CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Berodual (0,5 mg + 0,25mg)/ml roztwór do nebulizacji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Fenoteroli hydrobromidum + Ipratropii bromidum
1 ml (20 kropli) roztworu do nebulizacji zawiera:0,5 mg fenoterolu bromowodorku
0,25 mg ipratropiowego bromku jednowodnego
Substancja pomocnicza: benzalkoniowy chlorek 0,1 mg/ml
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Roztwór do nebulizacji
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy jest wskazany jako środek rozszerzający oskrzela w zapobieganiu i leczeniuobjawów schorzeń obturacyjnych dróg oddechowych: astmy oskrzelowej oraz przewlekłego zapaleniaoskrzeli z rozedmą lub bez rozedmy płuc.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
20 kropli produktu leczniczego= 1 ml (co odpowiada 0,25 mg bromku ipratropiowego jednowodnegoi 0,5 mg bromowodorku fenoterolu).
Dawkowanie należy dostosować do indywidualnych wymagań pacjenta, w trakcie leczenia pacjencipowinni znajdować się pod kontrolą lekarza. Jeżeli nie zalecono inaczej, stosuje się następującedawkowanie:
Dorośli (również pacjenci w podeszłym wieku) i młodzież w wieku powyżej 14 lat:
Leczenie ostrych napadów astmy:
1 ml (20 kropli produktu leczniczego) jest zazwyczaj dawką wystarczającą do uzyskanianatychmiastowego ustąpienia objawów o łagodnym i średnim nasileniu.
W ciężkich przypadkach mogą być konieczne dawki większe – do 2,5 ml (50 kropli).
W szczególnie ciężkich przypadkach można podawać pod kontrolą lekarza dawki do 4 ml (80 kropli).
1
Leczenie okresowe i długotrwałe:
Jeżeli wymagane jest wielokrotne dawkowanie, zaleca się 1 do 2 ml roztworu na każde podanie (od 20do 40 kropli) do 4 razy na dobę.
W przypadkach umiarkowanego skurczu oskrzeli lub w przypadku wentylacji sztucznej zaleca sięmniejsze dawki do 0,5 ml (10 kropli).
Dzieci w wieku od 6 do 14 lat:
Leczenie ostrych napadów astmy:
0,5 - 1 ml (10 do 20 kropli) jest zazwyczaj dawką wystarczającą do uzyskania natychmiastowegoustąpienia objawów.
W ciężkich przypadkach mogą być konieczne dawki większe – do 2 ml (do 40 kropli).
W szczególnie ciężkich przypadkach można podawać, tylko pod kontrolą lekarza, dawki do 3 ml (do60 kropli).
Leczenie okresowe i długotrwałe:
Jeśli wymagane są wielokrotne dawki w ciągu doby, zaleca się:0,5 - 1 ml na każde podanie (10 do 20 kropli) do 4 razy na dobę.
W przypadku umiarkowanego skurczu oskrzeli lub w przypadku wentylacji sztucznej zaleca sięmniejsze dawki – 0,5 ml (10 kropli).
Dzieci w wieku poniżej 6 lat (o masie ciała mniejszej niż 22 kg):
Ponieważ ilość informacji dotyczących tej grupy wiekowej jest ograniczona, zalecone poniżejdawkowanie należy stosować tylko pod kontrolą lekarza:
około 25 mikrogramów bromku ipratropiowego i 50 mikrogramów bromowodorku fenoterolu na 1kilogram masy ciała na dawkę maksymalnie do 0,5 ml (do 10 kropli) do 3 razy na dobę.
Roztwór do nebulizacji należy podawa wziewnie przy użyciu nebulizatorów. Nie przyjmowa doustnie.
Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki.
Zalecaną dawkę należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do objętości 3 do 4 ml i inhalowaćdo momentu całkowitego zużycia roztworu.
Produktu leczniczego nie należy rozcieńczać wodą destylowaną. Roztwór do nebulizacji należyrozcieńczać przed każdorazowym użyciem, a pozostały, niezużyty rozcieńczony roztwór należywyrzucić.
Rozcieńczony roztwór należy zużyć bezpośrednio po przygotowaniu.
Dawkowanie może zależeć od sposobu inhalacji i typu nebulizatora. Czas inhalacji może byćregulowany objętością roztworu.
Produkt leczniczy może być stosowany za pomocą różnych dostępnych na rynku nebulizatorówpneumatycznych. Jeżeli dostępna jest tlenowa instalacja ścienna, należy stosować przepływ 6-8 litrówna minutę.
Pacjenci powinni zastosować się do instrukcji dotyczącej właściwego użycia, przechowywania iutrzymywania w czystości nebulizatora, opracowanej przez wytwórcę danego nebulizatora.
2
Jeśli konieczne, inhalacje dawki można powtarzać z przerwami co najmniej 4-godzinnymi.
4.3 Przeciwwskazania
Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na bromowodorek fenoterolu, substancje atropinopodobne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
preparatu.
Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z zaporową kardiomiopatią przerostową itachyarytmią.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W przypadku ostrej, szybko nasilającej się duszności pacjent powinien bezzwłocznie skontaktować sięz lekarzem.
Stosowanie długotrwałe:
- u pacjentów z astmą oskrzelową i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc o przebiegu łagodnym,bardziej wskazane jest podawanie preparatu doraźnie niż jego regularne stosowanie.
- u pacjentów z astmą oskrzelową i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc reagującą na kortykosteroidy,należy rozważyć dodatkowe podanie leków przeciwzapalnych (lub zwiększenie ich dawki), w celuopanowania stanu zapalnego w obrębie dróg oddechowych i zapobieganiu nasileniu się choroby.
W przypadku pogarszającej się drożności oskrzeli, ciągłe zwiększanie dawek preparatówzawierających substancje z grupy ß2-agonistów (takich jak produkt leczniczy Berodual) zalecanychpowyżej i stosowanie ich przez dłuższy okres jest niewskazane i ryzykowne; wskazuje na utratękontroli nad przebiegiem procesu chorobowego. W takim przypadku należy zweryfikować schematleczenia, zwracając szczególną uwagę na zasadność terapii skojarzonej lekami przeciwzapalnymi –steroidami wziewnymi.
Inne sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela mogą być stosowane jednocześnie z produktemleczniczym wyłącznie pod kontrola lekarza.
W wymienionych poniżej schorzeniach, produkt leczniczy, szczególnie gdy jest stosowany w dawkachwiększych niż zalecane, może być stosowany jedynie po wnikliwym rozpatrzeniu korzyści i ryzyka:niedostatecznie kontrolowana cukrzyca, ostatnio przebyty zawał mięśnia sercowego i (lub) ciężkieschorzenia serca lub naczyń, nadczynność tarczycy, guz chromochłonny nadnerczy.
Stosowanie ß2-mimetyków może wywoływać potencjalnie ciężką hipokaliemię.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u którychstwierdzono: przerost gruczołu krokowego, zwężenie szyi pęcherza moczowego, predyspozycję dojaskry z wąskim kątem przesączania.
Notowano pojedyncze przypadki następujących zaburzeń po dostaniu się do oka aerozoluzawierającego bromek ipratropiowy lub bromek ipratropiowy w skojarzeniu z ß2-mimetykiem:rozszerzenie źrenic, zwiększenie ciśnienia śródgałkowego, jaskra z wąskim kątem przesączania, bóloka.
Ból oka lub dyskomfort, niewyraźne widzenie, aureola wzrokowa lub kolorowe widzeniewspółistniejące z zaczerwienieniem oczu w następstwie przekrwienia spojówki i rogówki mogą byćobjawami ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. W razie wystąpienia jednego z wymienionychobjawów należy rozpocząć leczenie kroplami zwężającymi źrenicę oka i natychmiast zasięgnąć opiniispecjalisty.
3
Pacjenci powinni być poinformowani o właściwym stosowaniu produktu leczniczego. Należyzachować szczególną ostrożność, aby roztwór nie dostał się do oka. Zaleca się, aby roztwór byłstosowany przez ustnik. Jeżeli nie jest to możliwe, należy użyć maski do nebulizacji, dokładnieprzylegającej do twarzy. Pacjenci z predyspozycją do jaskry powinni zachować szczególną ostrożnośćchroniąc oczy w trakcie inhalacji.
Pacjenci z mukowiscydozą mogą być bardziej podatni na występowanie zaburzeń motoryki przewodupokarmowego.
Po zastosowaniu produktu leczniczego mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, takiejak: rzadkie przypadki pokrzywki, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, skurcz oskrzeli, obrzęknosogardzieli i anafilaksja.
Produkt leczniczy zawiera chlorek benzalkoniowy w ilości 0,1 mg/ml. Produkt leczniczy możepowodować skurcz oskrzeli.
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Inne leki ß-adrenergiczne, przeciwcholinergiczne, pochodne ksantynowe (np. teofilina) mogą nasilaćdziałanie rozszerzające oskrzela. Równoczesne podawanie innych ß-mimetyków, ogólnie działającychleków przeciwcholinergicznych, pochodnych ksantynowych, może zwiększać działania niepożądane.
Równoczesne podawanie ß-adrenolityków może wywołać potencjalnie niebezpieczne zmniejszenieefektu działania rozszerzającego oskrzela.
Hipokalemia wywołana podawaniem ß-mimetyków, może ulec nasileniu po jednoczesnym leczeniupochodnymi ksantyny, kortykosteroidami lub lekami moczopędnymi. Należy zachować szczególnąostrożność u pacjentów z silnym skurczem oskrzeli.
Hipokalemia może zwiększyć ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonychpreparatami digoksyny.
Dodatkowo niedotlenienie może pogłębiać niekorzystny wpływ zmniejszonego stężenia potasu narytm serca. W takich przypadkach zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy krwi.
Należy zachować ostrożność w czasie stosowania ß2-mimetyków u pacjentów przyjmującychinhibitory monoaminooksydazy (MAO) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ lekite mogą nasilać działanie ß2-mimetyków.
Inhalacja halogenowych środków do znieczulenia ogólnego, takich jak: halotan, trójchloroetylen ienfluran może nasilać działanie ß2-mimetyków na układ sercowo-naczyniowy.
4.6 Ciąża i laktacja
Dane przedkliniczne i dostępne badania kliniczne nie dostarczyły dowodów niekorzystnegooddziaływania fenoterolu lub ipratropium w okresie ciąży.
Jednakże nie należy stosować produktu leczniczego w okresie ciąży, szczególnie w pierwszymtrymestrze, chyba że spodziewane korzyści terapeutyczne przewyższają możliwe ryzyko dla płodu.Trzeba wziąć pod uwagę fakt, że fenoterol hamuje czynność skurczową macicy.
Badania przedkliniczne wykazały, że bromowodorek fenoterolu jest wydzielany do mleka kobiecego.Nie wiadomo czy bromek ipratropiowy jest wydzielany do mleka kobiecego.
Wydaje się mało prawdopodobne, aby bromek ipratropiowy mógł przedostać się do organizmudziecka w znaczącej ilości, szczególnie gdy lek jest stosowany w postaci aerozolu.
4
Jednakże, ponieważ u człowieka wiele leków wydziela się do mleka kobiecego, należy zachowaćostrożność stosując produkt leczniczy u kobiet karmiących piersią.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeńmechanicznych w ruchu
Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę urządzeńmechanicznych w ruchu.
4.8 Działania niepożądane
Działaniami niepożądanymi produktu leczniczego są: zwiększona pobudliwość nerwowa, suchośćbłony śluzowej jamy ustnej, ból głowy, zawroty głowy i drżenia mięśni szkieletowych. Może wystąpićprzyspieszenie czynności serca i kołatanie serca.
Notowano również przemijające działania niepożądane w postaci zaburzeń motoryki przewodupokarmowego (np. wymioty, zaparcia, biegunka) oraz zatrzymania moczu.
Mogą wystąpić objawy oczne, w tym zaburzenia akomodacji i jaskra (patrz punkt 4.4. Specjalneostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Opisano przypadki reakcji skórnych lubreakcje typu alergicznego takie jak: wysypka, obrzęk naczynioruchowy języka, warg i twarzy,pokrzywka, skurcz krtani i reakcje anafilaktyczne.
Stosowanie leków z grupy ß2-agonistów może wywoływać potencjalnie ciężką hipokalemię.
Podobnie jak inne preparaty zawierające ß-mimetyki, produkt leczniczy, może powodować nudności,wymioty, nadmierne pocenie, osłabienie, bóle i skurcze mięśni.
Zaobserwowano przypadki obniżenia ciśnienia rozkurczowego krwi lub wzrost ciśnienia skurczowegokrwi. Mogą wystąpić arytmie (szczególnie po zastosowaniu dużych dawek), migotanie przedsionków iczęstoskurcz nadkomorowy.
Opisano pojedyncze przypadki zmian w psychice w następstwie wziewnej terapii lekami ß-agonistycznymi.
Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych wziewnie, może wystąpić kaszel, miejscowepodrażnienie (takie jak zapalenie gardła, podrażnienie gardła) i skurcz oskrzeli wywołany przezinhalację.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel:+48 22 492 13 01, faks: +48 22 492 13 09; e-mail: [email protected].
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowipodmiotu odpowiedzialnego.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Objawy przedawkowania związane są głównie z działaniem fenoterolu.
Objawy przedawkowania w następstwie nadmiernej stymulacji ß-adrenergicznej to: zaczerwienienietwarzy, tachykardia, przyspieszenie tętna, kołatanie serca, podwyższenie lub obniżenie ciśnieniatętniczego krwi, bóle dławicowe, zaburzenia rytmu serca, drżenie.
5
Potencjalne objawy przedawkowania bromku ipratropiowego (takie jak suchość błony śluzowej jamyustnej, zaburzenia akomodacji) są łagodne i przemijające, ponieważ biodostępność ogólnoustrojowawziewnego ipratropium jest bardzo mała.
Leczenie
Podawanie leków uspokajających, w ciężkich przypadkach intensywna terapia.Jako specyficzne antidota można zastosować leki blokujące receptory ß-adrenergiczne, najlepiej ß1-selektywne, pamiętając jednak o możliwym zmniejszeniu drożności oskrzeli i o szczególnieostrożnym dostosowaniu dawki u pacjentów chorych na astmę oskrzelową lub przewlekłą obturacyjnąchorobę płuc z powodu ryzyka wystąpienia nagłego ciężkiego skurczu oskrzeli, który może zakończyćsię zgonem.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki adrenergiczne i inne leki stosowane w chorobach obturacyjnychdróg oddechowych; fenoterol i inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych.
Kod ATC: R03AK03
Produkt leczniczy zawiera dwie substancje czynne wykazujące działanie rozszerzające oskrzela:bromek ipratropiowy, o działaniu przeciwcholinergicznym i bromowodorek fenoterolu pobudzającyreceptory ß-adrenergiczne.
Bromek ipratropiowy jest czwartorzędową pochodną amonową o właściwościachprzeciwcholinergicznych (parasympatykolitycznych).
Z badań przedklinicznych wynika, że będąc antagonistą działania acetylocholiny – neuroprzekaźnikauwalnianego z nerwu błędnego – hamuje on odruchy przewodzone drogą nerwu błędnego. Lekiprzeciwcholinergiczne zapobiegają wzrostowi stężenia wewnątrzkomórkowego cyklicznegoguanozynomonofosforanu (cGMP) w następstwie oddziaływania acetylocholiny na receptorymuskarynowe w mięśniach gładkich oskrzeli.
Rozszerzenie oskrzeli w następstwie inhalacji bromku ipratropiowy jest głównie wynikiem działaniamiejscowego, a nie efektem działania ogólnego.
W kontrolowanych trwających do 90 dni badaniach u pacjentów ze skurczem oskrzeli towarzyszącymprzewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedma) uzyskano znaczącąpoprawę czynności płuc (zwiększenie FEV1 i FEF25-75% o 15% lub więcej) w ciągu 15 minut, osiągającnajwiększą wartość wskaźników po 1-2 godzinach; działanie utrzymywało się u większości pacjentówdo 6 godzin.
W kontrolowanych trwających do 90 dni badaniach u pacjentów ze skurczem oskrzeli związanych zastmą oskrzelową uzyskano znaczącą poprawę czynności płuc (wzrost FEV1 o 15% lub więcej) u 40%pacjentów.
Badania przedkliniczne i kliniczne sugerują brak niekorzystnego wpływu bromku ipratropiowego nawydzielanie śluzu w drogach oddechowych, oczyszczanie rzęskowe i wymianę gazową.
Bromowodorek fenoterolu jest bezpośrednio działającym lekiem sympatykomimetycznym, wdawkach terapeutycznych wybiórczo pobudzającym receptory ß2. W większych dawkach pobudzarównież receptory ß1. Zajęcie receptorów beta2 aktywuje cyklazę adenylową poprzez pobudzającebiałko Gs. Zwiększenie stężenia cyklicznego AMP uaktywnia kinazę białkową A, która z kolei
6
fosforyluje białka w komórkach mięśni gładkich. Pociąga to za sobą fosforylację kinazy lekkichłańcuchów miozyny, hamowanie hydrolizy inozynofosforanowej i otwarcie kanałów potasowych odużej przewodności, aktywowanych wapniem.
Fenoterol działa spazmolitycznie na mięśnie gładkie oskrzeli i naczyń chroniąc oskrzela przedskurczem w wyniku działania histaminy, metacholiny, zimnego powietrza i alergenu (odpowiedźwczesna). W następstwie szybkiego podania hamowaniu ulega uwalnianie z komórek tucznychmediatorów zapalnych i kurczących oskrzela. Ponadto wykazano, że większe dawki fenoteroluzwiększają skuteczność rzęskowo-śluzowego oczyszczania dróg oddechowych.
Większe stężenia w osoczu, często osiągane po podaniu doustnym, a zwłaszcza dożylnym, hamujączynność skurczową macicy.
Większe dawki wywołują również reakcje metaboliczne: lipolizę, glikogenolizę, hiperglikemię ihipokaliemię; ta ostatnia spowodowana jest zwiększonym wychwytem jonów K+ przez mięśnieszkieletowe. Efekt oddziaływania ß-adrenergicznego na serce, tak jak przyspieszenie rytmu serca izwiększona kurczliwość, jest spowodowany przez działanie fenoterolu na naczynia, pobudzeniereceptorów ß2-adrenergicznych serca, a w dawkach większych od dawek terapeutycznych, pobudzeniereceptorów ß1. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków ß-adrenergicznych odnotowanowydłużenie odstępu QTc. Podczas stosowania fenoterolu zmiany te były nieznaczne i obserwowano jew przypadku stosowania dawek większych niż zalecane. Drżenia mięśniowe są jednym z częstszychobserwowanych skutków działania leków pobudzających receptory ß-adrenergiczne. Na działanieogólnoustrojowe ß-agonistów może rozwijać się tolerancja. Nie dotyczy to oddziaływania na mięśniegładkie oskrzeli.
W badaniach klinicznych wykazano dużą skuteczność fenoterolu w zapobieganiu skurczom oskrzeli wwyniku działania różnorodnych bodźców, takich jak: wysiłek fizyczny, zimne powietrze, kontakt zalergenem.
Jednocześnie użyte dwie powyższe substancje czynne rozszerzają oskrzela poprzez oddziaływanie nafarmakologicznie różne punkty uchwytu.
Dwie substancje czynne mają komplementarne działanie spazmolityczne na mięśniówkę oskrzeli, coumożliwia szerokie zastosowanie terapeutyczne w schorzeniach oskrzelowo-płucnych, którymtowarzyszy zwężenie dróg oddechowych. Działanie komplementarne jest na tyle wyrażone, że dlauzyskania pożądanego efektu potrzeba jedynie niewielkiej ilości składnika o działaniu ß-adrenergicznym, co z kolei ułatwia dawkowanie indywidualne przy minimalnych działaniachniepożądanych.
W badaniach dotyczących reakcji na dawki kumulowane wykazano, że u pacjentów z astmąoskrzelową i POChP, produkt leczniczy jest równie skuteczny jak fenoterol w podwójnej dawcepodawany bez ipratropium, lecz lepiej tolerowany.
W odpowiednio dostosowanych badaniach u pacjentów z astmą oskrzelową i POChP wykazanowiększą skuteczność preparatu w porównaniu ze skutecznością wchodzących w jego składipratropium i fenoterolu.
W ostrych napadach astmy skojarzenie fenoterolu i ipratropium jest skuteczne bezpośrednio popodaniu i zaobserwowano większą skuteczność niż po zastosowaniu każdego z nich osobno.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu preparatu drogą wziewną przez urządzenie dozujące, do dróg oddechowych dostaje sięokoło 16% dawki leku. Reszta zostaje połknięta.
Substancje czynne preparatu (bromowodorek fenoterolu i bromek ipratropiowy) są bardzo szybkowchłaniane z dróg oddechowych. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są zaledwie w kilka minutpo inhalacji.
7
Brak dowodów, że farmakokinetyka obu substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczymróżni się od farmakokinetyki bromowodorku fenoterolu i bromku ipratropiowego stosowanychpojedynczo.
Bromowodorek fenoterolu
Połknięta część leku jest metabolizowana głównie na drodze sprzęgania z siarczanami.Całkowita biodostępność w następstwie podania doustnego jest mała (ok. 1,5%).W następstwie podania dożylnego obserwowane są trzy fazy; okres półtrwania fazy końcowej wynosiokoło 3 godziny. Fenoterol i jego metabolity są szybko wydalane przez nerki (klirens nerkowy:267 ml/min). Około 40% dawki leku wiąże się z białkami osocza. Niezmetabolizowany fenoterolmoże wolno przenikać przez łożysko oraz do mleka matki.
Bromek ipratropiowy
Całkowita biodostępność preparatu po podaniu doustnym jest mała (ok. 2%). W następstwiedożylnego podania ipratropium obserwowany jest szybki dwufazowy spadek jego stężenia w osoczu.Okres półtrwania fazy końcowej wynosi około1,6 godziny. Klirens substancji czynnej wynosi2,3 l/min. 40% tej wartości stanowi eliminacja przez nerki (0,91 l/min), a 60% eliminacja przezwątrobę. Główne metabolity stwierdzane w moczu wykazywały słabe powinowactwo do receptoramuskarynowego. 46% dawki podanej dożylnie wydala się przez nerki, 4,4%-13,1% dawki podanejwziewnie w postaci inhalacji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Wiązanie leku zbiałkami osocza jest minimalne (poniżej 20%).
Jon ipratropium nie przenika przez barierę krew-mózg. Nie ma danych dotyczących przenikania przezbarierę łożyska.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach produktu leczniczego (w proporcji bromek ipratropiowy: bromowodorek fenoterolu1:2,5) dotyczących ostrej toksyczności przeprowadzonych na myszach i szczurach z uwzględnieniemdoustnej, dożylnej i wziewnej drogi podania, wartości LD50 wykazały mały wskaźnik toksyczności.Wartości te były determinowane raczej przez bromek ipratropiowy niż przez bromowodorekfenoterolu i nie wskazywały na możliwość wzajemnego wzmagania działania tych składnikówpreparatu.
W następstwie dożylnego podawania produktu leczniczego u psów i podawania drogą wziewną uszczurów i psów w ciągu 4 tygodni, zaobserwowano jedynie niewielkie działanie toksyczne przystężeniach kilkaset razy większych niż stężenia występujące po dawkach zalecanych u ludzi.Jedynie u jednego zwierzęcia z grupy otrzymującej największe dawki dożylne (84 µg/kg/dobę)zauważono blizny w obrębie mięśnia lewej komory serca.
13-tygodniowe badania na szczurach otrzymujących produkt leczniczy doustnie i na psach (rasybeagle) otrzymujących preparat wziewnie nie wykazały żadnych zmian toksycznych poza typowymidla poszczególnych składników preparatu.
Wszystkie zaobserwowane działania toksyczne preparatu były związane z obydwiema substancjamiczynnymi i były wcześniej dobrze znane z dokumentacji bromowodorku fenoterolu i bromkuipratropiowego.
Nic nie wskazywało na synergizm działania toksycznego obu substancji stosowanych jednocześnie.
Nie wykazano żadnych zmian teratogennych u szczurów i królików po wziewnym podaniu produktuleczniczego. Nie wykazano także żadnych zmian teratogennych po podaniu bromku ipratropiowego ibromowodorku fenoterolu oddzielnie, z wyjątkiem skrajnie dużych (toksycznych) dawek.
Nie przeprowadzono badań dotyczących genotoksyczności i karcynogenności produktu leczniczego.Jednakże w testach in vitro i in vivo nie stwierdzono żadnego potencjału mutagennego anibromowodorku fenoterolu, ani bromku ipratropiowego.
8
Pomijając badania karcynogenności, dwuletnie badania, w których stosowano inhalacjębromowodorku fenoterolu w dawkach do 2 mg/kg/dobę u szczurów i podawano doustnie bromekipratropiowy w dawkach do 6 mg/kg/dobę myszom i szczurom, nie wykazały zmian patologicznych.
Po podaniu doustnym bardzo dużych dawek bromowodorku fenoterolu (25 mg/kg/dobę) występowałymięśniaki gładkokomórkowe macicy u myszy i mięśniaki gładkokomórkowe krezki jajnika uszczurów. Powyższe rezultaty można wytłumaczyć farmakodynamicznym oddziaływaniem tego typusubstancji na receptory beta-adrenergiczne mięśni gładkich macicy.
Brak przesłanek epidemiologicznych, że guzy podobnego typu powstają w trakcie leczenia u ludzi.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Sodu chlorek
Kwas solny stężony (do ustalenia pH)Woda oczyszczona
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie znane
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. W celu ochrony przed światłem przechowywać wopakowaniu zewnętrznym (tekturowe pudełko).
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Butelka ze szkła oranżowego typu III, umieszczona w tekturowym pudełku.Butelka jest wyposażona w kroplomierz i zamknięta plastykową nakrętką.
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania
Patrz punkt 4.2
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173
D-55216 Ingelheim/RheinNiemcy
8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr R/1019
9
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
31.05.1990 r./ 22.04.1999 r./ 24.06.2004 r./ 12.05.2005 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
10