CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama, 8 mg + 12,5 mg, tabletkiCandesartan + Hydrochlorothiazide Vitama, 16 mg + 12,5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama, 8 mg + 12,5 mg, tabletki:

Każda tabletka zawiera 8 mg kandesartanu cyleksetylu i 12,5 mg hydrochlotiazydu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 110 mg laktozy jednowodnej.

Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama, 16 mg + 12,5 mg, tabletki:

Każda tabletka zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu i 12,5 mg hydrochlotiazydu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 101,925 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama, 8 mg + 12,5 mg, tabletki:

Białe do prawie białych, niepowlekane tabletki w kształcie kapsułki [średnica 9,8 mm x 4,6 mm], zwytłoczeniami „J” i „04” oddzielonymi linią podziału po jednej stronie i gładkie z linią podziału podrugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama, 16 mg + 12,5 mg, tabletki:

Różowe, niepowlekane tabletki w kształcie kapsułki [średnica 9,8 mm x 4,6 mm], z wytłoczeniami „J”i „05” oddzielonymi linią podziału po jednej stronie i gładkie z linią podziału po drugiej stronie.Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama jest wskazany w: Leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego u pacjentów dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest skutecznie kontrolowane podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu lub hydrochlotiazydu w monoterapii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie w nadciśnieniu tętniczym

Zalecana dawka produktu leczniczego Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama to jedna tabletka raz na dobę.

Zaleca się dostosowanie dawki pojedynczych składników (kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu). W uzasadnionych klinicznie przypadkach można rozważyć bezpośrednią zmianę

1

z monoterapii na podawanie produktu Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama. Zaleca siędostosowanie dawki kandesartanu cyleksetylu w przypadku zmiany z monoterapii hydrochlotiazydem.Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama może być podawany pacjentom, u których ciśnienietętnicze nie jest skutecznie kontrolowane podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu lubhydrochlorotiazydu w monoterapii albo podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu/hydrochlorotiazydu w mniejszych dawkach.

Optymalne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową

Zaleca się dostosowanie dawki kandesartanu cyleksetylu u pacjentów z ryzykiem wystąpienianiedociśnienia tętniczego, np. u pacjentów z możliwą zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (utych pacjentów należy rozważyć dawkę początkową 4 mg kandesartanu cyleksetylu).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min/1,73 m2 pc.) zaleca się dostosowanie dawki.

Produkt leczniczy Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama jest przeciwwskazany u pacjentów zciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2 pc.) (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych przewlekłymi chorobami wątroby zaleca się stopniowe dostosowywanie dawki kandesartanu cyleksetylu.

Produkt leczniczy Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama jest przeciwwskazany u pacjentów zciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i (lub) cholestazą (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczegoCandesartan + Hydrochlorothiazide Vitama u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brakdostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama może być przyjmowany z posiłkiem lubniezależnie od posiłków.

Pokarm nie wpływa na biodostępność kandesartanu.

Brak znaczących klinicznie interakcji pomiędzy hydrochlorotiazydem i pokarmem.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną wpunkcie 6.1, lub na pochodne sulfonamidów. Hydrochlorotiazyd jest pochodną sulfonamidów.Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2 pc.)Ciężkie zaburzenie czynności wątroby i (lub) cholestaza. Oporna na leczenie hipokaliemia i hiperkalcemia.

Dna moczanowa.

Jednoczesne stosowanie produktu Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama z produktamizawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynnościnerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR <60 ml/min/1,73 m2 pc.) (patrz punkty 4.5 i

5.1).

2

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE),antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tymnie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Zaburzenie czynności nerek

Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, upodatnych pacjentów leczonych produktem Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama mogąwystąpić zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.3).

Stan po przeszczepieniu nerki

Istnieją ograniczone doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego

Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama u pacjentów po niedawnym przeszczepieniu nerki.

Zwężenie tętnicy nerkowej

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynejczynnej nerki, produkty lecznicze wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tymantagoniści receptora angiotensyny II (AIIRA), mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika wekrwi i kreatyniny w surowicy.

Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej

U pacjentów ze zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej i (lub) niedoborem sodu możewystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze, podobnie jak opisano to dla innych produktówleczniczych działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego też do czasu wyrównaniatych niedoborów nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Candesartan + HydrochlorothiazideVitama.

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, w trakcie znieczulenia i zabiegówchirurgicznych może wystąpić niedociśnienie tętnicze spowodowane zahamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron. Bardzo rzadko niedociśnienie tętnicze może być na tyle ciężkie, żekonieczne będzie dożylne podanie płynów i (lub) leków o działaniu zwężającym naczyniakrwionośne.

Zaburzenie czynności wątroby

Tiazydowe leki moczopędne należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynnościwątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ niewielkie zaburzenia równowagi wodno -elektrolitowej mogą doprowadzić do śpiączki wątrobowej. Brak doświadczenia klinicznego zestosowaniem kandesartanu z hydrochlorotiazydem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, szczególną ostrożnośćnależy zachować u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawki aorty lub zastawkidwudzielnej albo z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu.

Pierwotny hiperaldosteronizm

3

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowedziałające poprzez zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego nie zaleca sięstosowania produktu leczniczego Candesartan + Hydrochlothiazide Vitama w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia elektrolitowe

Należy okresowo oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy. Tiazydowe leki moczopędne, w tymhydrochlorotiazyd mogą powodować zaburzenia równowagi wodno - elektrolitowej (hiperkalcemia,hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia i zasadowica hipochloremiczna).

Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i mogą być przyczyną okresowego i niewielkiego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy.

Znaczna hiperkalcemia może być objawem ukrytej nadczynności przytarczyc. Tiazydy należy odstawić przed wykonaniem badań czynności przytarczyc.

Zależne od dawki hydrochlorotiazydu zwiększenie wydalania potasu z moczem może powodowaćhipokalemię. To działanie hydrochlorotiazydu wydaje się być mniej wyraźne, jeśli jest on stosowanyw skojarzeniu z kandesartanem cyleksetylu. Ryzyko wystąpienia hipokalemii może być zwiększone upacjentów z marskością wątroby, u pacjentów, u których występuje nasilona diureza, u pacjentów zniedostatecznym doustnym przyjmowaniem elektrolitów i u pacjentów przyjmujących jednocześniekortykosteroidy lub hormon adrenokortykotropowy (ACTH).

Leczenie kandesartanem cyleksetylu może powodować hiperkalemię, zwłaszcza w przypadkuniewydolności serca i (lub) zaburzenia czynności nerek. Skojarzone stosowanie produktu leczniczegoCandesartan + Hydrochlorothiazide Vitama z inhibitorami ACE, aliskirenem, z lekami moczopędnymioszczędzającymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lubinnymi lekami, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy (np. heparyną sodowąkotrimoksazolem znanym również jako trimetoprim/sulfametoksazol) może prowadzić do zwiększeniastężenia potasu w surowicy. W razie potrzeby należy monitorować stężenie potasu.

Wykazano, że tiazydowe leki moczopędne zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Wpływ na metabolizm i układ wewnątrzwydzielniczy

Leczenie tiazydowym lekiem moczopędnym może zaburzać tolerancję glukozy. Może być koniecznedostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Podczas stosowania lekówtiazydowych może ujawnić się cukrzyca utajona. Stosowanie tiazydowych leków moczopędnychpowoduje zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów. Jednak w przypadku dawek zawartych wprodukcie leczniczym Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama obserwowano tylko znikomedziałanie. Tiazydowe leki moczopędne zwiększają stężenie kwasu moczowego w surowicyi u podatnych pacjentów mogą wywołać dnę moczanową.

Nadwrażliwość na światło

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwościna światło (patrz punkt 4.8). Zaleca się przerwanie leczenia, jeśli reakcja taka wystąpi u pacjenta. Jeśliponowne zastosowanie leku moczopędnego jest konieczne, zaleca się ochronę miejsc eksponowanychna promienie słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA.

Ogólne

U pacjentów, u których napięcie naczyń oraz czynność nerek w znacznym stopniu zależą odaktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnościąserca lub z uprzednio istniejącą chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenieproduktami leczniczymi wpływającymi na ten układ, w tym AIIRA, może powodować ostreniedociśnienie tętnicze, azotemię, skąpomocz lub rzadziej, ostrą niewydolności nerek. Nadmierneobniżenie ciśnienia tętniczego w trakcie stosowania każdego leku przeciwnadciśnieniowego upacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub objawami niedokrwienia mózgu może spowodowaćzawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

4

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą wystąpić u pacjentów z alergią lub astmąoskrzelową w wywiadzie (lub bez takiego wywiadu), ale są bardziej prawdopodobne u pacjentów zdodatnim wywiadem. Donoszono o nasileniu lub uaktywnieniu tocznia rumieniowatego układowegopo zastosowaniu tiazydowych leków moczopędnych .

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama może być nasilone przez inne leki przeciwnadciśnieniowe.

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Nie należy go stosować upacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp)lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II podczas ciąży. Z wyjątkiemprzypadków wymagających kontynuowania leczenia antagonistą receptora angiotensyny II, upacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe oustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. W momencie potwierdzenia ciążynależy natychmiast przerwać stosowanie antagonisty receptora angiotensyny II i jeśli jest to wskazane,należy rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku działającego na układRAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Farmakokinetyczne badania kliniczne były prowadzone z następującymi substancjami: warfaryna,digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne (np. etynyloestradiol/lewonorgestrel), glibenklamid inifedypina. Nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z tymiproduktami leczniczymi.

Można oczekiwać, że działanie hydrochlorotiazydu powodujące utratę potasu będzie nasilone przezinne produkty lecznicze, których działanie związane jest także z utratą potasu i hipokalemią (np. inneleki moczopędne nasilające wydalanie potasu z moczem, leki przeczyszczające, amfoterycyna,karbenoksolon, sól sodowa penicyliny G, pochodne kwasu salicylowego, steroidy, ACTH).

Jednoczesne stosowanie produktu Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama i leków moczopędnychoszczędzających potas, suplementów potasu, zamienników soli kuchennej zawierających potas lubinnych produktów leczniczych mogących zwiększać stężenie potasu (np. heparyna sodowa,kotrimoksazol znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol) może powodować hiperkaliemię.Jeśli jest to wskazane należy monitorować stężenie potasu (patrz punkt 4.4).

Hipokaliemia i hipomagnezemia powodowane przez leki moczopędne sprzyjają potencjalnemudziałaniu kardiotoksycznemu glikozydów naparstnicy i leków przeciwarytmicznych. Zaleca sięokresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy podczas jednoczesnego podawania produktuleczniczego Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama z tymi lekami oraz z następującymiproduktami leczniczymi, które mogą indukować częstoskurcz typu torsades de pointes: Leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid); Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid); Niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);

5

 Inne (np. beprydyl, cyzapryd, difemanyl, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, ketanseryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina podawana dożylnie).

Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jego toksycznościpodczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) lubhydrochlorotiazydem. Podobne działanie może wystąpić z antagonistami receptora angiotensyny II.Nie zaleca się stosowania kandesartanu i hydrochlorotiazydu z litem. Jeśli takie leczenie skojarzoneokaże się konieczne, zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia litu w surowicy.

W przypadku jednoczesnego podawania antagonistów receptora angiotensyny II z niesteroidowymilekami przeciwzapalnymi (NLPZ), tj. wybiórczymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym(w dawce >3 g na dobę) i niewybiórczymi NLPZ może wystąpić osłabienie działaniaprzeciwnadciśnieniowego.

Tak jak w przypadku inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie AIIRA i NLPZ może prowadzić dozwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek izwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, zwłaszcza u pacjentów z uprzednio istniejącą osłabionączynnością nerek. Leczenie skojarzone należy stosować z ostrożnością, zwłaszcza u pacjentów wpodeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i należy wziąć pod uwagę kontrolęczynności nerek po rozpoczęciu leczenia i okresowo później.

NLPZ osłabiają działanie moczopędne, powodujące utratę sodu i przeciwnadciśnieniowe hydrochlorotiazydu.

Wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zmniejszone przez kolestypol lub kolestyraminę.

Działanie niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryny) możebyć nasilone przez hydrochlorotiazyd.

Tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększać stężenie wapnia w surowicy w związku z jegozmniejszonym wydalaniem. Jeżeli konieczne jest stosowanie suplementów wapnia lub witaminy D,należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i odpowiednio dostosować dawkowanie.

Tiazydy mogą nasilać działanie hiperglikemizujące beta-adrenolityków i diazoksydu.

Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększać biodostępność tiazydowychleków moczopędnych przez zmniejszenie motoryki żołądkowo-jelitowej i szybkości opróżnianiażołądka.

Tiazydy mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych spowodowanych przez amatydynę.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie przez nerki cytotoksycznych produktów leczniczych (np.cyklofosfamidu, metotreksatu) i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Niedociśnienie ortostatyczne może nasilić się podczas jednoczesnego spożywania alkoholu, przyjmowania barbituranów lub leków znieczulających.

Stosowanie tiazydowych leków moczopędnych może zaburzać tolerancję glukozy. Może byćwymagane dostosowanie dawkowania leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny.Należy zachować ostrożność podczas stosowania metforminy ze względu na ryzyko wystąpieniakwasicy mleczanowej, spowodowanej przez możliwą niewydolność nerek związaną ze stosowaniemhydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może powodować osłabienie reakcji tętnic na aminy presyjne (np. adrenalinę), alenie w stopniu wykluczajacym ich działanie presyjne.

6

Hydrochlorotiazyd może zwiększyć ryzyko ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza w przypadkustosowania dużych dawek środków kontrastujących zawierających jod.

Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny.

Jednoczesne leczenie baklofenem, amifostyną, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi lubneuroleptykami może prowadzić do nasilenia działania przeciwnadciśnieniowego i może powodowaćniedociśnienie tętnicze.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRA)

Nie zaleca się stosowania AIIRA w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAjest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po podaniu inhibitorów ACE w pierwszymtrymestrze ciąży nie są rozstrzygające, niemniej jednak nie można wykluczyć niewielkiegozwiększenia ryzyka. Brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzykastosowania AIIRA, niemniej podobne ryzyko może istnieć dla tej grupy leków. Jeśli dalsze leczenieAIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenieprzeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. W przypadkustwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i jeśli to właściwe, rozpocząćalternatywne leczenie.

Stwierdzono, że narażenie na AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywiera toksyczny wpływna ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) inoworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz również punkt 5.3).W przypadku narażenia na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży zaleca się kontrolnebadania ultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki.

Noworodki, których matki stosowały AIIRA, należy ściśle obserwować z powodu możliwości wystąpienia niedociśnienia (patrz również punkty 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach nie są wystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Na podstawie farmakologicznego mechanizm działaniahydrochlorotiazydu można stwierdzić, że jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży możeniekorzystnie wpływać na perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodui noworodka, jak: żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i małopłytkowość.Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w leczeniu obrzęków ciążowych, nadciśnienia ciążowego lubstanu przedrzucawkowego z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza i przepływu łożyskowego,bez korzystnego działania leczniczego.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w przypadku samoistnego nadciśnienia tętniczego u kobiet wciąży, z wyjątkiem rzadkich sytuacji, kiedy żadne inne leczenie nie może być zastosowane.

Karminie piersią

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRA)

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama podczaskarmienia piersią, ponieważ brak informacji dotyczących stosowania w tym okresie. Zaleca sięalternatywne leczenie o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią,szczególnie podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

Hydrochlorotiazyd

7

Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego w niewielkiej ilości. Duże dawki tiazydów,wywołując intensywną diurezę, mogą zahamować wydzielanie mleka. Nie zaleca się stosowaniakandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że w trakcieleczenia produktem leczniczym Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama mogą rzadko wystąpićzawroty głowy i zmęczenie.

4.8 Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stosowania kandesartanu cyleksetylu zhydrochlorotiazydem działania niepożądane były łagodne i przemijające. Przerwanie leczenia zpowodu wystąpienia działań niepożądanych było podobne w przypadku kandesartanu cyleksetylu zhydrochlorotiazydem (3,3%) i placebo (2,7%).

W badaniach klinicznych dotyczących stosowania kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem,działania niepożądane były ograniczone do tych, które zgłaszano wcześniej odnośnie kandesartanucyleksetylu i (lub) hydrochlorotiazydu.

W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane kandesartanu cyleksetylu pochodzące z badańklinicznych i po wprowadzeniu do obrotu. W zbiorczej analizie danych z badań klinicznych zudziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, działania niepożądane związane ze stosowaniemkandesartanu cyleksetylu zostały zdefiniowane na podstawie częstości występowania działańniepożądanych po kandesartanie cyleksetylu, które były zgłaszane z częstością co najmniej o 1%większą niż stwierdzana po placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych przedstawionych w tabelach w punkcie 4.8:Bardzo często (≥l/10), często (≥l/100 do <l/10), niezbyt często (≥l/1000 do <l/100), rzadko (≥l/10 000do <l/1000), bardzo rzadko (<l/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądaneZakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia układu oddechowegoZaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Leukopenia, neutropenia i agranulocytozaZaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Hiperkaliemia, hiponatremiaZaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego/ zawroty głowy

pochodzenia błędnikowego, ból głowy Zaburzenia układu oddechowego, Bardzo rzadko Kaszel

klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenie żołądka i jelit Bardzo rzadko Nudności Częstość Biegunka

nieznana

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zaburzenia czynności

wątroby lub zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, świąd

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i Bardzo rzadko Ból pleców, ból stawów, ból mięśni tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Zaburzenie czynności nerek, w tym niewydolność nerek u podatnych

pacjentów (patrz punkt 4.4)

8

W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas monoterapii hydrochlorotiazydem, zazwyczaj w dawce 25 mg lub większej.

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądaneZaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko Leukopenia, neutropenia/ agranulocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość

aplastyczna, zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcje anafilaktyczneZaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hiperglikemia, hiperurykemia, zaburzenia równowagi elektrolitowej (w tym

hiponatremia i hipokaliemia) Zaburzenia psychiczne Rzadko Zaburzenia snu, depresja, niepokójZaburzenia układu nerwowego Często Uczucie „pustki” w głowie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego

Rzadko Parestezja

Zaburzenia oka Rzadko Przemijające niewyraźne widzenie Częstość Ostra krótkowzroczność, ostra jaskra z

nieznana zamkniętym kątem przesączania Zaburzenia serca Rzadko Zaburzenia rytmu sercaZaburzenia naczyniowe Niezbyt często Niedociśnienie ortostatyczne Rzadko Martwicze zapalenie naczyń (zapalenie

naczyń, zapalenie naczyń skóry) Zaburzenia układu oddechowego, Rzadko Niewydolność oddechowa (w tymklatki piersiowej i śródpiersia zapalenie i obrzęk płuc)Zaburzenie żołądka i jelit Niezbyt często Jadłowstręt, utrata apetytu, podrażnienie żołądka, biegunka, zaparcie

Rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Żółtaczka (z cholestazą

wewnątrzwątrobową) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka, pokrzywka, reakcje

nadwrażliwości na światło

Rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się

naskórka

Nieznana Reakcje o typie tocznia rumieniowatego

układowego, uczynnienie tocznia rumieniowatego skórnego

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i Rzadko Kurcze mięśni tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Cukromocz

Rzadko Zaburzenia czynności nerek i

śródmiąższowe zapalenie nerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu Często Osłabieniepodania Rzadko GorączkaBadania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów

Rzadko Zwiększenie stężenia azotu

mocznikowego we krwi i kreatyniny w surowicy

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

9

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane

można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Na podstawie danych farmakologicznych można wnioskować, że główne objawy przedawkowaniakandesartanu cyleksetylu to prawdopodobnie objawowe niedociśnienie tętnicze i zawroty głowy.Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania (do 672 mg kandesartanu cyleksetylu), wktórych powrót pacjentów do zdrowia przebiegał bez powikłań.

Głównym objawem przedawkowania hydrochlorotiazydu jest znaczna utrata płynów i elektrolitów.Obserwowano także objawy, takie jak: zawroty głowy, niedociśnienie, pragnienie, tachykardia,arytmie komorowe, sedacja/zaburzenia świadomości i kurcze mięśni.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Brak specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania kandesartanu zhydrochorotiazydem. Niemniej jednak w przypadku przedawkowania zalecane jest następującepostępowanie.

Należy rozważyć wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka, jeśli wskazane. W razie wystąpieniaobjawów niedociśnienia tętniczego należy wdrożyć leczenie objawowe oraz kontrolować podstawoweczynności życiowe. Pacjenta należy ułożyć na plecach, z nogami uniesionymi. Jeśli to nie wystarczy,należy zwiększyć objętość osocza podając we wlewie dożylnym izotoniczny roztwór soli. Jeśli tokonieczne, należy kontrolować i wyrównać niedobory elektrolitowe i równowagę kwasowo -zasadową. Jeśli postępowanie to nie będzie skuteczne, można podać leki sympatykomimetyczne.

Kandesartan nie może być usunięty przez hemodializę. Nie wiadomo, w jakim stopniuhydrochlorotiazyd jest usuwany przez hemodializę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki,

Kod ATC: C09DA06

Mechanizm działania

Angiotensyna II jest głównym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron działającym nanaczynia i ma istotne znaczenie w patofizjologii nadciśnienia tętniczego i innych chorób sercowo-naczyniowych. Odgrywa także istotną rolę w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów. Głównedziałania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu,regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek, odbywają się zapośrednictwem receptora typu 1 (AT1).

Działanie farmakodynamiczne

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem, który jest szybko przekształcany do postaci czynnej,kandesartanu przez hydrolizę estru podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. Kandesartan jest

10

antagonistą receptora angiotensyny II, działającym wybiórczo na receptory AT1, z silnym wiązaniem zreceptorem i powolnym odblokowywaniem tego połączenia. Kandesartan nie ma aktywnościagonistycznej.

Kandesartan nie hamuje konwertazy angiotensyny lub innych układów enzymów zwykle związanychze stosowaniem inhibitorów ACE. Ponieważ brak jest wpływu na rozkład kinin lub metabolizminnych substancji, takich jak substancja P, jest mało prawdopodobne, aby stosowanie AIIRApowodowało kaszel. W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których porównywano kandesartancyleksetylu z inhibitorami konwertazy angiotensyny, wykazano, że częstość występowania kaszlu upacjentów przyjmujących kandesartan cyleksetylu była mniejsza. Kandesartan nie wiąże się ani nieblokuje receptorów innych hormonów, ani kanałów jonowych mających duże znaczenie w regulacjiczynności układu sercowo-naczyniowego. Działanie antagonistyczne na receptory angiotensyny II(AT1) wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II wosoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W randomizowanym badaniu klinicznym (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), wktórym brało udział 4937 pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 70-89 lat, 21% pacjentów w wieku80 lat i starszych) z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym przez średnio 3,7 roku,badano wpływ kandesartanu cyleksetylu stosowanego raz na dobę w dawkach 8 mg do 16 mg (średnio12 mg), na zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Pacjenciotrzymywali kandesartan lub placebo oraz dodatkowo, jeżeli było to konieczne, inne lekiprzeciwnadciśnieniowe. W grupie pacjentów zażywających kandesartan ciśnienie tętnicze zostałoobniżone ze 166/90 do 145/80 mm Hg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mm Hg.W pierwszorzędowym punkcie końcowym badania, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończonezgonem pacjenta), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. W grupie pacjentów zażywającychkandesartan odnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 pacjento-lat, natomiast w grupie kontrolnej - 30zdarzeń na 1000 pacjento-lat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75 do 1,06, p = 0,19).

Hydrochlorotiazyd hamuje aktywne wchłanianie zwrotne sodu, głównie w dystalnych nerkowychkanalikach krętych i pobudza wydalanie sodu, chloru i wody. Wydalanie potasu i magnezu przez nerkizwiększa się w zależności od dawki, natomiast wapń podlega w większym stopniu wchłanianiuzwrotnemu. Hydrochlorotiazyd zmniejsza objętość osocza i płynów zewnątrzkomórkowych orazzmniejsza pojemność minutową serca i ciśnienie tętnicze krwi. Podczas długotrwałego leczenia,zmniejszony opór obwodowy powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi.

Duże badania kliniczne pokazują, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Kandesartan i hydrochlorotiazyd mają addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym kandesartan cyleksetylu z hydrochlorotiazydem powodujązależne od dawki i długotrwałe zmniejszenie ciśnienia tętniczego, bez odruchowego zwiększeniaczęstości rytmu serca. Brak danych wskazujących na występowanie znacznego lub nadmiernegoobniżenia ciśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki lub efektu z odbicia po zaprzestaniuleczenia. Po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem, początekdziałania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin. Podczas dalszego leczenia, wyraźniezauważalne obniżenie ciśnienia tętniczego występuje w ciągu czterech tygodni i jest trwałe podczasdługotrwałego leczenia. Kandesartan cyleksetylu z hydrochlorotiazydem, podawany jeden raz na dobępowoduje skuteczne i wyrównane obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny z niewielką różnicąmiędzy maksymalnym i minimalnym działaniem leku pomiędzy dawkami. W randomizowanychbadaniach prowadzonych metodą podwójnej ślepej próby, kandesartan cyleksetylu z hydrochlorotiazydem w dawce 16 mg +12,5 mg, podawany raz na dobę zmniejsza znacznie bardziejciśnienie tętnicze i kontroluje ciśnienie tętnicze w znacząco większej grupie pacjentów niż skojarzenielosartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 50 mg + 12,5 mg raz na dobę.

11

W randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnej ślepej próby, częstośćwystępowania działań niepożądanych, zwłaszcza kaszlu, była mniejsza podczas leczeniakandesartanem cyleksetylu z hydrochlorotiazydem niż w przypadku leczenia skojarzonegoinhibitorami ACE i hydrochlorotiazydem.

W dwóch badaniach klinicznych (randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnej ślepej próby,kontrolowanych placebo, z grupą równoległą) z udziałem odpowiednio 275 i 1524 randomizowanychpacjentów skojarzenie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem w dawce 32 mg + 12,5 mg i32 mg + 25 mg powodowało obniżenie ciśnienia tętniczego odpowiednio o 22/15 mm Hg i 21/14 mmHg i było znacznie bardziej skuteczne niż odpowiednie pojedyncze składniki.

W randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby z grupąrównoległą, z udziałem 1925 randomizowanych pacjentów, którzy nie byli skutecznie kontrolowanidawką 32 mg kandesartanu cyleksetylu raz na dobę, dodanie 12,5 mg lub 25 mg hydrochlorotiazydupowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Skojarzenie kandesartanu cyleksetylu zhydrochlorotiazydem w dawce 32 mg + 25 mg było znacznie bardziej skuteczne niż skojarzenie 32 mg+ 12,5 mg i ogólnie średnie obniżenie ciśnienia wynosiło odpowiednio 16/10 mm Hg i 13/9 mm Hg.

Kandesartan cyleksetylu z hydrochlorotiazydem jest w podobnym stopniu skuteczny niezależnie od wieku i płci pacjentów.

Obecnie brak danych dotyczących stosowania kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem upacjentów z chorobą nerek/ nefropatią, osłabioną czynnością skurczową lewej komory serca/zastoinową niewydolnością serca i po zawale serca.

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang.Ongoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VANEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefrology in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanieinhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

12

Jednoczesne stosowanie kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu nie wykazało znaczącego wpływu na farmakokinetykę poszczególnych substancji czynnych.

Wchłanianie i dystrybucja

Kandesartan cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu po podaniu doustnym jest przekształcany do postaci czynnej - kandesartanu.Bezwzględna biodostępność kandesartanu podanego w postaci roztworu doustnego kandesartanucyleksetylu wynosi około 40%. Względna biodostępność kandesartanu cyleksetylu po podaniu wpostaci tabletki wynosi, w porównaniu z roztworem doustnym, około 34%, z bardzo małą zmiennościąosobniczą. Maksymalne stężenie (Cmax) kandesartanu w surowicy występuje po 3 do 4 godzin odprzyjęcia tabletki. Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniemdawki w zakresie dawek terapeutycznych. Nie obserwuje się zależnej od płci różnicy wfarmakokinetyce kandesartanu. Spożywany posiłek nie wpływa istotnie na pole powierzchni podkrzywą zależności stężenia kandesartanu od czasu (AUC).

Kandesartan wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (w ponad 99%). Objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest gwałtownie wchłaniany z przewodu pokarmowego z całkowitą biodostępnością około 70%. Jednoczesne spożywanie pokarmu zwiększa wchłanianie o około 15%.Biodostępność może zmniejszyć się u pacjentów z niewydolnością serca i przedłużonym obrzękiem.

Wiązanie hydrochlorotiazydu z białkami osocza wynosi około 60%. Objętość dystrybucji wynosi około 0,8 l/kg.

Metabolizm i wydalanie

Kandesartan cyleksetylu

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią, i tylko niewielkaczęść jest wydalana przez metabolizm wątrobowy (CYP2C9). Dostępne badania interakcji niewykazują wpływu na CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych z badań in vitro nie oczekuje sięwystąpienia interakcji in vivo z produktami leczniczymi, których metabolizm zależy od izoenzymówCYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.Końcowy okres półtrwania (t1/2) kandesartanu wynosi około 9 godzin. Kandesartan nie kumuluje siępo wielokrotnym podaniu dawek. Okres półtrwania pozostaje niezmieniony (ok. 9 godzin) po podaniukandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem.

Nie występuje dodatkowa kumulacja kandesartanu po podaniu dawek wielokrotnych leku złożonego w porównaniu z monoterapią.

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, w tym klirens nerkowywynosi 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno na drodzeprzesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydalania kanalikowego. Po doustnym podaniukandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem 14C około 26% dawki jest wydalane z moczem wpostaci kandesartanu, natomiast 7% w postaci nieczynnych metabolitów, podczas gdy w kale 56%dawki wykrywa się w postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieczynnych metabolitów.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany i wydalany jest prawie całkowicie w postaciniezmienionej przez przesączanie kłębuszkowe i czynne wydalanie do kanalików nerkowych.Końcowy t½ hydrochlorotiazydu wynosi około 8 godzin. Około 70% dawki doustnej jest wydalane zmoczem w ciągu 48 godzin. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu pozostaje niezmieniony (ok. 8godzin) po podaniu hydrochlorotiazydu w skojarzeniu z kandesartanem cyleksetylu. Nie występujedodatkowa kumulacja hydrochlorotiazydu po podaniu dawek wielokrotnych leku złożonego wporównaniu z monoterapią.

13

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Kandesartan cyleksetylu

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Cmax i AUC dla kandesartanu zwiększają sięodpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu do pacjentów młodych. Jednakże, działanieprzeciwnadciśnieniowe oraz częstość występowania działań niepożądanych po przyjęciu kandesartanuz hydrochlorotiazydem, są podobne u pacjentów młodych i pacjentów w wieku podeszłym (patrzpunkt 4.2).

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, Cmax oraz AUC dlakandesartanu zwiększają się podczas wielokrotnego podawania dawek odpowiednio o około 50% i70%, ale końcowy t1/2 nie zmienia się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Upacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek maksymalne stężenie w surowicy oraz AUC dlakandesartanu zwiększają się odpowiednio o około 50% i 110%. Końcowy t½ kandesartanu był okołodwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Farmakokinetyka upacjentów poddawanych hemodializoterapii była podobna to obserwowanej u pacjentów z ciężkąniewydolnością nerek.

W dwóch badaniach, obu z udziałem pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniamiczynności wątroby, stwierdzono zwiększenie średniego AUC dla kandesartanu o około 20% w jednymi 80% w drugim badaniu (patrz punkt 4.2).

Brak doświadczeń u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Hydrochlorotiazyd

Końcowy t½ hydrochlorotiazydu jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak nowych danych jakościowych dotyczących działania toksycznego, odnoszących się do lekuzłożonego w porównaniu do obserwowanych dla poszczególnych składników. Przedkliniczne badaniadotyczące bezpieczeństwa stosowania samego kandesartanu wykazały wpływ dużych dawekkandesartanu na nerki oraz parametry czerwonokrwinkowe u myszy, szczurów, psów i małp.Kandesartan powodował zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocytów,hemoglobiny i hematokrytu). Wpływ kandesartanu na nerki (taki jak: odtworzenie, rozszerzenie ibazofilia w kanalikach nerkowych; zwiększone stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu) może byćwtórny do działania hipotensyjnego, co powoduje zaburzenia przepływu nerkowego. Dodaniehydrochlorotiazydu nasila działanie nefrotoksyczne kandesartanu. Co więcej kandesartan powodujerozrost i (lub) przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uważa się, że te zmiany spowodowanesą farmakologicznym działaniem kandesartanu i ma to niewielkie znaczenie kliniczne.

Toksyczny wpływ na płód po podaniu kandesartanu obserwowano w późniejszym okresie ciąży.Dodanie hydrochlorotiazydu nie wykazało znaczącego wpływu na rezultat badań nad rozwojem płoduu szczurów, myszy lub królików (patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację).

Zarówno kandesartan, jak i hydrochlorotiazyd wykazują aktywność genotoksyczną w bardzo dużychstężeniach/dawkach. Dane z badań in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności wskazują, żekandesartan i hydrochlorotiazyd stosowane w dawkach terapeutycznych nie wykazywały działaniamutagennego lub klastogennego.

Brak było dowodów na rakotwórczość któregokolwiek z leków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

14

Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza Karmeloza wapniowa

Glinu magnezu krzemian (typ IA) (zawiera glinu tlenek, magnezu tlenek i krzemu dwutlenek) Żelaza tlenek czerwony (E172) (dla 16 mg+12,5 mg)

Żelaza tlenek żółty (E172) (dla 16 mg+12,5 mg) Glikol propylenowy Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Candesartan + Hydrochlorothiazide Vitama, tabletki są dostępne w blistrach z foliiPVC/PVDC/Aluminium oraz butelkach z HDPE z zakrętką z PP. Opakowanie zewnętrzne: tekturowepudełko.

Blistry: 14, 28, 30, 56, 98, 100 i 300 tabletek.

Butelki HDPE: 30 i 500 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Vitama S.A.

ul. Bonifraterska 1700-203 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

8 mg+12,5 mgPozwolenie nr

16 mg+12,5 mgPozwolenie nr

15

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

22-06-2018

16