CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Bespres, 80 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg walsartanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Różowe, owalne tabletki powlekane, z rowkiem umożliwiającym podział z jednej strony tabletki orazz wytłoczonym napisem “V” po jednej stronie rowka podziału i “80” po drugiej stronie rowkapodziału.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych i nadciśnienia tętniczego u dzieci imłodzieży w wieku od 6 do 18 lat.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Leczenie dorosłych pacjentów w stanie stabilnym klinicznie z objawową niewydolnością serca lubbezobjawową niewydolnością skurczową lewej komory po świeżo przebytym (12 godzin do 10 dni)zawale serca (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Niewydolność serca

Leczenie dorosłych pacjentów z objawową niewydolnością serca, gdy inhibitory ACE nie sątolerowane, lub u pacjentów nietolerujących beta-adrenolityków jako terapia wspomagająca leczenieinhibitorami ACE wówczas, gdy nie można zastosować antagonistów receptoramineralokortykoidowego (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie:

Nadciśnienie tętnicze

Zalecana dawka początkowa walsartanu wynosi 80 mg raz na dobę. Działanie przeciwnadciśnieniowe,pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 tygodni, a maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występujepo 4 tygodniach. U niektórych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi nie jest odpowiedniokontrolowane, dawkę można zwiększyć do 160 mg oraz do maksymalnej 320 mg.

1

Walsartan może być stosowany jednocześnie z innym lekami przeciwnadciśnieniowymi (patrz punkty

4.3, 4.4., 4.5 i 5.1). Dodatkowe zastosowanie leku moczopędnego, takiego jak hydrochlorotiazyd,zwiększa hipotensyjne działanie walsartanu.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

U pacjentów, których stan kliniczny jest stabilny, leczenie może być rozpoczęte już po 12 godzinachod rozpoznania zawału mięśnia sercowego. Po dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę, dawkęwalsartanu przez następnych kilka tygodni należy stopniowo zwiększać do 40 mg, 80 mg i 160 mg,podawanych dwa razy na dobę. Zwykle zaleca się, aby po rozpoczęciu leczenia pacjenci przez 2tygodnie otrzymywali dawkę 80 mg dwa razy na dobę, a maksymalna dawka docelowa 160 mgpodawana dwa razy na dobę, powinna zostać osiągnięta w ciągu 3 miesięcy, w zależności odtolerancji leku przez pacjenta. Jeśli wystąpi objawowe niedociśnienie tętnicze lub zaburzenieczynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Walsartan może być stosowany u pacjentów przyjmujących inne leki stosowane w leczeniu zawałumięśnia sercowego, takie jak leki trombolityczne, kwas acetylosalicylowy, leki blokujące receptory β-adrenergiczne, statyny i leki moczopędne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitoramiACE (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Ocena stanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze zawierać ocenęczynności nerek.

Niewydolność serca

Zalecana dawka początkowa walsartanu to 40 mg dwa razy na dobę. Zwiększanie dawki do 80 mgdwa razy na dobę, a następnie 160 mg dwa razy na dobę powinno być przeprowadzone w odstępachco najmniej 2 tygodniowych do największej dawki, tolerowanej przez pacjenta. Należy rozważyćzmniejszenie dawki podawanego równocześnie leku moczopędnego. Maksymalna dawka dobowapodawana w badaniach klinicznych to 320 mg w dawkach podzielonych.

Walsartan może być stosowany jednocześnie z innym leczeniem niewydolności serca. Jednakże,trójskładnikowe połączenie inhibitora ACE, walsartanu z beta-adrenolitykiem lub lekiemmoczopędnym oszczędzającym potas nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Ocena pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek.

Specjalne grupy pacjentów:

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku, nie ma konieczności zmiany dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min(patrz punkt 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie walsartanu i aliskirenu jest przeciwwskazane upacjentów z zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.3, 4.5 i 5.1).

Cukrzyca

Jednoczesne stosowanie walsartanu i aliskirenu jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą (patrzpunkty 4.3, 4.5 i 5.1).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciowąmarskością wątroby oraz u pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów złagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez cholestazy, nie należy stosowaćdawek większych niż 80 mg walsartanu na dobę.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat

2

Dawka początkowa wynosi 40 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała mniejszej niż 35 kgoraz 80 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała 35 kg lub większej. Dawkę produktuleczniczego należy dostosować w zależności od uzyskanego działania przeciwnadciśnieniowego.Maksymalne dawki oceniane w badaniach klinicznych podano w poniższej tabeli. Dawki większe odwymienionych nie były oceniane w badaniach klinicznych i z tego względu nie są zalecane.

Masa ciała Maksymalna dawka oceniana w badaniach klinicznych≥18 kg do <35 kg 80 mg ≥35 kg do <80 kg 160 mg ≥80 kg do <160 kg 320 mg

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 oraz 5.2. Jednak nie ustalono skuteczności ibezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci w wieku od 1. do 6. roku życia.

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności nerek

Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz tych,u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowaniawalsartanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyninywiększym niż 30 ml/min. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby

Podobnie jak u dorosłych pacjentów, walsartan jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów zciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz u pacjentów zcholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Doświadczenie kliniczne dotyczące podawania walsartanudzieciom i młodzieży łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby jestograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może być większa niż 80 mg.

Niewydolność serca i stan po świeżym zawale mięśnia sercowego u dzieci i młodzieży

Walsartan nie jest zalecany w leczeniu niewydolności serca lub świeżego zawału mięśnia sercowegou dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwastosowania i skuteczności.

Sposób podawania:

Walsartan może być przyjmowany niezależnie od posiłków i powinien być przyjmowany wraz zwodą.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość wątroby, cholestaza.• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Bespres z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hiperkaliemia

Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie preparatów potasu, leków moczopędnych oszczędzającychpotas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych leków, które mogą powodowaćzwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należy przeprowadzać stosowne kontrole stężenia potasuw surowicy.

3

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ jak dotąd brak doświadczeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z klirensemkreatyniny <10 ml/min i pacjentów dializowanych, dlatego należy zachować ostrożność stosującwalsartan w tej grupie. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dorosłych pacjentów z klirensemkreatyniny >10 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny – w tym walsartanu – lub inhibitorówkonwertazy angiotensyny z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.3, 4.5 i 5.1).

Zaburzenia czynności wątroby

Walsartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniamiczynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

W rzadkich przypadkach po rozpoczęciu leczenia walsartanem u pacjentów ze znacznym niedoboremsodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych dawek leków moczopędnych, możewystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczenia walsartanem należywyrównać niedobór sodu i (lub) objętość krwi krążącej, np. zmniejszając dawkę leku moczopędnego.

Zwężenie tętnicy nerkowej

W przypadku pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynejczynnej nerki, bezpieczeństwo stosowania walsartanu nie zostało ustalone.

Krótkotrwałe podawanie walsartanu dwunastu pacjentom z wtórnym nadciśnieniem tętniczymspowodowanym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, nie wywołało istotnych zmianhemodynamicznych w nerkach ani nie wpłynęło na stężenie kreatyniny w surowicy lub azotumocznikowego (BUN) we krwi. Jednakże, w związku z tym, że inne leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny wsurowicy u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, zaleca się, u takich pacjentówstosujących walsartan, kontrolowanie funkcji nerek.

Przeszczepienie nerki

Dotychczas, brak doświadczenia odnośnie bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów,którym niedawno przeszczepiono nerkę.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Walsartanu nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem ze względu nawpływ choroby zasadniczej na układ renina-angiotensyna-aldosteron u tych pacjentów.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu z lewej komory

Jak w przypadku wszystkich innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jestszczególna ostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty lub zastawkidwudzielnej lub też kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (ang.HOCM).

Ciąża

Rozpoczęcie leczenie antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRAs), nie powinno mieć miejscapodczas ciąży. Jeżeli kontynuacja terapii przy użyciu AIIRAs jest uważana za nieodzowną u pacjentekplanujących ciążę, powinno zastosować się alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową, którejbezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży jest znane. Po rozpoznaniu ciąży u pacjentki, leczenie zapomocą AIIRAs należy niezwłocznie przerwać, i jeżeli to konieczne, należy zastosować inne lekihipotensyjne (patrz punk 4.3 i 4.6).

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

4

Jednoczesne stosowanie kaptoprylu z walsartanem nie wykazało żadnej dodatkowej korzyściklinicznej, natomiast zwiększyło się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu domonoterapii jednym z tych leków (patrz punkt 4.2 i 5.1). Z tego względu jednoczesne stosowaniewalsartanu i inhibitora ACE nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność na początku leczenia u pacjentów po zawale mięśnia sercowego. Ocenastanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze zawierać ocenę czynnościnerek (patrz punkt 4.2).

Stosowanie walsartanu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego zwykle powoduje zmniejszenieciśnienia krwi, ale odstawienie preparatu ze względu na utrzymujące się objawowe niedociśnienietętnicze nie jest zwykle konieczne, pod warunkiem przestrzegania zaleceń dotyczących dawkowania(patrz punkt 4.2).

Niewydolność serca

Ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza niedociśnienia, hiperkaliemii oraz pogorszenia czynnościnerek (w tym ostra niewydolność nerek) może się zwiększyć, gdy produkt leczniczy Bespres jeststosowany jednocześnie z inhibitorem ACE. U pacjentów z niewydolnością serca, zastosowanietrójskładnikowego połączenia inhibitora ACE, leku beta-adrenolitycznego oraz produktu leczniczegoBespres nie wykazało żadnych korzyści klinicznych (patrz punkt 5.1). Takie połączenie znaczniezwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, dlatego nie jest zalecane. Trójskładnikowepołączenie inhibitora ACE, antagonisty receptora mineralokortykoidowego i walsartanu także nie jestzalecane. Stosowanie tych połączeń powinno odbywać się pod nadzorem specjalisty, a czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi pacjenta powinny być ściśle monitorowane.

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z niewydolnością serca.Ocena pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek (patrzpunkt 4.2).

Stosowanie produktu leczniczego Bespres u pacjentów z niewydolnością serca zwykle skutkujeobniżeniem ciśnienia tętniczego krwi, a przerwanie leczenia z powodu utrzymującego sięobjawowego niedociśnienia zwykle nie jest konieczne, jeśli przestrzegane są instrukcje odnośniedawkowania (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami ACE byłozwiązane z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz w rzadkich przypadkach z ostrą niewydolnościąnerek i (lub) zgonem. Nie można wykluczyć, że zastosowanie produktu leczniczego Bespres może byćzwiązane z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ walsartan jest antagonistą receptora angiotensynyII.

Inhibitory ACE oraz antagoniści receptora angiotensyny II nie powinni być jednocześnie stosowani upacjentów z nefropatią cukrzycową.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

U pacjentów leczonych walsartanem zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, w tymobrzęku krtani i głośni powodujących niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg,gardła i (lub) języka. U niektórych spośród tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występowałwcześniej po zastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów konwertazyangiotensyny (inhibitorów ACE).

U pacjentów, u których wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanieproduktu Bespres i nie podawać go ponownie.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II

5

(ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tymnie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dzieci i młodzież

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz tych,u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowaniawalsartanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyninywiększym niż 30 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy ściśle kontrolować czynność nerek orazstężenie potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, gdywalsartan jest stosowany podczas występowania innych zaburzeń (gorączka, odwodnienie), któremogą wpływać na czynności nerek. Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny(ARBs) – w tym walsartanu – lub inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEIs) z aliskirenem jestprzeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrzpunkty 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Podobnie jak u dorosłych pacjentów, walsartan jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci imłodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz upacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3 i 5.2). Doświadczenie kliniczne dotyczące podawaniawalsartanu dzieciom i młodzieży łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby jestograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może być większa niż 80 mg.

4.5 Interakcje z innymi lekami produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) z ARBs, ACEIs lub aliskirenem:

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Nie jest zalecane równoczesne stosowanie

Lit

Donoszono o przemijającym zwiększeniu stężenia litu w surowicy i nasileniu jego toksycznościpodczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE. W związku z brakiem doświadczenia w zakresiejednoczesnego stosowania walsartanu i litu, nie zaleca się takiego połączenia leków. Jeżelirównoczesne stosowanie obu leków jest konieczne, zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia lituwe krwi.

Leki moczopędne oszczędzające potas, preparaty potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające

potas, inne substancje, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu

Jeżeli równoczesne stosowanie walsartanu z produktem leczniczym wpływającym na stężenie potasujest konieczne, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Zaleca się ostrożność podczas równoczesnego stosowania

6

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas

acetylosalicylowy w dawce >3 g/dobę, oraz nieselektywne NLPZ

Jednoczesne podawanie leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II i niesteroidowychleków przeciwzapalnych może prowadzić do osłabienia działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto,jednoczesne stosowanie leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II i niesteroidowychleków przeciwzapalnych może zwiększać ryzyko zaburzeń czynności nerek oraz powodowaćzwiększenie stężenia potasu w surowicy. W związku z tym zaleca się kontrolowanie czynności nerekw początkowej fazie leczenia oraz zadbanie o odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Inne

W badaniach interakcji walsartanu, nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji walsartanu z żadnąz następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna, atenolol, indometacyna,hydrochlorotiazyd, amlodypina, glibenklamid.

Dzieci i młodzież

W nadciśnieniu tętniczym u dzieci i młodzieży, u których często współistnieją zaburzenia czynnościnerek, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania walsartanu i innych substancjihamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, mogących zwiększać stężenie potasu w surowicy.Należy ściśle kontrolować czynności nerek oraz stężenie potasu w surowicy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie inhibitorów receptora angiotensyny II (AIIRAS) nie jest zalecane podczas pierwszegotrymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAS jest przeciwwskazane podczas drugiego oraztrzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po ekspozycji na inhibitory ACE podczaspierwszego trymestru ciąży nie są miarodajne, jednak nie można wykluczyć niewielkiego wzrosturyzyka po podaniu inhibitorów ACE. Jako, że nie są dostępne kontrolowane epidemiologiczne danedotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem AIIRAs, podobne ryzyko może występować dla tejgrupy produktów leczniczych. Jeżeli kontynuacja terapii przy użyciu AIIRAs nie jest uważana zakonieczną, u pacjentek planujących ciążę, powinno zastosować się alternatywną terapięprzeciwnadciśnieniową której bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży jest znane. Po rozpoznaniuciąży u pacjentki, leczenie za pomocą AIIRAs należy niezwłocznie przerwać, i jeżeli to konieczne,należy zastosować inne leki hipotensyjne.

Wiadomo, że stosowanie AIIRAs podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży indukujefetotoksyczność u ludzi (zaburzona czynność nerek, małowodzie, zaburzenie kostnienia czaszki) oraztoksyczność u noworodków (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia); patrz punkt

5.3.

W przypadku, gdy podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży, wystąpiło narażenie na leki z grupyantagonistów receptora angiotensyny II, zalecane jest badanie ultrasonograficzne czaszki oraz funkcjinerek.

Noworodki, których matki przyjmowały leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II,powinny pozostać po ścisłą obserwacją, w związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia (patrzpunkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Stosowanie walsartanu nie jest zalecane, w związku z brakiem danych dotyczących stosowaniawalsartanu w okresie karmienia piersią. W okresie karmienia piersią należy stosować leki o lepiejpoznanym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza w czasie karmienia noworodka lub wcześniaka.

7

Płodność

Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura popodaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawkizalecanej do stosowania u ludzi, podanej w mg/m2 pc. (obliczenia zakładają podanie dawki 320mg/dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak badań dotyczących wpływu walsartanu na zdolność prowadzenia pojazdów. Podczasprowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu należywziąć pod uwagę, że czasami mogą wystąpić zawroty głowy i uczucie zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczymogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych była porównywalna z częstością występującąw grupie otrzymującej placebo i jest zgodna z farmakologią walsartanu. Częstość występowaniazdarzeń niepożądanych nie była związana z dawką lub czasem trwania leczenia, jak również niewykazano związku z płcią, wiekiem lub rasą pacjentów.

Działania niepożądane, zgłaszane w trakcie badań klinicznych, zgłaszane po wprowadzeniu produktuleczniczego do obrotu oraz otrzymane z doniesień laboratoryjnych są wymienione poniżej zgodnie zklasyfikacją układów i narządów.

Działania niepożądane są uszeregowane zgonie z częstością występowania, w pierwszej kolejnościnajczęściej występujące, zgodnie z następującą definicją: bardzo często (>1/10); często (>1/100 do<1/10); niezbyt często: (>1/1000 do <1/100); rzadko (>1/10000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10000), włączając jednorazowe zgłoszenia. W każdej grupie częstości, działania niepożądane sąuszeregowane zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Dla żadnych działań niepożądanych odnotowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotuoraz z doniesień laboratoryjnych, nie jest możliwe ustalenie częstości ich występowania, z tegopowodu są wymienione z częstością „nieznana”.

Nadciśnienie

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, obniżenie hematokrytu, neutropenia, trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Nadwrażliwość, włączając chorobę posurowiczą

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi, hiponatremia

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błednikowego

Zaburzenia naczyniowe

Nieznana Zapalenie naczyń

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często Kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Ból brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Wzrost wartości wskaźników funkcji wątroby, w tym zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy

8

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świądZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejNieznana Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Niewydolność i zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Zmęczenie

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójniezaślepionych badaniach klinicznych (każde z nich kontynuowane w przedłużonym okresie lubbadaniu) i jednym otwartym badaniu. Badania te obejmowały w sumie 711 pacjentów pediatrycznychw wieku od 6 do poniżej18 lat, z współistniejącą przewlekłą chorobą nerek (PChN) lub bez PChN, zktórych 560 otrzymało walsartan. Za wyjątkiem pojedynczych zaburzeń żołądka i jelit (takich jak bólebrzucha, nudności, wymioty) oraz zawrotów głowy, nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniudo rodzaju, częstości i nasilenia działań niepożądanych pomiędzy profilem bezpieczeństwa wpopulacji pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do poniżej 18 lat, a wcześniej zgłaszanym profilembezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.

Przeprowadzono zbiorczą analizę 560 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem (w wieku od 6 do17 lat) otrzymujących walsartan w monoterapii [n=483] lub skojarzone leczenie hipotensyjne zudziałem walsartanu [n=77]. Spośród 560 pacjentów, 85 (15,2%) miało PChN (wyjściowe GFR <90ml/min/1,73m2). Ogółem, 45 (8,0%) pacjentów przerwało badanie z powodu wystąpienia działańniepożądanych. Ogółem 111 (19,8%) pacjentów doświadczyło niepożądanego działania leku (NDL), zczego do najczęstszych należały: ból głowy (5,4%), zawroty głowy (2.3%), i hiperkaliemia (2,3%). Upacjentów z PChN, najczęściej występujące NDL obejmowały hiperkaliemię (12,9%), ból głowy(7,1%), zwiększone stężenie kreatyniny w krwi (5,9%), i niedociśnienie (4,7%). U pacjentów bezPChN, najczęściej występujące NDL obejmowały ból głowy (5,1%) i zawroty głowy (2,7%).Niepożądane działania leku były obserwowane częściej u pacjentów otrzymujących walsartan wskojarzeniu z innymi środkami hipotensyjnymi, niż u pacjentów przyjmujących sam walsartan.

Ocena funkcji neuropoznawczych oraz rozwoju pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 latwykazała, że trwające do jednego roku leczenie walsartanem nie miało całościowego, istotnegoklinicznie, niekorzystnego wpływu na te funkcje.

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z udziałem 90 dzieci w wieku 1-6 lat,kontynuowanym jako 12-miesięczne przedłużone badanie otwarte odnotowano dwa zgony ipojedyncze przypadki znacznego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych. Zdarzenia tewystąpiły w populacji pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Związek przyczynowy zleczeniem walsartanem nie został ustalony. W drugim badaniu, do którego włączono 75 dzieci wwieku 1-6 lat nie odnotowano żadnych przypadków znacznego zwiększenia aktywności transaminazwątrobowych ani zgonów związanych z leczeniem walsartanem.

U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat ze współistniejącą przewlekłą chorobą nerek częściejobserwowano hiperkaliemię.

Profil bezpieczeństwa obserwowany w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów po świeżoprzebytym zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca, różni się od ogólnego profilubezpieczeństwa zanotowanego u pacjentów z nadciśnieniem. Może to wynikać z różnic w ilościchorób współistniejących pomiędzy tymi grupami pacjentów. Działania niepożądane, które wystąpiły

9

u pacjentów po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca zostaływymienione poniżej:

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca (badane

wyłącznie u dorosłych pacjentów)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieznana Trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Nadwrażliwość, włączając chorobę posurowiczą

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często Hiperkaliemia

Nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi, hiponatremia

Zaburzenia układu nerwowego

Często Zawroty głowy, zawroty głowy związane z pozycją ciała

Niezbyt często Utrata przytomności, ból głowy

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błednikowego

Zaburzenia serca

Niezbyt często Niewydolność serca

Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne

Nieznana Zapalenie naczyń

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często Kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Nudności, biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Wzrost wartości wskaźników funkcji wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy

Nieznana Wysypka, świąd

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Nieznana Ból mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często Niewydolność i zaburzenia czynności nerek

Niezbyt często Ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy

Nieznana Zwiększenie azotu mocznikowego we krwi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Astenia, zmęczenie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

10

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie walsartanu może prowadzić do znacznego niedociśnienia tętniczego powodującegozaburzenia świadomości, upadków wywołanych przez zawroty głowy i (lub) wstrząsu.

Postępowanie po przedawkowaniu

Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia, rodzaju oraz ciężkości objawów.Najważniejsze jest ustabilizowanie krążenia. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego,pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach oraz uzupełnić objętość krwi krążącej.

Jest mało prawdopodobne, aby można było usunąć walsartan z organizmu podczas hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora angiotensyny II, produkty proste.Kod ATC: C09C A03

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptoraangiotensyny II (Ang II). Działa selektywnie na podtyp receptora AT1, na który działa angiotensyna II.Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan możestymulować receptor AT2, który działa antagonistycznie w stosunku do receptora AT1. Walsartan niewykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 i ma dużowiększe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie są znaneprzypadki, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonalne lub kanały jonoweodgrywające ważną rolę w regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), znanej również jako kininaza II,która przekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. W związku z brakiem działania naACE oraz brakiem wzrostu bradykininy i substancji P, jest mało prawdopodobne, aby działanieantagonistów receptora angiotensyny II powodowało kaszel. W badaniach klinicznych, w którychwalsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu byłaznamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem, niż u pacjentów, którzyotrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchymkaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, 19,5% osób otrzymujących walsartan,19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne i 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACEskarżyło się na występowanie kaszlu (P<0,05).

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoingTelmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D(ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACEz antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tychleków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

11

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Nadciśnienie tętnicze

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczegokrwi bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działaniaprzeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne zmniejszenie ciśnieniatętniczego krwi jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje sięprzez 24 godziny. Podczas wielokrotnego podawania, istotne działanie przeciwnadciśnieniowewystępuje w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt jest zazwyczaj osiągany w ciągu 4 tygodni iutrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znaczącozwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu.

Nagłe przerwanie leczenia walsartanem nie było związane z występowaniem tzw. nadciśnienia zodbicia ani zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym.

U pacjentów z nadciśnieniem, u których występuje również cukrzyca typu II oraz mikroabluminuria,wykazano, iż walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W czasie badania MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction with Valsartan) oceniono stopień zmniejszenia wydalania albumin z moczem(UAE - urinary albumin excretion) podczas leczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) w porównaniu zamlodypiną (5-10 mg/dobę), u 332 pacjentów z cukrzycą typu II (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) zmikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), z normalnym lub zwiększonymciśnieniem tętniczym i z zachowaną funkcją nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24tygodniach, UAE zmniejszyło się (p<0.001) o 42% (–24.2 μg/min; 95% CI: –40,4 to –19,1) w grupieleczonej walsartanem oraz o około 3% (–1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 do 14,9) w grupie leczonejamlodypiną, pomimo podobnego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi w obu grupach.

W badaniu Diovan Reduction of Proteinuria (DROP), u 391 pacjentów z nadciśnieniem (ciśnieniekrwi =150/88 mmHg) oraz cukrzycą typu II, albuminurią (średnio =102 μg/min; 20-700 μg/min) orazz zachowaną funkcją nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy =80 μmol/l), analizowano wpływwalsartanu na zmniejszenie UAE. Pacjenci byli randomizowani do jednej z trzech dawek walsartanu(160, 320 oraz 640 mg/dobę) i leczeni byli przez 30 tygodni. Celem badania było ustalenie optymalnejdawki, walsartanu która zmniejszałaby UAE u pacjentów z nadciśnieniem oraz cukrzycą typu II. Po30 tygodniu, zmiana procentowa wskaźnika UAE była znacząca, niższa o 36% od wartościwyjściowej dla walsartanu 160 mg (95%CI: 22 do 47%), oraz o 44% dla walsartanu 320 mg (95%CI:31 do 54%). Dowodzi to, iż dawki 160-320 mg walsartanu wykazują klinicznie istotny wpływ nazmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem oraz cukrzycą typu II.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Badanie VALIANT (ang. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) było randomizowanym,kontrolowanym, międzynarodowym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,przeprowadzonym z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego i z objawamiprzedmiotowymi, podmiotowymi lub potwierdzeniem radiologicznym zastoinowej niewydolnościserca i (lub) potwierdzeniem dysfunkcji skurczowej lewej komory (definiowanej jako frakcjawyrzutowa ≤40% w wentrykulografii radioizotopowej lub ≤35% w echokardiografii lub angiografii

12

kontrastowej). Pacjenci w czasie od 12 godzin do 10 dni po wystąpieniu objawów zawału mięśniasercowego byli przypisywani losowo do jednej z trzech grup terapeutycznych: walsartanu, kaptoprylulub walsartanu w połączeniu z kaptoprylem. Średni czas leczenia wynosił dwa lata.Pierwszorzędowym punktem końcowym była umieralność całkowita.

Walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu umieralności z jakiejkolwiekprzyczyny po zawale mięśnia sercowego. Procent zgonów z jakiejkolwiek przyczyny był podobny wewszystkich grupach (walsartan: 19,9%, kaptopryl 19,5% i walsartan + kaptopryl: 19,3%). Dodaniewalsartanu do kaptoprylu nie spowodowało żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu dopodawania samego kaptoprylu. Nie stwierdzono żadnych różnic pomiędzy walsartanem akaptoprylem, jeżeli chodzi o zgon z jakiejkolwiek przyczyny - niezależnie od wieku, płci, rasy,leczenia podstawowego czy choroby podstawowej. Walsartan był również skuteczny w zwiększeniuczasu przeżycia i zmniejszeniu umieralność z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego,przedłużeniu czasu do ponownej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, powtórnego zawałumięśnia sercowego, przywróconej akcji serca po jej zatrzymaniu i udaru nie zakończonego śmiercią(drugorzędowy punkt końcowy).

Profil bezpieczeństwa stosowania walsartanu był zgodny z obrazem klinicznym pacjentów leczonychpo przebytym zawale mięśnia sercowego. W odniesieniu do funkcji nerek, podwojone stężeniekreatyniny w surowicy obserwowano u 4,2% z grupy pacjentów przyjmujących walsartan, u 4,8% zgrupy pacjentów przyjmujących walsartan + kaptopryl, oraz u 3,4% z grupy pacjentów przyjmującychkaptopryl. Przerwanie leczenia z powodu różnych typów zaburzeń czynności nerek, miało miejsce u1,1% z grupy pacjentów przyjmujących walsartan, u 1,3% z grupy pacjentów przyjmującychwalsartan + kaptopryl, oraz u 0,8% z grupy pacjentów przyjmujących kaptopryl. Ocena funkcji nerekpowinna zostać uwzględniona w ocenie pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego.

Nie stwierdzono różnic w umieralności całkowitej, umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowychoraz chorobowości, wówczas gdy leki blokujące receptory β-adrenergiczne były podawane wpołączeniu z walsartanem i kaptoprylem, jedynie z walsartanem lub jedynie z kaptoprylem.Niezależnie od zastosowanego produktu leczniczego, obserwowano zmniejszenie umieralności upacjentów otrzymujących beta-bloker, co potwierdza znane korzyści stosowania beta-blokerów w tejpopulacji pacjentów.

Niewydolność serca

Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznymbadającym chorobowość oraz umieralność po zastosowaniu walsartanu w porównaniu z placebo,przeprowadzonym z udziałem 5 010 pacjentów z niewydolnością serca klasy II (62%), klasy III (36%)oraz klasy IV (2%) wg NYHA, przyjmujących standardową terapię, z frakcją wyrzutową lewejkomory <40% oraz wskaźnikiem wymiaru rozkurczowego lewej komory (LVIDD) >2,9 cm/m2.Leczenie podstawowe składało się z: inhibitorów ACE (93%), leków moczopędnych (86%),digoksyny (67%) oraz leków blokujących receptory β-adrenergiczne (36%). Średni okres obserwacjiwyniósł prawie 2 lata. Średnia dawka dobowa walsartanu w badaniu Val-HeFT wynosiła 254 mg.Badanie miało dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: całkowita umieralność (czas przeżycia) orazzłożony: umieralność i chorobowość związaną z niewydolnością serca (czas do pierwszego incydentuchorobowego), zdefiniowana jako zgon, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub dożylnepodawanie leków o działaniu inotropowym lub rozszerzających naczynia krwionośne, co najmniej 4godziny, bez hospitalizacji.

Umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie walsartanu (19,7%) i grupieplacebo (19,4%). Podstawowa korzyść to zmniejszenie o 27% (95% CI: 17 do 37%) ryzyka w czasiedo pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (13,9% vs. 18,5%). Wyniki wskazującewyższość placebo (umieralność złożona oraz chorobowość wynosiła 21,9% w grupie placebo wporównaniu z 25,4% w grupie walsartanu) obserwowano u tych pacjentów, u których zastosowanoleczenie skojarzone trzema lekami: inhibitor ACE, lek blokujący receptor β-adrenergiczny orazwalsartan.

13

W podgrupie pacjentów przyjmujących inhibitory ACE (n=366), korzyści w odniesieniu dozachorowalności były większe. W tej podgrupie umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była znaczącozmniejszona o 33% w grupie walsartanu w porównaniu z grupą placebo (95% CI: –6% do 58%)(17,3% walsartan vs. 27,1% placebo) a złożony punkt końcowy: umieralność i chorobowość związanaz niewydolnością serca były znacząco zmniejszone o 44% (24,9% walsartan vs. 42,5% placebo).

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE bez leku blokującego receptory β-adrenergiczne,umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie walsartanu (21,8%) orazgrupie placebo (22,5%). Złożony punkt końcowy: umieralność i chorobowość związana zniewydolnością serca były znacząco zmniejszone o 18,3% (95% CI: 8% do 28%) w grupie walsartanuw porównaniu z grupą placebo (31,0% vs. 36,3%).

W całej populacji biorącej udział w badaniu Val-HeFT, u pacjentów przyjmujących walsartanstwierdzono znaczącą poprawę wg kryteriów NYHA oraz objawów niewydolności serca,obejmujących duszność, zmęczenie, obrzęk oraz rzężenia, w porównaniu do pacjentów przyjmującychplacebo. U pacjentów otrzymujących walsartan, jakość życia mierzona jako zmiana wynikuwyjściowego i końcowego w skali Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life była lepszaniż w grupie otrzymującej placebo. Frakcja wyrzutowa w trakcie obserwacji u pacjentówotrzymujących walsartan zwiększyła się znacząco, a wskaźnik wymiaru końcoworozkurczowegolewej komory znacząco zmalał w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w czterech randomizowanych, podwójniezaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 latoraz u 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Do najczęstszych chorób współistniejących o potencjalnymwpływie na występowanie nadciśnienia tętniczego u uczestników badania należały zaburzeniaczynności nerek i układu moczowego oraz otyłość.

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku od 6 lat

W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wiekuod 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 10, 40 lub 80mg na dobę (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali tabletkiwalsartanu w dawce 20, 80 lub 160 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże). Pod koniec 2-tygodniowego okresu leczenia walsartan spowodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak irozkurczowego ciśnienia tętniczego sposób zależny od dawki. Podsumowując, trzy wielkości dawekwalsartanu (małe, średnie i duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnieniatętniczego względem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg. Pacjentów ponownierandomizowano do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy placebo. Upacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najniższe wartościskurczowego ciśnienia tętniczego były o 4- i 7- mmHg mniejsze od wartości uzyskanych w grupieplacebo. U pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu najniższe skurczowe ciśnienie tętniczebyło podobne do obserwowanego w grupie placebo. Podsumowując, walsartan konsekwentniewywierał zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupachzróżnicowanych demograficznie.

W innym badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, wwieku od 6 do 18 lat, osoby spełniające kryteria włączenia randomizowano do grupy otrzymującejtabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała pomiędzy ≥18 kg a <35 kgotrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od ≥35 kg do <80 kgotrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu, a dzieciom o masie ciała ≥80 kg podawano320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu. U pacjentów leczonych walsartanem zmniejszenieskurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne do efektu uzyskanego u pacjentów leczonychenalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartość p <0,0001 w badaniu równoważności).

14

Podobne wyniki uzyskano dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHg wgrupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.

W trzecim, otwartym badaniu klinicznym, z udziałem 150 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniemw wieku od 6 do 17 lat, pacjenci spełniający kryteria włączenia (skurczowe ciśnienie tętnicze ≥95percentyla dla wieku, płci i wzrostu) otrzymywali walsartan przez 18 miesięcy w celu ocenybezpieczeństwa i tolerancji. Spośród 150 pacjentów uczestniczących w badaniu, 41 pacjentówotrzymywało równocześnie inne leki przeciwnadciśnieniowe. Dawki początkowe i podtrzymująceustalono na podstawie masy ciała pacjentów. Pacjentom o masie ciała pomiędzy ≥18 kg a < 35 kg,≥35 a < 80 kg i ≥ 80 kg a < 160 kg podawano odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg, a po tygodniudawkę zwiększono do odpowiednio 80 mg, 160 mg i 320 mg. Połowa pacjentów włączonych dobadania (50,0%, n=75) miała PChN, z czego 29,3% (44) pacjentów cierpiało na stadium 2 PChN(GFR 60 – 89 ml/min/1,73m2) lub stadium 3 PChN (GFR 30-59 ml/min/1,73m2). Średniezmniejszenie ciśnienia skurczowego wynosiło 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (wartośćwyjściowa 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z PChN (wartość wyjściowa 131,9 mmHg) i 11,5mmHg u pacjentów bez PChN (wartość wyjściowa 135,1 mmHg). Odsetek pacjentów, u którychosiągnięto ogólną kontrolę ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego <95percentyla) był nieznacznie większy w grupie pacjentów z PChN (79,5%) w porównaniu z grupąpacjentów bez PChN (72,2%).

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Pacjenci w wieku od 1 do 6 lat uczestniczyli w dwóch badaniach klinicznych (odpowiednio po 90 I 75pacjentów). Do badań tych nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku. W pierwszym badaniuskuteczność walsartanu porównywano z placebo, jednak nie udało się wykazać zależności reakcji naleczenie od dawki. W drugim badaniu, podawanie większych dawek walsartanu było związane zwiększym obniżeniem ciśnienia tętniczego, jednak zależność reakcji na leczenie od dawki nieosiągnęła znamienności statystycznej, a różnica pomiędzy grupą, w której podawano substancjęczynną a grupą przyjmująca placebo nie była istotna (patrz punkt 4.8).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z walsartanem wewszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnościąserca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego. Patrz punkt 4.2, informacja dotyczącastosowania leku u pacjentów pediatrycznych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie:

Po podaniu walsartanu w monoterapii, maksymalne stężenia w osoczu są osiągane w ciągu 2-4godzin. Średnia całkowita biodostępność wynosi 23%. Pożywienie zmniejsza dostępność (mierzonena podstawie AUC) walsartanu o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o 50%. Jednakpo 8 godzinach od podania walsartanu, stężenia w osoczu u pacjentów przyjmujących jedzenie i bezpożywienia są podobne. To zmniejszenie w AUC nie jest jednak powiązane ze znaczącym kliniczniezmniejszeniem efektu terapeutycznego. Z tego powodu walsartan może być przyjmowany niezależnieod pożywienia.

Dystrybucja:

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym walsartanu, po podaniu dożylnym wynosi około 17litrów, co wskazuje, że walsartan nie posiada rozległej dystrybucji do tkanek. Walsartan w dużymstopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami osocza.

Metabolizm:

Walsartan nie podlega znaczącej biotransformacji, jedynie około 20% dawki jest odzyskiwana wpostaci metabolitów. Pochodna hydroksy została zidentyfikowana w osoczu w małych stężeniach(mniej niż 10% AUC walsartanu). Metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie.

15

Eliminacja:

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t1/2 α <1 h i t1/2 β ok. 9 h).Walsartan jest eliminowany przez wątrobę i wydalany z kałem (83% dawki) oraz przez nerki iwydalany z moczem (13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. W następstwie podaniadożylnego, klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/h a klirens nerkowy wynosi 0,62 l/h (około30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

U pacjentów z niewydolnością serca:

Średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji walsartanuu pacjentów z niewydolnością serca jest podobny do czasu obserwowanego u zdrowych ochotników.Wartości AUC i Cmax walsartanu zwiększają się liniowo i są proporcjonalne do zwiększanej dawki wklinicznym zakresie dawkowania (40 mg do 160 mg dwa razy na dobę). Średni współczynnikkumulacji wynosi około 1,7. Klirens walsartanu po podaniu doustnym wynosi około 4,5 l/h. Wiek niewpływa na klirens u pacjentów z niewydolnością serca.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano nieco zwiększoną ekspozycjęogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, że ma tojakiekolwiek znaczenie kliniczne.

Zaburzenia czynności nerek

Zgodnie z oczekiwaniami w stosunku do substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko 30%całkowitego klirensu osoczowego, ogólnoustrojowa ekspozycja na walsartan nie ma związku zczynnością nerek. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania walsartanu u pacjentów zzaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny >10 ml/min). Nie ma danych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirenskreatyniny <10 ml/min) i pacjentów poddawanych dializie. Z tego powodu walsartan powinien byćstosowany z zachowaniem ostrożności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2 i 4.4). Walsartanniemal w całości wiąże się z białkami osocza i jest mało prawdopodobne, aby mógł być usuwanypodczas dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Około 70% dawki zaabsorbowanej jest eliminowane z żółcią, głównie w postaci niezmienionej.Walsartan nie podlega żadnej istotnej biotransformacji. Zaobserwowano dwukrotnie większąekspozycję (AUC) na walsartan u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynnościwątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Jednakże, nie odnotowano żadnej zależnościmiędzy stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem zaburzenia czynności wątroby. Brak danychdotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrzpunkt 4.2, 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem 26 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16lat), otrzymujących pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio 0,9 do 2 mg/kg mc.,maksymalna dawka 80 mg), klirens (l/h/kg) walsartanu był porównywalny w całym zakresie wieku od1 do 16 lat i był podobny do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymującychwalsartan w tej samej postaci.

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz tych,u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowaniawalsartanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny

16

>30 ml/min. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy podczasleczenia walsartanem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwastosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działaniakarcynogennego i toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają występowania szczególnegozagrożenia dla ludzi.

U szczurów, dawki toksyczne dla matek (600 mg/kg/dobę) w czasie ostatnich dni ciąży oraz w okresiekarmienia piersią, prowadziły do mniejszej przeżywalności, mniejszego przyrostu oraz opóźnienia(rozszczep małżowiny usznej oraz otwarcie kanału usznego) w rozwoju u potomstwa (patrz punk 4.6).Dawki (600 mg/kg/dobę) stosowane u szczurów, są o około 18 razy większe niż maksymalna dawkazalecana u ludzi wyrażona w mg/m2 (w obliczeniach przyjęto dawkę doustną 320 mg/dobę i masęciała pacjenta 60 kg).

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.)spowodowały u szczurów zmniejszenie wskaźników krwinek czerwonych (erytrocyty, hemoglobina,hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznacznie zwiększone stężenie mocznika w osoczu,rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Dawki takie (200 oraz 600 mg/kg/dobę) są ookoło 6 oraz 18 razy większe niż maksymalna dawka zalecana u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 (wobliczeniach przyjęto dawkę doustną 320 mg/dobę i masę ciała pacjenta 60 kg).

U małp szerokonosych po zbliżonych dawkach zmiany były podobne, choć cięższe, szczególnie wnerkach, w których rozwinęła się nefropatia, ze zwiększonym stężeniem mocznika i kreatyniny.Przerost komórek aparatu przykłębuszkowego również zaobserwowano u obydwu gatunków.Stwierdzono, że zmiany te spowodowane były farmakologicznym działaniem walsartanu, którypowoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych. Wprzypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych przerost komórek aparatuprzykłębuszkowego nie ma znaczenia.

Dzieci i młodzież

Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę (stanowiącej około 10-35%maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę, obliczonejna podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dniapo urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Wyżej wymienione działaniastanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensynyoraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II; działania te obserwuje się w wyniku leczeniaszczurów w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36 tygodniem ciąży u ludzi, aniekiedy może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu z walsartanem na młodychosobnikach szczury otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu I nie można wykluczyćwpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu). Czynnościowedojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względunie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku <1 roku, podczas gdydane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż1 rok.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Krzemionka koloidalna bezwodna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

17

Krospowidon

Celuloza mikrokrystalicznaSkrobia kukurydzianaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Hypromeloza Makrogol

Tytanu dwutlenek (E171)Talk

Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celuochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.1, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 i 280 tabletek powlekanych.Opakowanie szpitalne: 50 tabletek powlekanych. Opakowanie kalendarzowe 28 i 98 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą rynku znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystanego resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.ul. Emilii Plater 53 00-113 Warszawa

Polska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

16276

18

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.12.2009 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09.10.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Luty 2018 r.

19