CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AzitroLEK 500, 500 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg azytromycyny (Azithromycinum) w postaci azytromycyny jednowodnej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda

tabletka zawiera 0,36 mg lecytyny sojowej.Każda tabletka zawiera 0,407 mg (0,018 mmol) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Biała lub biaława podłużna tabletka powlekana z głęboką linią podziału po jednej stronie i nacięciem po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

AzitroLEK 500 można stosować w następujących zakażeniach, wywołanych przez drobnoustrojewrażliwe na azytromycynę (patrz punkty 4.4 i 5.1):

• ostre bakteryjne zapalenie zatok (właściwie rozpoznane);• ostre bakteryjne zapalenie ucha środkowego (właściwie rozpoznane);• zapalenie gardła, zapalenie migdałków;

• zaostrzenie przewlekłego zapalenie oskrzeli (właściwie rozpoznane);• lekkie do umiarkowanie ciężkiego pozaszpitalne zapalenie płuc;• zakażenia skóry i tkanek miękkich;

• niepowikłane zapalenie cewki moczowej i szyjki macicy wywołane przez Chlamydia trachomatis.

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

W leczeniu niepowikłanego zapalenia cewki moczowej i szyjki macicy wywołanego przez Chlamydiatrachomatis dawka azytromycyny wynosi 1000 mg w pojedynczej dawce doustnej.

We wszystkich pozostałych wskazaniach dawka wynosi 1500 mg, podawana jako 500 mg na dobęprzez 3 kolejne dni. Alternatywnie, tę samą dawkę całkowitą (1500 mg) można podawać równieżprzez 5 dni: 500 mg w pierwszym dniu leczenia i po 250 mg od drugiego do piątego dnia leczenia.

1 DE/H/1903/002/IB/039

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku można stosować te same dawki, co u dorosłych pacjentów. U osóbw podeszłym wieku mogą występować stany sprzyjające proarytmii, dlatego zaleca się zachowanieszczególnej ostrożności ze względu na ryzyko rozwoju zaburzeń rytmu serca, w tym zaburzeń typutorsade de pointes (patrz punkt 4.4).

Populacja pediatryczna

Tabletki AzitroLEK 500 należy stosować jedynie u dzieci o masie ciała większej niż 45 kg,w dawkach zalecanych dla dorosłych pacjentów. U dzieci o masie ciała mniejszej niż 45 kg możnastosować azytromycynę w innej postaci, np. zawiesiny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego od 10 do 80 ml/min) modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt

4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4).

Sposób stosowania

AzitroLEK 500 należy podawać jeden raz na dobę. Tabletki można przyjmować z pokarmem.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, na erytromycynę, inne antybiotyki makrolidowe, antybiotykiketolidowe, lecytynę sojową lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Podobnie jak podczas stosowania erytromycyny i innych antybiotyków makrolidowych, rzadkonotowano ciężkie reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksję (rzadkozakończoną zgonem), reakcje skórne, w tym ostrą uogólnioną osutkę krostkową (ang. acutegeneralised exanthematous pustulosis, AGEP), zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka, TEN (rzadko prowadzące do zgonu) oraz polekową reakcje z eozynofiliąi objawami układowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).Niektóre z tych reakcji po podaniu azytromycyny wywoływały nawracające objawy z koniecznościądłuższego okresu obserwacji i leczenia.

Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja alergiczna, należy przerwać stosowanie produktu leczniczegoi zastosować odpowiednie leczenie. Należy mieć na uwadze, że po przerwaniu leczenia objawowegomożliwe jest ponowne wystąpienie reakcji alergicznych.

Ponieważ wątroba jest głównym narządem uczestniczącym w eliminacji azytromycyny, produktleczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Podczas stosowaniaazytromycyny opisywano przypadki piorunującego zapalenia wątroby, mogącego prowadzić dozagrażającej życiu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów mogły wcześniejwystępować choroby wątroby lub mogli oni stosować inne produkty lecznicze o działaniuhepatotoksycznym.

Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności wątroby (tj. szybki rozwójastenii połączonej z żółtaczką, ciemne zabarwienie moczu, skłonność do krwawień lub encefalopatiawątrobowa), należy natychmiast wykonać testy i badania czynności wątroby. W razie wystąpieniazaburzeń czynności wątroby, stosowanie azytromycyny należy przerwać.

U pacjentów otrzymujących pochodne ergotaminy jednoczesne stosowanie niektórych antybiotyków

2 DE/H/1903/002/IB/039

makrolidowych może przyspieszyć wystąpienie objawów zatrucia sporyszem. Nie ma danychdotyczących możliwości wystąpienia interakcji między alkaloidami sporyszu a azytromycyną. Jednakze względu na teoretyczną możliwość zatrucia sporyszem nie należy jednocześnie stosowaćazytromycyny i pochodnych alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5).

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Podczas leczenia innymi antybiotykami makrolidowymi, w tym azytromycyną (patrz punkt 4.8),obserwowano wydłużenie fazy repolaryzacji serca i odstępu QT, z ryzykiem rozwoju zaburzeń rytmuserca, w tym również typu torsade de pointes. Ponieważ następujące sytuacje mogą spowodowaćzwiększenie ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca (włącznie z zaburzeniami typu torsade depointes), które z kolei mogą prowadzić do zatrzymania akcji serca, azytromycynę należy stosowaćostrożnie u pacjentów ze stanami sprzyjającymi proarytmii (zwłaszcza u kobiet i pacjentów wpodeszłym wieku), tzn. u pacjentów:

- z wrodzonym lub potwierdzonym wydłużeniem odstępu QT;

- otrzymujących jednocześnie inne leki, które wydłużają odstęp QT (tj. leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna i prokainamid) i klasy III (dofetylid, amiodaron i sotalol), cyzapryd i terfenadyna; leki przeciwpsychotyczne, tj. pimozyd; leki przeciwdepresyjne, tj. cytalopram oraz fluorochinony, tj. moksyfloksacyna i lewofloksacyna);

- z zaburzeniami elektrolitowymi, zwłaszcza hipokaliemią i hipomagnezemią;

- z istotną klinicznie bradykardią, zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością krążenia.

Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie,krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczynsercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym azytromycyny. Przepisującazytromycynę należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutycznez zastosowania leku.

Podczas stosowania prawie wszystkich antybiotyków, w tym azytromycyny, notowano występowaniebiegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD, ang. Clostridium difficile associateddiarrhoea) o nasileniu od lekkiego do zakończonego zgonem zapalenia okrężnicy. Stosowanie lekówprzeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę bakteryjną jelita grubego, prowadząc do nadmiernegowzrostu C. difficile.

Bakterie C. difficile wytwarzają toksyny A i B, biorące udział w rozwoju CDAD. Szczepy C. difficilewytwarzające hipertoksynę powodują zwiększenie chorobowości i umieralności, gdyż zakażenia temogą być oporne na leczenie przeciwbakteryjne i może być konieczne wycięcie okrężnicy. MożliwośćCDAD trzeba rozważyć u każdego pacjenta, u którego wystąpi biegunka po zastosowaniuantybiotyku. Konieczne jest dokładne zebranie wywiadu chorobowego, gdyż notowano przypadkiCDAD po upływie ponad dwóch miesięcy po podaniu leków przeciwbakteryjnych. W razierozpoznania CDAD przeciwwskazane jest podawanie środków hamujących perystaltykę.

U pacjentów leczonych azytromycyną notowano zaostrzenie objawów miastenii oraz wystąpienie nowych przypadków zespołu miastenicznego (patrz punkt 4.8).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności azytromycyny w zapobieganiu lub leczeniu zakażenia prątkami MAC (kompleks Mycobacterium avium) u dzieci.

Przed przepisaniem azytromycyny należy wziąć pod uwagę informacje przedstawione niżej.

Azytromycyna w postaci tabletek powlekanych nie jest odpowiednia do leczenia ciężkich zakażeń, w których konieczne jest szybkie uzyskanie dużego stężenia antybiotyku we krwi.

Azytromycyna nie jest lekiem z wyboru w leczeniu empirycznym zakażeń na obszarach, w którychrozpowszechnienie szczepów opornych wynosi 10% lub więcej (patrz punkt 5.1).

Na obszarach, na których częstość występowania oporności na erytromycynę A jest duża, szczególnie

3 DE/H/1903/002/IB/039

istotne jest uwzględnienie zmian wzorca wrażliwości na azytromycynę i inne antybiotyki.

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków makrolidowych, w niektórych krajach europejskichobserwowano dużą oporność na azytromycynę szczepów Streptococcus pneumoniae (>30%), patrzpunkt 5.1. Należy to wziąć pod uwagę podczas leczenia zakażeń wywołanych przez Streptococcuspneumoniae.

Zapalenie gardła, zapalenie migdałków

Azytromycyna nie jest lekiem z wyboru w leczeniu zapalenia gardła i migdałków podniebiennych,wywołanych przez Streptococcus pyogenes. W tym wskazaniu oraz w zapobieganiu ostrej gorączcereumatycznej lekiem z wyboru jest penicylina.

Zapalnie zatok

Azytromycyna często nie jest lekiem z wyboru w leczeniu zapalenia zatok.

Ostre zapalenie ucha środkowego

Azytromycyna często nie jest lekiem z wyboru w leczeniu ostrego zapalenia ucha środkowego.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich

Staphylococcus aureus, główny czynnik wywołujący zakażenia tkanek miękkich, jest często opornyna azytromycynę. Dlatego za warunek wstępny w leczeniu azytromycyną zakażeń tkanek miękkichuważa się wykonanie badań wrażliwości.

Zakażone rany oparzeniowe

Stosowanie azytromycyny nie jest wskazane w leczeniu zakażonych ran oparzeniowych.

Choroby przenoszone drogą płciową

Przed rozpoczęciem leczenia chorób przenoszonych drogą płciową należy upewnić się, czy nie występuje jednoczesne zakażenie T. pallidum.

Zaburzenia neurologiczne lub psychiczne

Azytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi lub psychicznymi.

Podobnie jak w przypadku każdego produktu leczniczego zawierającego antybiotyk, zaleca sięobserwować, czy u pacjenta nie występują objawy nadkażenia opornymi drobnoustrojami, w tymgrzybami.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowegomniejszy niż 10 ml/min) obserwowano zwiększenie o 33% narażenia ogólnoustrojowego naazytromycynę (patrz punkt 5.2).

AzitroLEK 500 zawiera lecytynę sojową, która może być źródłem białka sojowego. Ze względu naryzyko reakcji nadwrażliwości, produktu nie powinni stosować pacjenci z alergią na soję lub orzeszkiziemne.

AzitroLEK 500 zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na azytromycynę

Leki zobojętniające

W badaniu farmakokinetycznym, w którym oceniano działanie stosowanych jednocześnie lekówzobojętniających i azytromycyny, nie stwierdzono wpływu na ogólną biodostępność, chociażnajwiększe stężenia w surowicy były zmniejszone o około 25%. Jeśli pacjent ma otrzymywać oba leki,

4 DE/H/1903/002/IB/039

nie należy ich podawać jednocześnie. Azytromycynę trzeba podawać co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po przyjęciu leków zobojętniających.

Jednoczesne podanie azytromycyny w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnejo przedłużonym uwalnianiu i wodorotlenku glinu z wodorotlenkiem magnezu (co-magaldrox)w pojedynczej dawce 20 ml nie wpływało na szybkość i zakres wchłaniania azytromycyny.

Jednoczesne podawanie przez 7 dni azytromycyny w pojedynczej dawce 600 mg i 400 mg efawirenzu nie prowadziło do żadnych znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych.

Flukonazol

Jednoczesne podanie azytromycyny w pojedynczej dawce 1200 mg nie zmieniało farmakokinetykiflukonazolu podanego w pojedynczej dawce 800 mg. Jednoczesne podanie flukonazolu nie zmieniałocałkowitego narażenia na azytromycynę ani jej okresu półtrwania. Obserwowano jednak nieistotneklinicznie zmniejszenie wartości Cmax (18%) azytromycyny.

Nelfinawir

Jednoczesne podanie azytromycyny (1200 mg) i nelfinawiru w stanie stacjonarnym (750 mg trzy razyna dobę) powodowało zwiększenie stężenia azytromycyny. Nie obserwowano istotnych kliniczniedziałań niepożądanych i nie była konieczna modyfikacja dawki.

Ryfabutyna

Jednoczesne stosowanie azytromycyny i ryfabutyny nie wpływało na stężenia obu leków w surowicy.U pacjentów otrzymujących jednocześnie azytromycynę i ryfabutynę obserwowano neutropenię.Chociaż neutropenia wiązała się ze stosowaniem ryfabutyny, nie ustalono związku przyczynowegoz leczeniem skojarzonym z azytromycyną (patrz punkt 4.8).

Terfenadyna

W badaniach farmakokinetycznych nie opisywano interakcji między azytromycyną i terfenadyną.Notowano rzadkie przypadki, gdy nie można było całkowicie wykluczyć ryzyka takich interakcji,chociaż nie było żadnych konkretnych dowodów, że takie interakcje występowały.

Cymetydyna

W badaniu farmakokinetycznym nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę azytromycynypojedynczej dawki cymetydyny, podanej na 2 godziny przed azytromycyną.

Wpływ azytromycyny na inne produkty lecznicze

Pochodne ergotaminy

Ze względu na teoretyczną możliwość zatrucia sporyszem, nie należy stosować azytromycynyjednocześnie z pochodnymi ergotaminy (patrz punkt 4.4).

Digoksyna i kolchicyna (substraty P-gp)

Istnieją doniesienia, że jednoczesne stosowanie antybiotyków makrolidowych (w tym azytromycyny)z substratami glikoproteiny P, takimi jak digoksyna i kolchicyna, powoduje zwiększenie stężeniaw surowicy substratu glikoproteiny P. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania azytromycynyi substratów P-gp, tj. digoksyna, należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia substratuw surowicy.

Doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny

W badaniu interakcji farmakokinetycznych azytromycyna nie zmieniała przeciwzakrzepowegodziałania warfaryny podanej zdrowym ochotnikom w pojedynczej dawce 15 mg. Istnieją doniesieniaz okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu o nasileniu działania przeciwzakrzepowegow następstwie jednoczesnego zastosowania azytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowychz grupy kumaryny. Wprawdzie nie ustalono związku przyczynowego, ale należy zwrócić uwagę naczęstość, z jaką kontrolowany jest czas protrombinowy podczas stosowania azytromycynyu pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny.

5 DE/H/1903/002/IB/039

Cyklosporyna

W badaniu farmakokinetycznym, w którym zdrowym ochotnikom podawano doustnie azytromycynęw dawce 500 mg/dobę przez 3 dni, a następnie cyklosporynę w pojedynczej dawce doustnej10 mg/kg mc., stwierdzono znacząco zwiększone wartości Cmax i AUC0-5. Dlatego należy zachowaćostrożność zalecając jednoczesne podanie azytromycyny z cyklosporyną. Jeśli skojarzone leczenie jestkonieczne, należy kontrolować stężenie cyklosporyny i odpowiednio zmodyfikować jej dawkę.

Teofilina

U zdrowych ochotników nie wykazano znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych międzyazytromycyną i jednocześnie podaną teofiliną. Ponieważ notowano interakcje innych antybiotykówmakrolidowych z teofiliną, należy zwracać uwagę na objawy wskazujące na zwiększenie stężeniateofiliny.

Trimetoprym z sulfametoksazolem

Podawanie przez 7 dni trimetoprymu z sulfametoksazolem (160 mg + 800 mg) jednocześniez azytromycyną w dawce 1200 mg, w dniu 7. nie miało znaczącego wpływu na maksymalne stężenia,całkowite narażenie lub wydalanie nerkowe zarówno trimetoprymu, jak i sulfametoksazolu. Stężenieazytromycyny w surowicy było podobne do obserwowanego w innych badaniach.

Zydowudyna

Jednorazowe podanie azytromycyny w dawce 1000 mg i wielokrotne podanie dawek 1200 mg lub600 mg miało niewielki wpływ na farmakokinetykę w osoczu lub wydalanie przez nerki zydowudynylub jej glukuronidowego metabolitu. Jednak podawanie azytromycyny zwiększało stężeniefosforylowanej zydowudyny (klinicznie czynnego metabolitu) w komórkach jednojądrzastych krwiobwodowej. Kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane, ale może być ono korzystne dlapacjenta.

Azytromycyna nie oddziałuje znacząco z układem cytochromu P450 w wątrobie. Jest małoprawdopodobne, aby wchodziła w interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami, tak jakerytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe. Azytromycyna nie pobudza aktywności enzymówcytochromu P450 w wątrobie ani nie hamuje ich przez tworzenie kompleksów cytochrom-metabolit.

Astemizol, alfentanyl

Nie są znane dane dotyczące interakcji z astemizolem lub alfentanylem. Należy zachować ostrożnośćpodczas jednoczesnego stosowania tych leków z azytromycyną, gdyż opisywano nasilenie działaniapodczas skojarzonego stosowania z antybiotykiem makrolidowym - erytromycyną.

Atorwastatyna

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg na dobę) i azytromycyny (500 mg na dobę) niezmieniało stężenia atorwastatyny w osoczu (na podstawie badania hamowania aktywności reduktazyHMG-CoA). Jednak w okresie po wprowadzeniu statyn do obrotu opisywano przypadki rabdomiolizyu pacjentów otrzymujących statyny z azytromycyną.

Karbamazepina

W badaniu interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotników nie wykazano znaczącegowpływu jednocześnie podawanej azytromycyny na stężenie karbamazepiny lub jej czynnegometabolitu w osoczu.

Cyzapryd

Cyzapryd jest metabolizowany w wątrobie przez enzym CYP 3A4. Ponieważ antybiotykimakrolidowe hamują ten enzym, jednoczesne stosowanie cyzaprydu i azytromycyny możepowodować wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu i zaburzenia typu torsade depointes.

Cetyryzyna

U zdrowych ochotników podawanie azytromycyny według schematu 5-dniowego jednocześniez cetyryzyną w dawce 20 mg, w stanie stacjonarnym nie powodowało interakcji farmakokinetycznych

6 DE/H/1903/002/IB/039

ani znaczących zmian odstępu QT.

Dydanozyna (dideoksyinozyna)

W porównaniu z placebo, azytromycyna w dawce dobowej 1200 mg podawana jednocześniez dydanozyną w dawce 400 mg na dobę prawdopodobnie nie miała wpływu na farmakokinetykędydanozyny w stanie stacjonarnym u 6 badanych osób z zakażeniem wirusem HIV.

Efawirenz

Jednoczesne podawanie azytromycyny w pojedynczej dawce 600 mg i efawirenzu w dawce 400 mg na dobę przez 7 dni nie powodowało żadnych znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych.

Indynawir

Jednoczesne podanie azytromycyny w pojedynczej dawce 1200 mg nie miało znaczącegostatystycznie wpływu na farmakokinetykę indynawiru podawanego w dawce 800 mg trzy razy na dobęprzez 5 dni.

Metyloprednizolon

W badaniu interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotników azytromycyna nie miałaznaczącego wpływu na farmakokinetykę metyloprednizolonu.

Midazolam

U zdrowych ochotników podawanie azytromycyny w dawce 500 mg na dobę przez 3 dni niepowodowało znaczących klinicznie zmian parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznychmidazolamu podanego jednocześnie w pojedynczej dawce 15 mg.

Syldenafil

U zdrowych mężczyzn nie stwierdzono wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na wartość AUC i Cmax syldenafilu lub jego głównego metabolitu, znajdującego się w krwiobiegu.

Triazolam

U 14 zdrowych ochotników podanie azytromycyny w dawce 500 mg w dniu 1. i 250 mg w dniu

2. jednocześnie z 0,125 mg triazolamu nie miało znaczącego wpływu (w porównaniu z placebo) naparametry farmakokinetyczne triazolamu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania azytromycyny u kobiet w ciąży. W badaniachwpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że azytromycyna przenika przez łożysko, ale nieobserwowano działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Nie potwierdzono bezpieczeństwa stosowaniaazytromycyny w okresie ciąży, dlatego azytromycynę można stosować w tym czasie wyłącznie wtedy,gdy korzyść przeważa nad ryzykiem.

Karmienie piersią

Istnieją doniesienia, że azytromycyna przenika do mleka kobiecego, ale brak odpowiednich i dobrzekontrolowanych badań klinicznych z udziałem karmiących kobiet, które charakteryzowałybyfarmakokinetykę wydzielania azytromycyny do mleka kobiecego.

Ponieważ nie wiadomo, czy może wywoływać działania niepożądane u karmionego piersiąniemowlęcia, podczas stosowania azytromycyny nie należy karmić piersią. U karmionego piersiąniemowlęcia może wystąpić m.in. biegunka, zakażenie grzybicze błon śluzowych oraz uczulenie.Zaleca się, aby niszczyć mleko odciągane w trakcie leczenia oraz do dwóch dni po zakończeniuleczenia azytromycyną. Po tym czasie karmienie piersią można wznowić.

Płodność

W przeprowadzonych na szczurach badaniach płodności notowano zmniejszony wskaźnik ciążowy po podaniu azytromycyny. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie jest znane.

7 DE/H/1903/002/IB/039

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie ma danych, które wskazywałyby, że azytromycyna może wpływać na zdolność prowadzeniapojazdów lub obsługiwania maszyn. Zaburzenia widzenia i niewyraźne widzenie mogą mieć wpływna zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

W poniższej tabeli działania niepożądane notowane w trakcie badań klinicznych i w okresie powprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Działanianiepożądane z okresu po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono kursywą. Częstość działań jestnastępująca: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100);rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstościwystępowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Działania niepożądane, których związek ze stosowaniem azytromycyny jest możliwy lubprawdopodobny, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych i z obserwacji powprowadzeniu azytromycyny do obrotu:

Klasyfikacja układów

i narządów Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia Niezbyt często Drożdżyca pasożytnicze Zakażenie pochwy

Zapalenie płuc Zakażenie grzybicze Zakażenie bakteryjne Zapalenie gardła Nieżyt żołądka i jelit Zaburzenia oddechowe Zapalenie błony śluzowej nosa

Drożdżakowe zakażenie jamy ustnejCzęstość nieznana Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia krwi i układu Niezbyt często Leukopeniachłonnego Neutropenia Eozynofilia

Częstość nieznana Małopłytkowość Niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowyimmunologicznego Nadwrażliwość Częstość nieznana Reakcja anafilaktyczna (patrz punkt 4.4)Zaburzenia metabolizmu Niezbyt często Jadłowstręti odżywiania

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Nerwowość

Bezsenność Rzadko Pobudzenie Depersonalizacja

Częstość nieznana Agresja

Niepokój Majaczenie Omamy

Zaburzenia układu Często Bóle głowynerwowego Niezbyt często Zawroty głowy Senność

Zaburzenia smaku Parestezje

8 DE/H/1903/002/IB/039

Częstość nieznana Omdlenie, drgawki

Niedoczulica

Nadmierna aktywność psychoruchowaBrak węchu Brak smaku Zaburzenia węchu Miastenia (parz punkt 4.4)

Zaburzenia oka Niezbyt często Zaburzenia widzenia

Częstość nieznana Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha Niezbyt często Zaburzenia uchai błędnika Zawroty głowy pochodzenia obwodowego Częstość nieznana Zaburzenia słuchu, w tym głuchota i (lub) szumy uszne

Zaburzenia serca Niezbyt często Kołatanie serca Częstość nieznana Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4)

Arytmia (patrz punkt 4.4), w tym tachykardiakomorowa

Wydłużenie odstępu QT w EKG (patrz punkt 4.4)Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Uderzenia gorąca Częstość nieznana Niedociśnienie tętnicze

Zaburzenia układu Niezbyt często Dusznośćoddechowego, klatki Krwawienie z nosapiersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Często Wymioty

Ból brzucha Nudności

Niezbyt często Zaparcie

Wzdęcia Niestrawność

Zapalenie błony śluzowej żołądka Zaburzenia połykania Odczucie rozdęcia brzucha Suchość w jamie ustnej

Odbijanie się Owrzodzenie jamy ustnej Nadmierne wydzielanie śliny

Częstość nieznana Zapalenie trzustki

Przebarwienia języka Zaburzenia wątroby Niezbyt często Zapalenie wątrobyi dróg żółciowych Rzadko Nieprawidłowa czynność wątroby Żółtaczka cholestatyczna

Częstość nieznana Niewydolność wątroby (rzadko zakończona

zgonem) (patrz punkt 4.4) Piorunujące zapalenie wątroby Martwica wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki Niezbyt często Wysypkapodskórnej Świąd Pokrzywka

Zapalenie skóry Suchość skóry Nadmierne pocenie się

Rzadko Reakcja nadwrażliwości na światło Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)

Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona

9 DE/H/1903/002/IB/039

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórkaRumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo- Niezbyt często Zapalenie kości i stawówszkieletowe i tkanki Ból mięśniłącznej Ból pleców Ból szyi

Częstość nieznana Ból stawów

Zaburzenia nerek i dróg Niezbyt często Bolesne oddawanie moczumoczowych Ból nerki Częstość nieznana Ostra niewydolność nerek

Śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu Niezbyt często Przedłużające się krwawienia waginalnerozrodczego i piersi Zaburzenia jąderZaburzenia ogólne i stany Niezbyt często Obrzękw miejscu podania Osłabienie Złe samopoczucie Odczucie zmęczenia Obrzęk twarzy

Ból w klatce piersiowej Gorączka

Ból

Obrzęki obwodowe

Badania diagnostyczne Często Zmniejszenie liczby limfocytów

Zwiększenie liczby eozynofilów

Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwiZwiększenie liczby bazofilów Zwiększenie liczby monocytów Zwiększenie liczby neutrofilów

Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferazy

asparaginianowej (AspAT)

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)

Zwiększenie stężenie bilirubiny we krwiZwiększenie stężenia mocznika we krwiZwiększenie stężenia kreatyniny we krwiNieprawidłowe stężenie potasu we krwiZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejZwiększenie stężenia chlorków Zwiększenie stężenia glukozy Zwiększenie liczby płytek krwi Zmniejszenie hematokrytu

Zwiększenie stężenia wodorowęglanów we krwiNieprawidłowe stężenie sodu

Urazy i zatrucia Niezbyt często Powikłania po leczeniu

Działania niepożądane, których związek ze stosowaniem azytromycyny w zapobieganiu i leczeniuzakażenia Mycobacterium avium complex jest możliwy lub prawdopodobny, na podstawiedoświadczenia z badań klinicznych i z obserwacji po wprowadzeniu azytromycyny do obrotu.Działania te różnią się od notowanych podczas stosowania azytromycyny w postaci

o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu albo w odniesieniu do rodzaju, albo do częstości.

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy

Ból głowy Parestezje Zaburzenia smaku

10 DE/H/1903/002/IB/039

Niezbyt często Niedoczulica Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Często Głuchota

Niezbyt często Zaburzenia słuchu

Szumy uszne Zaburzenia serca Niezbyt często Kołatanie serca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka

Ból brzucha Nudności Wzdęcia

Odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Luźne stolce

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka

Świąd

Niezbyt często Zespół Stevensa-Johnsona

Reakcja nadwrażliwości na

światłoZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki Często Ból stawówłącznej

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Odczucie zmęczenia

Niezbyt często Osłabienie

Złe samopoczucie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 22-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Działania niepożądane po zastosowania dawek większych niż zalecane były podobne doobserwowanych po podaniu normalnych dawek. W razie przedawkowania konieczne jestzastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego czynności życiowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Właściwości ogólne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy, azytromycyna

Kod ATC: J01FA10

Mechanizm działania

Azytromycyna jest antybiotykiem azalidowym, należącym do grupy antybiotyków makrolidowych.Azytromycyna blokuje przemieszczanie się łańcuchów peptydowych z jednej strony rybosomu nadrugą przez przyłączenie do podjednostki 50S rybosomu. W rezultacie u wrażliwych organizmówzahamowana zostaje zależna od RNA synteza białka.

11 DE/H/1903/002/IB/039

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Stosunek AUC do MIC jest głównym parametrem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym, który najlepiej koreluje ze skutecznością azytromycyny.

Mechanizm oporności

Oporność na azytromycynę może być wrodzona lub nabyta. Istnieją 3 główne mechanizmy opornościbakterii: zmiana w miejscu docelowym, zmiana w transporcie antybiotyku i modyfikacja samegoantybiotyku.

Całkowita krzyżowa oporność na erytromycynę, azytromycynę, inne antybiotyki makrolidowei linkozamidy występuje wśród szczepów Streptococcus pneumoniae, paciorkowców beta-hemolizujących grupy A, Enterococcus faecalis i Staphylococcus aureus, w tym opornego nametycylinę S. aureus (MRSA).

Stężenia graniczne

Według EUCAST (ang. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing)

Patogeny Wrażliwe (mg/l) Oporne (mg/l)Staphylococcus spp. 1 >2Streptococcus spp. (grupy A, B, C, G) 0,25 >0,5Streptococcus pneumoniae 0,25 >0,5Haemophilus influenzae 0,12 >4Moraxella catarrhalis 0,5 >0,5Neisseria gonorrhoeae 0,25 >0,5

Wrażliwość

Rozpowszechnienie oporności nabytej wybranego gatunku drobnoustroju może się różnićw zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Do oceny oporności konieczne są dane lokalne,zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeżeli częstość występowaniaoporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajachzakażeń) może budzić wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty.

Patogeny, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej: częstość występowania opornościjest równa lub większa niż 10% w co najmniej jednym kraju Unii Europejskiej.

Tabela wrażliwości

Gatunki zwykle wrażliweGram-ujemne bakterie tlenowe

Haemophilus influenzae*

Moraxella catarrhalis* Inne drobnoustroje

Chlamydophila pneumoniaeChlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae*

Gatunki, wśród których występuje problem oporności nabytej Gram-dodatnie bakterie tlenowe

Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae*Streptococcus pyogenes*

Inne drobnoustroje

Ureaplasma urealyticum Organizmy o oporności wrodzonej

12 DE/H/1903/002/IB/039

Gram-dodatnie bakterie tlenowe

Staphylococcus aureus – szczepy oporne na metycylinę i erytromycynę Streptococcus pneumoniae – szczepy oporne na penicylinęGram-ujemne bakterie tlenowe

Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp.

Gram-ujemne bakterie beztlenowe

Grupa Bacteroides fragilis

* Skuteczność kliniczną w zatwierdzonych wskazaniach wykazano na wyodrębnionych wrażliwych

szczepach bakterii.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Dostępność biologiczna azytromycyny po podaniu doustnym wynosi około 37%. Największe stężeniew osoczu osiągane jest po upływie 2 do 3 godzin (Cmax po doustnym podaniu jednorazowej dawki500 mg wynosiło około 0,4 mg/l).

Dystrybucja

Wyniki badań kinetycznych wskazują, że stężenie azytromycyny w tkankach jest znacznie większe niżw osoczu (do 50-krotnie większe niż maksymalne stężenie w osoczu), co wskazuje na jej silnewiązanie z tkankami (objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 31 l/kg). Stężeniaw tkankach docelowych, takich jak płuca, migdałki i gruczoł krokowy przewyższają wartość MIC90dla odpowiednich drobnoustrojów po podaniu pojedynczej dawki 500 mg.

W badaniach in vitro i in vivo stwierdzono, że azytromycyna gromadzi się w fagocytach i jejuwalnianie jest pobudzane przez proces aktywnej fagocytozy. W badaniach na zwierzętachstwierdzono, że proces ten przyczyniał się prawdopodobnie do kumulacji azytromycyny w tkankach.

W surowicy wiązanie azytromycyny z białkami jest zmienne i zależy od stężenia w surowicy – od52% (stężenie 0,05 mg/l) do 12% (stężenie 0,5 mg/l).

Wydalanie

Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji jest ściśle związany z okresem półtrwania w tkankach,wynoszącym od 2 do 4 dni. Około 12% podanej dożylnie dawki wydziela się w moczu w postaciniezmienionej w ciągu 3 dni; większość w ciągu pierwszych 24 godzin. Wydzielanie z żółcią, główniew postaci niezmienionej, jest główną drogą eliminacji azytromycyny z organizmu.Zidentyfikowane metabolity (powstające w procesie N- i O-demetylacji, przez hydroksylacjępierścienia deozaminowego i aglikonowego oraz połączenie z koniugatem kladynozy) nie wykazujądziałania mikrobiologicznego.

Po 5 dniach podawania azytromycyny stwierdzano nieznacznie większe (29%) wartości AUCu ochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) niż u młodszych ochotników (poniżej 45 lat).Różnice te nie są klinicznie istotne, dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Po podaniu azytromycyny w jednorazowej dawce doustnej 1 g średnia wartość Cmax i AUC0-120zwiększały się, odpowiednio, o 5,1% oraz 4,2% u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego od 10 do 80 ml/min)w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością nerek (współczynnik przesączaniakłębuszkowego >80 ml/min). U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek średnie wartościCmax i AUC0-120 zwiększały się, odpowiednio, o 61% i 35% w porównaniu z pacjentami z prawidłowączynnością nerek.

13 DE/H/1903/002/IB/039

Niewydolność wątroby

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzonoistotnych zmian farmakokinetyki azytromycyny w surowicy w porównaniu z pacjentami z prawidłowączynnością wątroby. Zwiększona zawartość azytromycyny w moczu tych pacjentów stanowiprawdopodobnie wyrównanie zmniejszonego klirensu wątrobowego.

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka azytromycyny u mężczyzn w podeszłym wieku była zbliżona do stwierdzoneju młodych dorosłych, jednak u kobiet w podeszłym wieku, mimo obserwowanych większych stężeńmaksymalnych (o 30 do 50%), nie występowała znacząca kumulacja leku.

Niemowlęta, dzieci młodsze i starsze oraz młodzież

Farmakokinetykę azytromycyny w postaci kapsułek, granulatu lub zawiesiny badano u dzieci w wiekuod 4 miesięcy do 15 lat. Po podaniu azytromycyny w dawce 10 mg/kg mc. w pierwszym dniu,a następnie w dawce 5 mg/kg mc. od 2. do 5. dnia, wartości Cmax (224 µg/l u dzieci w wieku od7,2 miesięcy do 5 lat oraz 383 µg/l u dzieci w wieku od 6 do 15 lat) były nieznacznie mniejsze niżstwierdzane u dorosłych. Wartość t½ (36 godzin) u starszych dzieci mieściła się w zakresie wartościspodziewanych u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na zwierzętach, którym azytromycynę podawano w dużych dawkach, substancja czynnaosiągała stężenia 40-krotnie większe od stężeń uzyskiwanych w praktyce klinicznej. Stwierdzono, żeazytromycyna powoduje przemijającą fosfolipidozę, na ogół bez zauważalnych objawówtoksyczności. Brak dowodów, że ma to znaczenie podczas stosowania azytromycyny u ludzi.

Działanie rakotwórcze

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego.

Działanie mutagenne

Azytromycyna nie wykazywała działania mutagennego w standardowych testach laboratoryjnych:teście chłoniaka u myszy, teście działania klastogennego w limfocytach ludzkich oraz w komórkachszpiku kostnego u myszy.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach embriotoksyczności u myszy i szczurów nie stwierdzono działania teratogennego.U szczurów, którym podawano azytromycynę w dawce 100 do 200 mg/kg mc. na dobę stwierdzanoniewielkie opóźnienie kostnienia u płodów oraz zwiększenie masy ciała u matek. U szczurów,w badaniach dotyczących okresu okołoporodowego i pourodzeniowego, obserwowano opóźnieniekostnienia po podaniu azytromycyny w dawce 50 mg/kg mc. na dobę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Skrobia kukurydziana żelowanaKarboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Krzemionka koloidalna bezwodnaSodu laurylosiarczan Magnezu stearynian

Otoczka tabletki Alkohol

poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171)

14 DE/H/1903/002/IB/039

Talk

Lecytyna sojowaGuma ksantan

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Bez szczególnych wymagań dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.Wielkości opakowań:

2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 i 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 12147

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.03.2006 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 8.06.2011 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

31.08.2018 r.

15 DE/H/1903/002/IB/039