Charakterystyka Produktu Leczniczego

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AZATHIOPRINE VIS, 50 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY i ILOŚCIOWY

1 tabletka zawiera 50 mg azatiopryny (Azathioprinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełen wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki

Tabletki barwy jasnożółtej, obustronnie wypukłe, z oznakowaniem „A/50” i rowkiem dzielącym pojednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Azathioprine VIS jest lekiem immunosupresyjnym. Stosowany jest w monoterapiilub częściej w skojarzeniu z innymi lekami (zazwyczaj kortykosteroidami).W chorobach o podłożu autoimmunologicznym,

takich jak: toczeń rumieniowaty układowy, ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenieskórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe, guzkowe zapalenie okołotętnicze, pęcherzycazwyczajna-piodermia zgorzelinowa, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, przewlekłaoporna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczne przewlekłe zapalenie wątroby;azatioprynę stosuje się, gdy:

a) choroby te są oporne na kortykosteroidy, b) kortykosteroidy są przeciwwskazane, lub

c) konieczne byłoby leczenie kortykosteroidami w dawkach powodujących ciężkie działania niepożądane.

U pacjentów, u których występują działania niepożądane, azatioprynę stosuje się w celu zmniejszeniadawek podtrzymujących steroidów. Działania terapeutyczne wystąpić mogą po kilku tygodniach lubmiesiącach leczenia.

Po przeszczepieniu narządów

takich jak: nerki, serce i wątroba. Produkt leczniczy stosuje się, aby wydłużyć czas przeżyciaprzeszczepianych narządów oraz w celu zmniejszenia dawek kortykosteroidów niezbędnych poprzeszczepieniu nerek.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Produkt Azathioprine VIS w postaci tabletek należy stosować, gdy tylko pacjent jest w stanieprzyjmować leki doustnie. Lek najlepiej jest stosować po posiłku, popijając wodą.

Dawkowanie w przeszczepach u dorosłych i dzieci

Dawkę dobową azatiopryny można podać jednorazowo. Wielkość dawki należy dobieraćindywidualnie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta i parametrów czynności szpiku kostnego(bez niebezpiecznego obniżenia liczby krwinek białych i płytek). Należy pamiętać o różnicachindywidualnych i występowaniu nadwrażliwości u około 0,3% populacji (patrz p.4.8).

1

W pierwszym dniu po przeszczepieniu narządu podaje się 5 mg/kg mc./dobę, następnie dawkępodtrzymującą od 1 do 4 mg/kg mc./dobę. Dawkę tę należy dostosować do odpowiedzi klinicznej itolerancji hematologicznej. Ze względu na zagrożenie odrzuceniem przeszczepu, leczenie azatioprynąnależy prowadzić dożywotnio, nawet jeśli wymagane dawki leku są małe.

Dawkowanie w innych wskazaniach

W innych wskazaniach lek stosuje się u dorosłych i dzieci w dawce dobowej od 1 do 3 mg/kg mc.Po uzyskaniu wyraźnego efektu klinicznego należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej domożliwie najmniejszej skutecznej. Dawka może wynosić od poniżej 1 mg/kg mc. do 3 mg/kg mc. Jeślipo 3 miesiącach leczenia stan pacjenta się nie poprawia, należy rozważyć odstawienie produktuAzathioprine VIS.

Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku zaleca się podawanie mniejszych dawek, mieszczących się w dolnymzakresie zalecanego dawkowania. Dla osiągnięcia pełnego efektu terapeutycznego lek trzeba podawaćprzez okres kilku tygodni do kilku miesięcy. Szczególną ostrożność należy zachować w raziekojarzenia azatiopryny z lekami immunosupresyjnymi o innym mechanizmie działania, takimi jaksteroidy, cyklosporyna czy globulina antytymocytowa (ATG).

Czasami, zwłaszcza po zastosowaniu większych dawek, u osób leczonych występują nudności,wymioty lub jadłowstręt. Objawy te można zmniejszyć przez podanie leku w podzielonych dawkach ipo posiłku.

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby

Pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek zaleca się podawanie najmniejszych dawekzalecanych (1 mg /kg mc./dobę) i kontrolę czynności układu krwiotwórczego. W razie wystąpieniaobjawów uszkodzenia układu krwiotwórczego (zakażenia, wybroczyny o nieznanej przyczynie,krwawienia lub inne objawy zahamowania czynności szpiku kostnego) lub wątroby, zaleca sięzmniejszenie dawki leku.

4.3. Przeciwwskazania

- Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt4.6).

- Nadwrażliwość na azatioprynę, 6-merkaptopurynę lub którykolwiek składnik produktu. Osobynadwrażliwe na 6-merkaptopurynę mogą być również nadwrażliwe na azatioprynę.- Leukopenia

- Mała aktywność metylotransferazy tiopurynowej (TPMT).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W czasie stosowania produktu leczniczego należy okresowo przeprowadzać badania obrazumorfologicznego krwi oraz czynności wątroby. W pierwszych 8 tygodniach stosowania azatioprynybadanie krwi należy przeprowadzać co najmniej raz na tydzień a nawet częściej, jeśli stosuje się dużedawki oraz w przypadku ciężkiej niewydolności nerek lub wątroby. W późniejszym okresie leczeniaczęstość badań krwi można zmniejszyć, oznaczając elementy morfotyczne raz na miesiąc, a następnieprzynajmniej raz na 3 miesiące. W razie obniżenia liczby leukocytów i (lub) płytek krwi poniżejgranicy normy lub w razie wystąpienia innych niepożądanych objawów, tj. zakażenia, krwawienia,należy zmniejszyć dawkę.

Azatiopryna wykazuje niepełną skuteczność terapeutyczną u chorych z niedoboremfosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesch-Nyhana). Zaburzonymetabolizm leku u tych osób ogranicza działanie farmakologiczne i dlatego nie zaleca się stosowaniaazatiopryny u chorych z tym zespołem.

U pacjentów z niewydolnością wątroby należy zachować ostrożność i systematycznie wykonywaćpełne badanie ilościowe krwi oraz badania czynnościowe wątroby.

2

U osób z wrodzonym niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT) w szpiku, może dochodzić donasilonej mielosupresji (zahamowania czynności szpiku), którą potęguje jednoczesne stosowanieazatiopryny z olsalazyną, mesalazyną lub sulfosalazyną (patrz punkt 4.5).

Mutagenność z rakotwórczością lub rakotwórczość.

U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, obejmującemu azatioprynę, zwiększa sięryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszczanowotworów skóry (czerniaka i innych), mięsaków (Kaposiego i innych) oraz raka szyjki macicy insitu. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji.Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zespołulimfoproliferacyjnego.

Z tego względu schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny)należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do zespołów limfoproliferacyjnych, a niektóre znich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie równocześnie podawanych lekówimmunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusaEpsteina-Barr (EBV).

Zespół aktywacji makrofagów.

Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąću pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD), przyczym stosowanie azatiopryny może się wiązać ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeślistwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najwcześniej rozpocząć jego ocenę i leczenie orazprzerwać leczenie azatiopryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np.wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynnikiwyzwalające MAS.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Azatiopryna osłabia działanie leków zwiotczających, takich jak tubokuraryna i pankuronium, nasilanatomiast działanie sukcynylocholiny.

Osłabia działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryny).Nasila działanie innych leków hamujących czynność szpiku, np. penicylaminy. Z tego powodu należyunikać jednoczesnego stosowania.

Objawy toksyczności mogą być także zwiększone podczas równoczesnego podawania soli złota ileków przeciwmalarycznych.

Działanie azatiopryny nasila allopurynol, tiopurynol i oksypurynol, które hamują oksydazęksantynową, enzym uczestniczący w metabolizmie azatiopryny. Dawkę azatiopryny należy wtedyobniżyć nawet o połowę.

Działanie azatiopryny może być osłabione przez podanie cysteiny i cytarabiny.Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne dotyczące poważnych zaburzeń hematologicznych w wynikuinterakcji azatiopryny z kotrimoksazolem.

Zaburzenia hematologiczne mogą wystąpić podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i kaptoprylu.

Jednoczesne podawanie azatiopryny, cymetydyny oraz indometacyny może zwiększać ryzyko zaburzeń hematologicznych.

Aminosalicylany mogą nasilać działanie azatiopryny.

Podczas stosowania azatiopryny pacjentów nie należy szczepić szczepionkami zawierającymi żywedrobnoustroje. Możliwe jest osłabienie reakcji organizmu na szczepionkę zawierającą zabitedrobnoustroje, np. przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby B.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę lub laktację

3

Ze względu na prawdopodobne właściwości teratogenne, produktu leczniczego Azathioprine VIS nienależy stosować w czasie ciąży. Stosowanie w ciąży jest dopuszczalne jedynie wówczas, gdy jest tobezwzględnie konieczne dla zdrowia matki, a stosowanie bezpieczniejszego leku alternatywnego jestniemożliwe lub przeciwwskazane.

W czasie leczenia należy przerwać karmienie piersią.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak danych dotyczących wpływu azatiopryny na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych iobsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstościwystępowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często

(>1/100 do <1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000) i bardzo

rzadko (<1/10 000), nieznana (nie można wyliczyć na podstawie posiadanych danych) w tympojedyncze przypadki.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Może wystąpić uszkodzenie szpiku: bardzo często leukopenia, często małopłytkowość, niezbyt częstogranulocytopenia i niedokrwistość. Bardzo rzadko może wystąpić agranulocytoza, pancytopenia iniedokrwistość aplastyczna.

U osób z wrodzonym niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT) może dochodzić do zwiększonej mielosupresji (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia układu immunologicznego:

Obserwowano rzadko zwiększoną podatność na zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze,szczególnie w obrębie dróg oddechowych. Jest to problemem zwłaszcza u chorych po przeszczepach,otrzymujących skojarzoną terapię wielolekową.

Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, w tym często: gorączka, bóle mięśni i stawów; rzadkowysypka i wykwity skórne; z częstością nieznaną: złe samopoczucie, zawroty głowy, dreszcze, świądskóry.

W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny lub zmniejszenie dawki dopołowy powodowało ustąpienie objawów. W razie wystąpienia nadwrażliwości na azatioprynę należyrozważyć odstawienie leku. Zaburzenia naczyniowe:

Często spadki ciśnienia krwi i zaburzenia rytmu serca, bardzo rzadko zapalenie naczyń.Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Bardzo rzadko opisywano przypadki śmiertelne, kiedy inne ciężkie choroby występujące jednocześnieprzyczyniły się do zgonu pacjenta. U niektórych pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi lekamiimmunosupresyjnymi bardzo rzadko opisywano łysienie. W wielu przypadkach ustąpiło onosamoistnie mimo kontynuowania leczenia z zastosowaniem mniejszej dawki leku.Zaburzenia żołądka i jelit:

Często zwłaszcza po większych dawkach stwierdza się nudności, wymioty, jadłowstręt, niezbyt częstobiegunkę. Po pierwszym podaniu u nielicznych pacjentów mogą wystąpić nudności, można temuzapobiec podając lek po posiłkach.

U pacjentów po przeszczepach narządów, leczonych immunosupresyjnie, bardzo rzadko odnotowanoprzypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenia okrężnicy, zapalenia uchyłków i perforacji jelita.U pacjentów leczonych azatiopryną z powodu wrzodziejącego zapalenia jelit, niezbyt częstoodnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu leku.Bardzo rzadko notowano zapalenie trzustki, szczególnie po przeszczepieniu nerek oraz u chorych nawrzodziejące zapalenie jelita. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

4

Często odnotowano zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby, które zwykle przemijały poodstawieniu leku. Objawy te mogą być związane z reakcjami nadwrażliwości.

W związku z długotrwałym stosowaniem azatiopryny, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniunarządów stosujących długotrwałą terapię azatiopryną, odnotowano często przypadki uszkodzeniawątroby, stanowiące zagrożenie życia pacjenta. Zmiany histologiczne obejmowały poszerzenie zatoknaczyniowych, plamicę wątrobową, zarastanie naczyń wątrobowych oraz regeneracyjny przerostguzkowy. W niektórych przypadkach odstawienie azatiopryny powodowało, tymczasowo lub na stałe,ustąpienie objawów i poprawę histopatologicznego obrazu wątroby.

Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy):

U chorych długotrwale leczonych lekami immunosupresyjnymi częściej stwierdza się chorobynowotworowe. Dotyczy to głównie pacjentów po przeszczepieniu narządów, którzy długootrzymywali skojarzone leczenie immunosupresyjne, zawierające azatioprynę.Rzadko: nowotwory, w tym zespoły limfoproliferacyjne, rak skóry (czerniak i inne), mięsaki

(Kaposiego i inne) oraz rak szyjki macicy in situ... (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu

oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Bardzo rzadko opisywano odwracalne śródmiąższowe, polekowe zapalenie płuc.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.:+48 22 49-21-309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9. Przedawkowanie

Na skutek przedawkowania dochodzi początkowo do zmniejszenia liczby leukocytów i płytek krwi.Dalszą konsekwencją może być silniejsze zahamowanie czynności szpiku i pancytopenia. Mogąrównocześnie nasilić się objawy niepożądane, opisane powyżej, spowodowane supresyjnymdziałaniem na szpik.

Zależnie od sytuacji należy przerwać podawanie leku lub zmniejszyć dawkę.W skrajnych przypadkach (znaczna małopłytkowość, agranulocytoza) należy zastosować objawoweleczenie hematologiczne.

Postępowanie

Brak jest swoistego antidotum dla azatiopryny. Można wykonać płukanie żołądka. Konieczna jestobserwacja pacjenta, w tym monitorowanie zaburzeń hematologicznych, aby w razie wystąpieniadziałań niepożądanych szybko podjąć leczenie.

Azatioprynę można częściowo usunąć z organizmu za pomocą dializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne - inneKod ATC: L 04 AX01

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Azatiopryna jest pochodną imidazolową 6-merkaptopuryny o działaniu immunosupresyjnym. Mechanizm działania:

- uwalnianie 6-merkaptopuryny, która jest antymetabolitem puryn;- ewentualne blokowanie grup –SH przez alkilację.

5

- hamowanie licznych szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych na wielu etapach, a w efekciezapobieganie proliferacji komórek uczestniczących w wyznaczaniu i nasilaniu odpowiedziimmunologicznej;

- uszkodzenie kwasu deoksyrybonukleinowego przez wbudowanie w cząsteczkę DNA tioanalogów puryn.

Ze względu na mechanizm działania, efekty terapeutyczne azatiopryny mogą wystąpić z opóźnieniem,po tygodniach lub miesiącach leczenia.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Azatiopryna jest pro-lekiem. In vivo jest szybko przekształcana nieenzymatycznie do pochodnychimidazolowych, wykazujących pewien efekt immunosupresyjny. Główny metabolit stanowi 6-merkaptopuryna, która jest enzymatycznie przekształcana do 6-tioguaniny, wewnątrzkomórkowegozwiązku najistotniejszego dla efektu klinicznego.

Na szybkość przemian wpływają osobnicze różnice aktywności enzymów.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mutagenność

Nie we wszystkich testach z zastosowaniem szczepów bakteryjnych potwierdzono działaniemutagenne azatiopryny. U myszy stwierdzono wpływ na męskie komórki płciowe, u muszekowocowych uszkodzenia chromosomów X i Y.

Rakotwórczość

U myszy stwierdzono zwiększone ryzyko nowotworów przewodów słuchowych i chłoniaka grasicy.Teratogenność

W badaniach na ciężarnych samicach szczurów, myszy i królików, którym w okresie organogenezypodawano azatioprynę w dobowej dawce 5-15 mg/kg mc., wykazano wady rozwojowe płodów oróżnym stopniu nasilenia. Dowody na działanie teratogenne azatiopryny u człowieka sąniejednoznaczne. Tak jak w przypadku wszystkich leków cytostatycznych, należy zalecić stosowanieśrodków antykoncepcyjnych, jeśli ktokolwiek z partnerów przyjmuje azatioprynę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia ziemniaczanaLaktoza jednowodnaPowidon Talk

Magnezu stearynian

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

3 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

6

Słoik ze szkła oranżowego zamykany zakrętką z polietylenu w tekturowym pudełku.

30 szt. – słoik 30 szt.50 szt. – słoik 50 szt.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Chemiczno-Farmaceutyczne „VIS” Spółka z o.o.ul. Św. Elżbiety 6a

41-905 Bytom

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr R/2328

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08.11.1974 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18.02.2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

7