejszanie dawki (patrz punkty 4.2i 4.4).

Dzieci i młodzież

Ogólnie profil działań niepożądanych wenlafaksyny (w badaniach klinicznych kontrolowanychplacebo) u dzieci i młodzieży (w wieku 6 do 17 lat) był podobny do profilu występującego u pacjentówdorosłych. Podobnie jak u dorosłych obserwowano zmniejszenie apetytu, zmniejszenie masy ciała,podwyższenie ciśnienia krwi i zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych u dzieci obserwowano występowanie myśli samobójczych. Obserwowanorównież zwiększoną liczbę zgłoszeń o występowaniu wrogości oraz samookaleczenia się, zwłaszczaw przypadku zaburzeń depresyjnych.

U dzieci i młodzieży w szczególności obserwowano następujące działania niepożądane: ból brzucha,pobudzenie, niestrawność, wybroczyny, krwawienie z nosa i bóle mięśni.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309,e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki przedawkowania wenlafaksyny główniew skojarzeniu z alkoholem i (lub) innymi produktami leczniczymi. Najczęściej zgłaszano następująceobjawy przedawkowania: tachykardię, zaburzenia świadomości (od senności do śpiączki), rozszerzenieźrenic, drgawki i wymioty. Inne zaobserwowane objawy to zmiany w EKG (np. wydłużenie odstępuQT, blok odnogi pęczka Hisa, poszerzenie zespołu QRS), tachykardię komorową, bradykardię,niedociśnienie, zawroty głowy oraz zgon.

Opublikowane badania retrospektywne pokazują, że przedawkowanie wenlafaksyny może się wiązaćz większym ryzykiem zgonu w porównaniu do ryzyka obserwowanego dla leków przeciwdepresyjnychSSRI, ale mniejszym niż dla trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Badania epidemiologiczne pokazały, że pacjenci leczeni wenlafaksyną są bardziej obciążeni czynnikami ryzykasamobójstwa, niż pacjenci leczeni SSRI. Nie jest jasne, w jakim stopniu zwiększone ryzyko zgonumoże być przypisane toksyczności wenlafaksyny po przedawkowaniu, a w jakim stopniu innymcechom pacjentów leczonych wenlafaksyną. Wenlafaksynę należy przepisywać w najmniejszej ilościzgodnej z zaleconym dla danego pacjenta dawkowaniem tak, aby zmniejszyć ryzyko przedawkowania.

Zalecane leczenie

Zalecane jest ogólne leczenie wspomagające i objawowe oraz monitorowanie rytmu serca i innychważnych parametrów życiowych. Jeśli istnieje ryzyko zachłyśnięcia, nie jest wskazane wywołaniewymiotów. Płukanie żołądka może być wskazane, jeżeli zostanie przeprowadzone wkrótce poprzyjęciu produktu lub u pacjentów z objawami klinicznymi. Zastosowanie węgla aktywowanego możerównież zmniejszyć wchłanianie substancji czynnej. Wymuszona diureza, dializa, hemoperfuzjai transfuzja wymienna prawdopodobnie nie będą skuteczne. Nie jest znane swoiste antidotum dlawenlafaksyny.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwdepresyjne.Kod ATC: N06AX16.

Mechanizm działania

Uważa się, że mechanizm działania przeciwdepresyjnego wenlafaksyny u ludzi polega na wzmocnieniuaktywności neuroprzekaźników w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Badania nieklinicznepokazały, że wenlafaksyna i jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV) są inhibitorami

zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Wenlafaksyna jest również słabym inhibitoremzwrotnego wychwytu dopaminy. Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit zmniejszają odpowiedźbeta-adrenergiczną zarówno po podaniu jednorazowym (pojedyncza dawka), jak i po podaniudługotrwałym. Wenlafaksyna i ODV wykazują bardzo podobne działanie w odniesieniu do ichcałkowitego wpływu na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników i wiązanie się z receptorami.

Wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych,cholinergicznych, H1-histaminowych ani alfa-adrenergicznych w mózgu szczura in vitro. Aktywnośćfarmakologiczna tych receptorów może być związana z różnymi działaniami niepożądanymi lekówprzeciwdepresyjnych, takimi jak: działanie antycholinergiczne, uspokajające oraz wpływ na układsercowo-naczyniowy.

Wenlafaksyna nie wykazuje zdolności hamowania monoaminooksydazy (MOA).

W badaniach in vitro stwierdzono, że wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów opioidowych ani benzodiazepinowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Epizody dużej depresji

Skuteczność wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu w leczeniu epizodów dużej depresji zostałapotwierdzona w pięciu randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo,krótkoterminowych badaniach, trwających od 4 do 6 tygodni, z zastosowaniem zmiennych dawek do375 mg na dobę. Skuteczność wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu dużych zaburzeńdepresyjnych została potwierdzona w dwóch kontrolowanych placebo, krótkoterminowych trwających8 lub 12 tygodni badaniach z zastosowaniem zmiennych dawek w zakresie od 75 mg do 225 mg nadobę.

W jednym długoterminowym badaniu dorośli pacjenci ambulatoryjni, którzy w 8-tygodniowymotwartym badaniu zareagowali na leczenie wenlafaksyną o przedłużonym uwalnianiu (75 mg, 150 mglub 225 mg) zostali zrandomizowani i kontynuowali przyjmowanie tej samej dawki wenlafaksynyo przedłużonym uwalnianiu lub placebo przez okres do 26 tygodni w celu przeprowadzenia obserwacjinawrotów choroby.

Skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom epizodów depresyjnych przez okres 12 miesięcypotwierdzono w drugim długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą,u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z zaburzeniami depresyjnymi nawracającymi, którzyzareagowali podczas ostatniego epizodu depresji na leczenie wenlafaksyną (od 100 mg do 200 mg nadobę, według schematu dwa razy na dobę).

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych została potwierdzonaw dwóch 8-tygodniowych kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem stałych dawek (od75 mg do 225 mg na dobę), w jednym 6-miesięcznym kontrolowanym placebo badaniu zzastosowaniem stałych dawek (od 75 mg do 225 mg na dobę) oraz w jednym 6-miesięcznymkontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem zmiennych dawek (37,5 mg, 75 mg i 150 mg nadobę) u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych.

Mimo dowodów potwierdzających nadrzędność dawki 37,5 mg na dobę nad placebo, dawka ta nie była za każdym razem tak skuteczna, jak większe dawki.

Fobia społeczna

Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu fobii społecznej została potwierdzona w czterech

12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą,z grupą kontrolną, z zastosowaniem zmiennych dawek oraz w jednym 6-miesięcznym, kontrolowanymplacebo badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną z zastosowaniem stałych/zmiennych dawek

u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych. Pacjenci otrzymywali dawki w zakresie od 75 mg do 225 mg na dobę.

Badanie trwające 6 miesięcy nie wykazało wyższej skuteczności w grupie pacjentów stosującej dawki od 150 mg do 225 mg na dobę w porównaniu z grupą przyjmującą dawkę 75 mg na dobę.

Napady paniki

Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu lęku napadowego została potwierdzona w dwóch12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbąu dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z napadami leku z lub bez towarzyszącej agorafobii. Dawkapoczątkowa w tym badaniu wynosiła 37,5 mg na dobę i była stosowana przez 7 dni. Następnie pacjenciotrzymywali stałe dawki w zakresie od 75 mg do 150 mg na dobę w jednym badaniu oraz od 75 mg do225 mg na dobę w drugim.

Skuteczność określono też w długotrwałym badaniu z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych,kontrolowanych placebo, oceniającym długotrwałe bezpieczeństwo, skuteczność i profilaktykęnawrotów u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, którzy zareagowali na leczenie w badaniuotwartym (ang. open-label). Pacjenci przyjmowali tę samą dawkę wenlafaksyny o przedłużonymuwalnianiu, którą przyjmowali na koniec fazy leczenia w badaniu otwartym (75 mg, 150 mg lub225 mg).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wenlafaksyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do aktywnego metabolitu

O-demetylowenlafaksyny (ang. ODV). Średnie okresy półtrwania ± odchylenie standardowe (ang. SD)wenlafaksyny i ODV wynoszą odpowiednio 5±2 godz. i 11±2 godz. Stężenia wenlafaksyny i ODVosiągają stan stacjonarny w ciągu 3 dni doustnego, wielokrotnego podawania produktu. Wenlafaksynai ODV wykazują kinetykę liniową w zakresie dawek od 75 mg do 450 mg na dobę.

Wchłanianie

Przynajmniej 92% pojedynczej dawki doustnej wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulegawchłonięciu. Całkowita biodostępność wynosi od 40% do 45% w zależności od metabolizmuogólnoustrojowego. Po podaniu wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężeniawenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio w ciągu 2 i 3 godz. Po podaniu wenlafaksynyw postaci o przedłużonym uwalnianiu maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występująodpowiednio w ciągu 5,5 i 9 godz. W przypadku podawania równoważnych dobowych dawekwenlafaksyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz postaci o przedłużonymuwalnianiu, wenlafaksyna w postaci o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej, ale stopieńwchłaniania jest taki sam, jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu.

Pokarm nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i ODV.

Dystrybucja

Wenlafaksyna i ODV w zakresie stężeń terapeutycznych są w minimalnym stopniu wiązane przezbiałka osocza (odpowiednio 27% i 30%). Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w staniestacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4±1,6 l/kg.

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega w znacznym stopniu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badaniain vitro oraz in vivo pokazują, że wenlafaksyna jest metabolizowana do głównego aktywnegometabolitu ODV przy udziale CYP2D6. Badania in vitro oraz in vivo pokazują, że wenlafaksyna jestmetabolizowana do ubocznego mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny przy udzialeCYP3A4. Badania in vitro oraz in vivo wskazują, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6.Wenlafaksyna nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.

Wydalanie

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Około 87% dawki wenlafaksyny jestwydalana z moczem w ciągu 48 godzin zarówno w postaci niezmienionej (5%), w postaciniesprzężonej ODV (29%), sprzężonej ODV (26%), jak i innych ubocznych nieaktywnych metabolitów

(27%). Średni klirens ± SD wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym w osoczu wynosi odpowiednio1,3±0,6 l/h/kg i 0,4±0,2 l/h/kg.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek i płeć

Wiek i płeć nie odgrywają istotnej roli w farmakokinetyce wenlafaksyny i ODV.

Pacjenci o intensywnym i powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6

Stężenia wenlafaksyny w osoczu są wyższe u pacjentów o powolnym metabolizmie z udziałemCYP2D6 niż u pacjentów intensywnie metabolizujących. Całkowita wartość AUC dla wenlafaksynyi ODV jest podobna w obu grupach, w związku z tym w obu grupach stosuje się ten sam schematleczenia wenlafaksyną.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z klasą A w skali Child-Pugh (z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby) i klasą Bw skali Child-Pugh (umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby), okresy półtrwaniawenlafaksyny i ODV były wydłużone w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Popodaniu doustnym zarówno klirens wenlafaksyny jak i ODV był zmniejszony. Zaobserwowano dużystopień zmienności osobniczych. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby są ograniczone (patrz również punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów dializowanych okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji był wydłużony o około180%, a klirens zmniejszony o około 57% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek,podczas gdy okres półtrwania ODV w fazie eliminacji był wydłużony o około 142%, a klirenszmniejszony o około 56%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentówwymagających hemodializy konieczna jest zmiana dawkowania (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania wenlafaksyny prowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów działaniarakotwórczego wenlafaksyny. Wenlafaksyna nie wykazywała działania mutagennego w wielubadaniach in vitro oraz in vivo.

Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozród wykazały u szczurów zmniejszeniemasy potomstwa i zwiększenie liczby płodów martwo urodzonych oraz zwiększenie śmiertelnościpotomstwa w ciągu pierwszych 5 dni laktacji. Nie jest znana przyczyna tych zgonów. Zdarzenia tewystąpiły podczas zastosowania dawki 30 mg/kg mc. na dobę, 4-krotnej dobowej dawki wenlafaksynystosowanej u ludzi 375 mg (w przeliczeniu na mg/kg mc.). Dawka niewykazująca działaniaw przypadku tych zdarzeń wynosiła 1,3-krotność dawki stosowanej u ludzi. Potencjalne ryzyko dlaludzi nie jest znane.

Zmniejszenie płodności zaobserwowano w badaniu, w którym szczury obojga płci były poddanedziałaniu ODV. Działanie ODV było od 1 do 2 razy silniejsze niż działanie wenlafaksyny w dawcestosowanej u ludzi, 375 mg na dobę. Znaczenie tej obserwacji dla stosowania produktu u ludzi nie jestznane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń: Mannitol Powidon K 90Makrogol 400

Celuloza mikrokrystalicznaKrzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka:

Celulozy octan (320S NF) Celulozy octan (398-10NF) Makrogol 400

Opadry White Y-30-18037 (hypromeloza, laktoza jednowodna, tytanu dwutlenek (E 171), triacetyna)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry PVC/ACLAR/Aluminium: przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

Butelka HDPE: przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/ACLAR/Aluminium w tekturowym pudełku: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 i 500(tylko do stosowania w szpitalach) tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Butelka HDPE w tekturowym pudełku: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100, 106 i 500 (tylko dostosowania w szpitalach) tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

AXXON Sp. z o.o.ul. Baletowa 30 02-867 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

35,7 mg:

Pozwolenie numer 14350

75 mg:

Pozwolenie numer 14351