CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Carvedilol-ratiopharm, 25 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 25 mg karwedylolu (Carvedilolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 171 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Białe, dwuwypukłe tabletki w kształcie kapsułki z wytłoczonym "C", z rowkiem dzielącym i oznaczeniem "4" na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze samoistne. Przewlekła, stabilna dławica piersiowa.

Leczenie wspomagające umiarkowanej do ciężkiej stabilnej niewydolności serca.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dostępne są tabletki produktu leczniczego Carvedilol-ratiopharm o mocy 6,25 mg, 12,5 mg i 25 mg.

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze samoistne

Karwedylol może być stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego w monoterapii lub wskojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, zwłaszcza z tiazydowymi lekamimoczopędnymi. Zaleca się dawkowanie raz na dobę, jednak zalecana maksymalna dawkapojedyncza wynosi 25 mg, a zalecana maksymalna dawka dobowa 50 mg.

Dorośli:

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg raz na dobę przez pierwsze dwa dni. Następnieleczenie kontynuuje się stosując dawkę 25 mg na dobę. W razie konieczności dawkę możnazwiększać stopniowo w odstępach dwutygodniowych lub rzadziej.

Osoby w podeszłym wieku:

Zalecana dawka początkowa w przypadku nadciśnienia wynosi 12,5 mg raz na dobę, dawka tamoże być także wystarczająca w dalszym leczeniu. Jeżeli jednak podczas stosowania takiej

1

dawki nie wystąpiła oczekiwana reakcja kliniczna, dawkę można zwiększać stopniowo wodstępach dwutygodniowych lub rzadziej.

Przewlekła stabilna dławica piersiowa

Dorośli:

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg dwa razy na dobę przez dwa dni. Następnieleczenie kontynuuje się stosując dawkę 25 mg dwa razy na dobę. W razie konieczności dawkęmożna zwiększać stopniowo w odstępach dwutygodniowych lub rzadziej. Zalecanamaksymalna dawka dobowa wynosi 100 mg w dawkach podzielonych (dwa razy na dobę).

Osoby w podeszłym wieku:

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg dwa razy na dobę przez dwa dni. Następnieleczenie kontynuuje się stosując dawkę 25 mg dwa razy na dobę, co odpowiada maksymalnejzalecanej dawce dobowej.

Niewydolność serca

Leczenie umiarkowanej do ciężkiej niewydolności serca jako uzupełnienie standardowegoleczenia podstawowego, na które składa się stosowanie leków moczopędnych, inhibitorówkonwertazy angiotensyny (ACE), glikozydów naparstnicy i (lub) leków rozszerzającychnaczynia krwionośne. Stan kliniczny pacjenta powinien być stabilny (bez zmian klasy NYHAlub hospitalizacji z powodu niewydolności serca), a leczenie podstawowe nie może byćzmieniane przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem podawania karwedylolu.Dodatkowo, pacjent powinien mieć zmniejszoną frakcję wyrzutową lewej komory, częstośćakcji serca większą niż 50 uderzeń na minutę i skurczowe ciśnienie tętnicze większe niż 85mm Hg (patrz punkt 4.3).

Dawka początkowa wynosi 3,125 mg dwa razy na dobę przez dwa tygodnie. Jeżeli dawkapoczątkowa jest dobrze tolerowana, można ją zwiększać w odstępach dwutygodniowych lubrzadziej, najpierw do dawki 6,25 mg dwa razy na dobę, następnie do 12,5 mg dwa razy nadobę i ostatecznie do 25 mg dwa razy na dobę. Zaleca się zwiększanie dawki do największejdawki tolerowanej przez pacjenta.

Zalecana dawka maksymalna wynosi 25 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciałamniejszej niż 85 kg oraz 50 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała większej niż 85kg, z wyłączeniem pacjentów z ciężką niewydolnością serca. Zwiększenie dawki do 50 mg

dwa razy na dobę należy przeprowadzać ostrożnie , ściśle obserwując pacjenta.

Przemijające nasilenie objawów niewydolności serca może występować na początku leczenialub podczas zwiększania dawki, zwłaszcza u pacjentów z ciężką niewydolnością serca i (lub)leczonych dużymi dawkami leków moczopędnych. Nie wymaga to zwykle przerwanialeczenia, nie należy jednak zwiększać dawki. Pacjenci powinni pozostawać pod obserwacjąlekarza i (lub) lekarza kardiologa po rozpoczęciu leczenia lub podczas zwiększania dawki.Przed każdym zwiększeniem dawki należy zbadać pacjenta, aby wykluczyć ewentualneobjawy nasilenia niewydolności serca lub nadmiernego rozszerzenia naczyń krwionośnych(należy ocenić m.in. czynność nerek, masę ciała, ciśnienie tętnicze, częstość i miarowość akcjiserca). W przypadku nasilenia niewydolności serca lub zatrzymania płynów należy zwiększyćdawkę leku moczopędnego, natomiast do czasu ustabilizowania się stanu pacjenta nie należyzwiększać dawki karwedylolu. Jeżeli wystąpi bradykardia lub w przypadku wydłużenia czasuprzewodzenia przedsionkowo-komorowego, należy najpierw oznaczyć stężenie digoksyny.Czasami może być konieczne zmniejszenie dawki karwedylolu lub czasowe przerwanieleczenia. Jednak nawet w tych przypadkach często można później z powodzeniemkontynuować zwiększanie dawki karwedylolu.

2

Jeżeli upłynęły ponad dwa tygodnie od odstawienia karwedylolu, leczenie należy ponownierozpocząć od dawki 3,125 mg dwa razy na dobę i zwiększać ją stopniowo zgodnie zzaleceniami przedstawionymi powyżej.

Niewydolność nerek

Dawkę należy określić indywidualnie dla każdego pacjenta, ale na podstawie parametrówfarmakokinetycznych nie stwierdzono konieczności dostosowania dawkowania karwedylolu upacjentów z niewydolnością nerek.

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby

Może być konieczne dostosowanie dawkowania.

Dzieci i młodzież

Brak doświadczenia w stosowaniu u dzieci i młodzieży.

Osoby w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi na działanie karwedylolu i powinni być szczególnie starannie monitorowani.

Podobnie jak w przypadku innych β-adrenolityków, karwedylol należy odstawiać stopniowo,zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 4.4).

Sposób stosowania

Produkt leczniczy nie musi być przyjmowany podczas posiłku. Zaleca się jednak, aby pacjenciz niewydolnością serca przyjmowali karwedylol podczas posiłku, żeby spowolnić wchłanianiei zmniejszyć ryzyko niedociśnienia ortostatycznego.

4.3 Przeciwwskazania

. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancją pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

. Niestabilna i (lub) niewyrównana niewydolność serca. Objawiające się klinicznie zaburzenia czynności wątroby.. Kwasica metaboliczna.

. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego i trzeciego stopnia (u pacjentów bez wszczepionego

stymulatora serca).

. Ciężka bradykardia (poniżej 50 skurczów serca na minutę).. Zespół chorej zatoki (w tym blok zatokowo-przedsionkowy).. Ciężkie niedociśnienie (skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mm Hg).. Wstrząs kardiogenny.

. Skurcz oskrzeli lub astma oskrzelowa w wywiadzie.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przewlekła zastoinowa niewydolność serca

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, podczas zwiększania dawki karwedylolumoże wystąpić nasilenie objawów niewydolności serca lub zatrzymanie płynów. W przypadkuwystąpienia takich objawów należy zwiększyć dawkę leku moczopędnego, a dawkakarwedylolu nie powinna być zwiększana do czasu przywrócenia stabilnego stanu klinicznegopacjenta. Sporadycznie, konieczne może okazać się zmniejszenie dawki karwedylolu lub, wrzadkich przypadkach, czasowe odstawienie produktu. Epizody takie nie wykluczająmożliwości pomyślnego zwiększania dawki karwedylolu w przyszłości. Należy zachowaćostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicyponieważ oba leki wydłużają czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Czynność nerek w przewlekłej zastoinowej niewydolności serca

3

U pacjentów z przewlekłą zastoinową niewydolnością serca i niskim ciśnieniem krwi(skurczowe ciśnienie tętnicze niższe niż 100 mm Hg), chorobą niedokrwienną serca,rozsianymi zmianami naczyniowymi i (lub) współistniejącą niewydolnością nerek,leczonych karwedylolem obserwowano przemijające pogorszenie czynności nerek.

Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowegoPrzed rozpoczęciem leczenia karwedylolem, konieczna jest stabilizacja stanu klinicznegopacjenta oraz podawanie inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE) przez co najmniej 48godzin wcześniej, przy czym dawka inhibitora musi zostać ustalona na co najmniej 24 godzinyprzed podaniem karwedylolu.

Niestabilne lub wtórne nadciśnienie tętnicze

Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, karwedylolu nie należy podawaćpacjentom z niestabilnym lub wtórnym nadciśnieniem tętniczym.

Blok serca pierwszego stopnia

Ze względu na ujemny efekt dromotropowy, należy zachować ostrożność podczas stosowaniakarwedylolu u pacjentów z blokiem serca pierwszego stopnia.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)

Karwedylol należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc(POChP) i skłonnością do skurczu oskrzeli, którzy nie są leczeni lekami doustnymi lubwziewnymi i wyłącznie w tych przypadkach gdy spodziewane korzyści przewyższają możliweryzyko.

U pacjentów ze skłonnością do skurczu oskrzeli może wystąpić zespół zaburzeń oddechowych wwyniku potencjalnego zwiększenia oporu dróg oddechowych. W początkowym okresie leczeniaoraz podczas zwiększania dawki karwedylolu należy uważnie monitorować pacjentów, a wprzypadku zaobserwowania objawów skurczu oskrzeli w trakcie leczenia, dawkę należyzmniejszyć

Cukrzyca

Zaleca się ostrożność podczas stosowania karwedylolu u chorych na cukrzycę, ponieważkarwedylol może maskować lub zmniejszać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotoweostrej hipoglikemii. U chorych na cukrzycę pacjentów z przewlekłą niewydolnością sercastosowanie karwedylolu może być związane z pogorszeniem kontroli stężenia glukozy wekrwi.

Choroby naczyń obwodowych

Karwedylol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami naczyń obwodowych,ponieważ leki β-adrenolityczne mogą wywoływać lub nasilać objawy niewydolnościtętniczej.

Zespół Raynauda

Zaleca się ostrożność podczas podawania karwedylolu pacjentom z zaburzeniami krążeniaobwodowego (np. zespołem Raynauda), ponieważ może on spowodować zaostrzenieobjawów.

Nadczynność tarczycy

Karwedylol może maskować objawy nadczynności tarczycy.

Znieczulenie i duże zabiegi chirurgiczne

Należy zachować ostrożność u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym wznieczuleniu ogólnym, ze względu na synergistyczny, ujemny efekt inotropowy karwedylolu ileków znieczulających.

4

Bradykardia

Karwedylol może wywoływać bradykardię. Jeśli tętno pacjenta zmniejszy się poniżej 55 uderzeń na minutę, należy zmniejszyć dawkowanie karwedylolu.

Nadwrażliwość

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania karwedylolu u pacjentów z ciężkimireakcjami nadwrażliwości w wywiadzie oraz u pacjentów w trakcie leczenia odczulającego,ponieważ β-adrenolityki mogą zarówno zwiększać wrażliwość na alergeny jak i ciężkośćreakcji anafilaktycznych.

Łuszczyca

U pacjentów z łuszczycą w wywiadzie leki ß-adrenolityczne można stosować wyłącznie po rozważeniu stosunku ryzyka i spodziewanych korzyści.

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami kanałów wapniowychW przypadku pacjentów leczonych jednocześnie karwedylolem i antagonistami kanałówwapniowych typu dilitiazemu i werapamilu oraz innymi lekami przeciwarytmicznymi (zeszczególnym uwzględnieniem amiodaronu), konieczne jest ścisłe monitorowanie zapisu EKGi ciśnienia tętniczego.

Guz chromochłonny nadnerczy

U pacjentów z guzem chromochłonnym nadnerczy, przed rozpoczęciem leczeniajakimkolwiek β-adrenolitykiem należy rozpocząć podawanie leku α-adrenolitycznego.Chociaż karwedylol wykazuje zarówno β-adrenolityczne jak i α-adrenolityczne właściwościfarmakologiczne, brak doświadczenia w podawaniu karwedylolu pacjentom z tymschorzeniem. W związku z tym należy zachować ostrożność podając karwedylol pacjentom, uktórych podejrzewa się występowanie guza chromochłonnego nadnerczy.

Dławica Prinzmetala

Nieselektywne leki β-adrenolityczne mogą wywoływać bóle w klatce piersiowej u pacjentówz dławicą piersiową typu Prinzmetala. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniukarwedylolu u tych pacjentów, choć możliwe jest, że działanie α-adrenolityczne karwedyloluzapobiegnie występowaniu takich objawów. Zaleca się ostrożność podczas podawaniakarwedylolu pacjentom, u których zachodzi podejrzenie występowania dławicy piersiowejPrinzmetala.

Soczewki kontaktowe

Pacjentów noszących soczewki kontaktowe należy uprzedzić o możliwości zmniejszonego wydzielania łez.

Metabolizm debryzochiny

Pacjenci ze stwierdzonym wolnym metabolizmem debryzochiny powinni być dokładnie monitorowani na początku leczenia (patrz punkt 5.2).

Zespół z odstawienia

Leczenia karwedylolem nie należy przerywać nagle, szczególnie u pacjentów z chorobąniedokrwienną serca. Karwedylol należy odstawiać stopniowo (w ciągu 2 tygodni).

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

5

Interakcje farmakokinetyczne

Karwedylol jest substratem a także inhibitorem glikoproteiny P. Dlatego biodostępność lekówtransportowanych przez glikoproteinę P może być zwiększona podczas jednoczesnegopodawania karwedylolu. Ponadto, biodostępność karwedylolu może być modyfikowana przezinduktory lub inhibitory glikoproteiny P.

Inhibitory oraz induktory CYP2D6 i CYP2C9 mogą modyfikować stereoselektywnieukładowy i (lub) ogólnoustrojowy metabolizm karwedylolu, co prowadzi do wzrostu lubobniżenia stężenia R- i S-karwedylolu. Należy ściśle monitorować pacjentów stosujących lekiindukujące (np. ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany) lub hamujące (np. paroksetyna,fluoksetyna, chinidyna, cynakalcet, bupropion, amiodaron lub flukonazol) enzymy CYPpodczas jednoczesnego przyjmowania karwedylolu, ponieważ leki indukujące enzymy mogązmniejszać, a leki hamujące enzymy zwiększać stężenia karwedylolu w surowicy. Niektóreprzykłady obserwowane u pacjentów lub u osób zdrowych są wymienione poniżej, ale listanie jest wyczerpująca.

Glikozydy nasercowe: U pacjentów z nadciśnieniem otrzymujących leczenie skojarzonekarwedylolem i digoksyną opisywano zwiększenie stężenia digoksyny o około 15% idigitoksyny o około 13%. Zarówno digoksyna, jak i karwedylol wydłużają czasprzewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Podczas rozpoczynania, przerywania leczenialub dostosowywania dawki karwedylolu zaleca się zwiększoną kontrolę stężenia digoksyny wosoczu (patrz punkt 4.4).

Ryfampicyna: W badaniu z udziałem 12 zdrowych ochotników, podanie ryfampicyny powodowało zmniejszenie stężenia karwedylolu w osoczu o około 70%, najprawdopodobniej w wyniku indukcji glikoproteiny P, co prowadziło do obniżenia wchłaniania jelitowego karwedylolu.

Cyklosporyna: Dwa badania u pacjentów po przeszczepie nerki i serca przyjmujących doustnie cyklosporynę wykazały wzrost stężenia cyklosporyny po rozpoczęciu leczenia karwedylolem. U około 30% pacjentów, dawka cyklosporyny musiała być zmniejszona w celu utrzymania stężenia cyklosporyny w zakresie stężeń terapeutycznych, podczas gdy u pozostałych pacjentów nie było konieczne dostosowanie dawki cyklosporyny. Dawka cyklosporyny była u tych pacjentów zmniejszona średnio o około 20%. Z powodu istnienia szerokiej indywidualnej różnorodności w reakcji pacjenta, zaleca się dokładną kontrolę stężenia cyklosporyny po rozpoczęciu leczenia karwedylolem i ewentualne dostosowanie dawki cyklosporyny.

Amiodaron: U pacjentów z niewydolnością serca, amiodaron obniżył klirens S- karwedylolu prawdopodobnie przez hamowanie CYP2C9. Średnie stężenie R- karwedylolu w osoczu nie uległo zmianie. W związku z tym istnieje potencjalne ryzyko wzrostu β-blokady spowodowane przez zwiększenie stężenia S-karwedylolu w osoczu.

Fluoksetyna: W randomizowanym krzyżowym badaniu z udziałem 10 pacjentów z niewydolnością serca, jednoczesne stosowanie fluoksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, powodowało zahamowanie stereoselektywnego metabolizmu karwedylolu z 77% wzrostem średniego AUC (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu) enancjomeru R (+). Jednakże, nie odnotowano różnicy w działaniach niepożądanych, ciśnieniu krwi lub tętna serca pomiędzy grupami terapeutycznymi.

6

Interakcje farmakodynamiczne

Insulina lub doustne leki przeciwcukrzycowe: Leki o właściwościach blokujących receptorybeta mogą nasialać działanie insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowychzmniejszające stężenie cukru. Objawy hipoglikemii mogą być maskowane lub osłabiane(zwłaszcza tachykardia). U pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne lekiprzeciwcukrzycowe należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Leki wypłukujące katecholaminy: Pacjenci przyjmujący lek o właściwościach blokującychreceptory beta i lek zmniejszający stężenie katecholamin (np. rezerpina i inhibitorymonoaminooksydazy) muszą być obserwowani, czy nie wystąpi u nich niedociśnienie i (lub)ciężka bradykardia.

Digoksyna: Jednoczesne podawanie beta-blokerów i glikozydów nasercowych może wydłużać czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Werapamil, diltiazem, amiodaron lub inne leki przeciwarytmiczne: Podczas jednoczesnegopodawania z karwedylolem może się zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń przewodzeniaprzedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożnościdotyczące stosowania”). Ścisły dozór należy zastosować również podczas leczeniaskojarzonego karwedylolem i amiodaronem (podawanym doustnie), a także lekamiprzeciwarytmicznymi z grupy I. U pacjentów leczonych amiodaronem opisywanowystępowania bradykardii, zatrzymania czynności serca i migotanie komór krótko porozpoczęciu leczenia β-adrenolitykami. Podczas jednoczesnego stosowania produktówprzeciwarytmicznych z grupy Ia i Ic podawanych dożylnie, istnieje ryzykoniewydolności serca

Klonidyna: Jednoczesne podawanie klonidyny z lekami o właściwościach blokującychreceptory beta, może nasilać efekt przeciwnadciśnieniowy i zwalniający czynność serca. Jeżeliplanuje się zakończenie leczenia karwedylolem i klonidyną, jako pierwszy lek należy odstawićkarwedylol, a następnie w ciągu kilku dni klonidynę, stopniowo zmniejszając jej dawkę.

Leki blokujące kanały wapniowe: (patrz punkt 4.4). Opisywano pojedyncze przypadkizaburzeń przewodnictwa (rzadko z zaburzeniami hemodynamicznymi), jeśli karwedylol byłpodawany w skojarzeniu z diltiazemem. Tak jak w przypadku innych leków o właściwościachblokujących receptory beta, podczas leczenia skojarzonego z produktami blokującymi kanaływapniowe typu werapamilu lub diltiazemu należy monitorować zapis EKG i ciśnienie tętnicze.

Azotany: Nasilone działanie hipotensyjne.

Leki przeciwnadciśnieniowe: Podobnie jak w przypadku innych leków o aktywności blokującej receptory beta, karwedylol może nasilać działanie innych produktów obniżających ciśnienie tętnicze (np. antagonistów receptora α1) lub powodować niedociśnienie jako część profilu działania niepożądanego, takich jak: barbiturany, fenotiazyny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki rozszerzające naczynia i alkohol.

Leki znieczulające: Podczas znieczulenia ogólnego należy monitorować parametry życiowe z powodu możliwego synergicznego działania inotropowo ujemnego i przeciwnadciśnieniowego karwedylolu i leków znieczulających (patrz punkt 4.4).

NLPZ

7

Jednoczesne podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i leków blokujących receptory β-adrenergiczne może powodować zwiększenie ciśnienia tętniczego i pogorszenie kontroli ciśnienia krwi.

NLPZ, estrogeny i kortykosteroidy

Działanie przeciwnadciśnieniowe karwedylolu jest osłabione z powodu zatrzymania wody i sodu.

Sympatykomimetyki o działaniu α- i β-adrenomimetycznym: Ryzyko nadciśnienia i nasilonej bradykardii.

Leki beta-adrenergiczne rozszerzające oskrzela: Nieselektywne beta-blokery zmniejszająefekt rozszerzający oskrzela leków beta-adrenergicznych rozszerzających oskrzela. Zaleca sięmonitorowanie pacjentów.

Ergotamina: Nasilone działania naczyniozwężające.

Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: Nasilenie bloku nerwowo-mięśniowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak odpowiedniego doświadczenia klinicznego w stosowaniu karwedylolu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i(lub) płodu, przebieg porodu oraz rozwój pourodzeniowy są niewystarczające (patrz punkt

5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Nie należy stosować karwedylolu w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyściprzewyższają potencjalne ryzyko.

Leki ß-adrenolityczne zmniejszają perfuzję łożyska, co może doprowadzić dowewnątrzmacicznego obumarcia płodu oraz porodów niewczesnych i przedwczesnych.Ponadto u płodu lub noworodka mogą wystąpić działania niepożądane (zwłaszczahipoglikemia i bradykardia). Istnieje zwiększone ryzyko powikłań sercowych i płucnych unoworodka w okresie poporodowym. Badania na zwierzętach nie ujawniły dowodów nadziałanie teratogenne karwedylolu (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wskazują, że karwedylol i jego metabolity przenikają do mleka. Niewiadomo, czy karwedylol przenika do mleka kobiecego. Dlatego nie zaleca się karmieniapiersią w trakcie przyjmowania karwedylolu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu karwedylolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Ze względu na zróżnicowane reakcje indywidualne (np. zawroty głowy, uczucie zmęczenia),zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługiwania maszyn oraz pracy bezzabezpieczenia przed upadkiem może być zaburzona. Dotyczy to w szczególności początkuleczenia, okresu po zwiększeniu dawki lub zmianie leków oraz jednoczesnego spożyciaalkoholu.

4.8 Działania niepożądane

(a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

8

Częstość występowania działań niepożądanych nie jest zależna od dawki, z wyjątkiem

zawrotów głowy, zaburzeń widzenia oraz bradykardii.

(b) Zestawiona lista działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia większości działań niepożądanych związanych z karwedylolem jestpodobne dla wszystkich wskazań.

Wyjątki opisane są w podpunkcie (c).

Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano następująco: bardzo często( 1/10), często ( 1/100 do  1/10), niezbyt często ( 1/1 000 do  1/100), rzadko ( 1/10 000do  1/1 000), bardzo rzadko ( 1/10 000), nieznana (nie może być oszacowana na podstawiedostępnych danych)

Klasyfikacja

układów

i narządów

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia

układu

immunologiczne-

go

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Bardzo

często

(≥ 1/10)

Często Niezbyt często Rzadko

( 1/100 do ( 1/1 000 do ( 1/10 000

 1/10)  1/100) do  1/1 000)

Zapalenie

oskrzeli,

zapalenie płuc,

zakażenia

górnych dróg

oddechowych,

zakażenia

dróg

moczowych

Niedokrwistość Małopłytko-

wość

Zwiększenie

masy ciała,

hipercholestero-

lemia,

pogorszenie

kontroli stężenia

glukozy we krwi

(hiperglikemia,

hipoglikemia) u

pacjentów

chorych na

cukrzycę

Depresja,

obniżenie

nastroju

Zaburzenia snu,

splątanie

Bardzo

rzadko

( 1/10 000)

Leukopenia

Nadwrażli-

wość

(reakcje

alergiczne)

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zawroty

głowy, bóle

głowy

Stany przed-

omdleniowe,

omdlenia,

parestezje

9

Klasyfikacja Bardzo Często

układów często ( 1/100 do

i narządów (≥ 1/10)  1/10)

Zaburzenia oka Zaburzenia

widzenia,

zmniejszone

wydzielanie łez

(zespół suchego

oka),

podrażnienie

oka

Zaburzenia serca Niewydol- Bradykardia,

ność serca obrzęki,

hiperwolemia,

zatrzymanie

płynów

Zaburzenia Niedociśnie- Niedociśnienie

naczyń nie tętnicze ortostatyczne,

zaburzenia

krążenia

obwodowego

(zimne dłonie i

stopy, choroba

naczyń

obwodowych,

zaostrzenie

chromania

przestankowego

i objaw

Raynauda)

Zaburzenia Duszność,

układu obrzęk płucny,

oddechowego, astma u

klatki piersiowej i predysponowan-

śródpiersia ych pacjentów

Zaburzenia Nudności,

żołądka i jelit biegunka,

wymioty,

niestrawność,

bóle brzucha

Niezbyt często

( 1/1 000 do

 1/100)

Blok

przedsionkowo-

komorowy,

dławica

piersiowa

Rzadko

( 1/10 000

do  1/1 000)

Niedrożność

nosa

Suchość w

ustach

Bardzo

rzadko

( 1/10 000)

10

Klasyfikacja

układów

i narządów

Bardzo

często

(≥ 1/10)

Często

( 1/100 do

 1/10)

Niezbyt często

( 1/1 000 do

 1/100)

Rzadko

( 1/10 000

do  1/1 000)

Bardzo

rzadko

( 1/10 000)

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej

Reakcje skórne

(np. osutka

alergiczna,

zapalenie skóry,

pokrzywka,

świąd, zmiany

skórne o

charakterze

łuszczycowym

lub liszaja

płaskiego,

nasilone

pocenie,

wypadanie

włosów

Zwiększenie

aktywności

aminotrans-

ferazy

alaninowej

(AlAT),

aminotrans-

ferazy

asparaginia-

nowej

(AspAT)

oraz gamma-

glutamylo-

transferazy

(GGT) w

surowicy

krwi

Ciężkie

postacie

wysypki

skórnej

(rumień

wieloposta-

ciowy) z

zaczerwie-

nieniem,

gorączką,

pęcherzami

lub

wrzodami

(zespół

Stevensa-

Johnsona,

toksyczna

martwica

naskórka)

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Bóle kończyn

11

Klasyfikacja

układów

i narządów

Zaburzenia nerek

i dróg

moczowych

Bardzo

często

(≥ 1/10)

Często

( 1/100 do

 1/10)

Niewydolność

nerek i

zaburzenie

czynności nerek

u pacjentów z

uogólnioną

miażdżycą i

(lub) zaburzoną

czynnością

nerek, trudności

w oddawaniu

moczu

Niezbyt często

( 1/1 000 do

 1/100)

Rzadko

( 1/10 000

do  1/1 000)

Bardzo

rzadko

( 1/10 000)

Nietrzymanie

moczu u

kobiet

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

Osłabienie

(uczucie

zmęczenia)

Ból

Zaburzenia

wzwodu

(c) Opis wybranych działań niepożądanych

Zawroty głowy, omdlenia, bóle głowy i osłabienie są zazwyczaj łagodne i występują częściejna początku leczenia.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, podczas zwiększania dawki karwedylolumoże wystąpić nasilenie niewydolności serca i zatrzymanie płynów (patrz punkt 4.4).Niewydolność serca to często obserwowane działanie niepożądane, zarówno u pacjentów zgrupy placebo jak i u pacjentów leczonych karwedylolem (odpowiednio 14,5% i 15,4%, wprzypadku pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca po ostrym zawale serca).

Przemijające pogorszenie czynności nerek obserwowano podczas leczenia karwedylolem upacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, z niskim ciśnieniem tętniczym, chorobąniedokrwienną serca, uogólnioną miażdżycą i (lub) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt

4.4).

Leki ß-adrenolityczne, mogą powodować ujawnienie utajonej cukrzycy, nasilenie objawów istniejącej cukrzycy oraz pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi.

Karwedylol może powodować nietrzymanie moczu u kobiet, które ustępuje po zakończeniu leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszaniepodejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowaniestosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące dofachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działanianiepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych DziałańProduktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, WyrobówMedycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

12

PL 02 222 WarszawaTel.: + 48 22 49 21 301Faks: + 48 22 49 21 309e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

W przypadku przedawkowania może wystąpić ciężkie niedociśnienie, bradykardia,niewydolność serca, wstrząs kardiogenny i zatrzymanie krążenia. Mogą również wystąpićzaburzenia oddychania, skurcz oskrzeli, wymioty, zaburzenia świadomości i uogólnionenapady drgawkowe.

Postępowanie

Oprócz standardowego leczenia podtrzymującego, należy monitorować parametry czynnościżyciowych i w razie konieczności doprowadzić do ich wyrównania w warunkach oddziałuintensywnej opieki medycznej.

W przypadku ciężkiej bradykardii można zastosować atropinę, natomiast w przypadkuzaburzenia czynności komór zaleca się podać dożylnie glukagon lub leki sympatykomimetyczne (dobutamina, izoprenalina). Jeśli pożądany jest dodatni efektinotropowy, można rozważyć podanie inhibitorów fosfodiestrazy (PDE). Jeśli głównymobjawem przedawkowania jest rozszerzenie naczyń obwodowych, pacjentowi należy podaćnorfenefrynę lub noradrenalinę, stale monitorując czynność układu krążenia. W przypadkubradykardii opornej na leczenie farmakologiczne należy zastosować stymulator serca.

W przypadku skurczu oskrzeli należy zastosować, β-sympatykomimetyki (wziewne lubdożylne) lub podać dożylnie aminofilinę (w postaci wolnego wstrzyknięcia lub wlewudożylnego). W przypadku drgawek zalecane jest podanie diazepamu lub klonazepamu wwolnym wstrzyknięciu dożylnym. Karwedylol silnie wiąże się z białkami, dlatego jegousunięcie za pomocą dializy jest niemożliwe.

W przypadkach ciężkiego przedawkowania z objawami wstrząsu, leczenie podtrzymującenależy prowadzić odpowiednio długo tzn. do czasu ustabilizowania stanu pacjenta, ze względuna spodziewane wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji i redystrybucji karwedyloluz kompartmentu głębokiego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: alfa- i beta-adrenolitykiKod ATC: C07AG02

Karwedylol jest niewybiórczym β-adrenolitykiem rozszerzającym naczynia krwionośne, któryzmniejsza opór obwodowy naczyń w wyniku wybiórczego blokowania receptorów α 1-adrenergicznych oraz hamuje układ renina-angiotensyna na skutek niewybiórczej blokadyreceptorów β-adrenergicznych. Aktywność reninowa osocza jest zmniejszona, a zatrzymaniepłynów w organizmie występuje rzadko.

Karwedylol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (ISA). Podobniejak propranolol, karwedylol stabilizuje błony komórkowe.

13

Karwedylol jest mieszaniną racemiczną dwóch stereoizomerów. Oba enancjomery wykazujądziałanie blokujące receptory α-adrenergiczne w modelach zwierzęcych. Niewybiórczeblokowanie receptorów β1- i β2-adrenergicznych przypisuje się głównie enancjomerowi S(-).

Właściwości przeciwutleniające karwedylolu i jego metabolitów wykazano w badaniach nazwierzętach in vitro i in vivo oraz in vitro w wielu rodzajach komórek ludzkich.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obniżenie ciśnienia nie jest związane z jednoczesnymzwiększeniem oporu obwodowego, jak w przypadku wybiórczych β-adrenolityków. Częstośćakcji serca zmniejsza się nieznacznie. Objętość wyrzutowa pozostaje niezmieniona. Przepływkrwi przez nerki i czynność nerek pozostają w normie, podobnie jak obwodowy przepływkrwi, dlatego ziębnięcie kończyn, często obserwowane w przypadku β-adrenolityków, zdarzasię rzadko. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym karwedylol zwiększa stężenienoradrenaliny w osoczu.

W długotrwałym leczeniu pacjentów z dławicą piersiową karwedylol wykazywał działanieprzeciwniedokrwienne i zmniejszał nasilenie bólu. Badania hemodynamiczne wykazały, żekarwedylol zmniejsza obciążenie wstępne i następcze. U pacjentów z zaburzeną czynnościąlewej komory lub zastoinową niewydolnością serca karwedylol wykazuje korzystny wpływ nahemodynamikę oraz frakcję wyrzutową i wymiary lewej komory.

Karwedylol nie wywiera niekorzystnego wpływu na profil lipidów i elektrolitów w surowicy.Stosunek frakcji HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) do LDL (lipoproteiny o małej gęstości)pozostaje prawidłowy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Opis ogólny: Całkowita biodostępność karwedylolu podawanego doustnie wynosi około 25%.Maksymalne stężenia w osoczu krwi występują po około 1 godzinie od podania. Zależnośćpomiędzy dawką a stężeniem w osoczu ma charakter liniowy. U pacjentów z powolnąhydroksylacją debryzochiny stężenia karwedylolu w osoczu są 2-3-krotnie większe wporównaniu do pacjentów z szybkim metabolizmem debryzochiny. Pokarm nie wpływa nabiodostępność, jednak czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest wydłużony.Karwedylol jest związkiem o dużej lipofilności. Około 98 do 99% karwedylolu wiąże się zbiałkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi około 2 l/kg mc. Efekt pierwszego przejścia popodaniu doustnym wynosi około 60 do 75%.

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji karwedylolu wynosi 6 do 10 godzin. Klirensosoczowy wynosi około 590 ml/min. Wydalanie odbywa się głównie z żółcią. Zasadnicządrogą eliminacji jest wydalanie z kałem. Nieznaczna część leku wydalana jest przez nerki wpostaci metabolitów.

Stwierdzono, że karwedylol jest w znacznym stopniu metabolizowany do różnychmetabolitów, które są wydalane głównie z żółcią. Karwedylol jest metabolizowany w wątrobiegłównie przez utlenianie pierścienia aromatycznego i sprzęganie z kwasem glukuronowym.Demetylacja i hydroksylacja w pierścieniu fenolowym prowadzi do powstania trzechczynnych metabolitów wykazujących działanie beta-adrenolityczne. W porównaniu zkarwedylolem, metabolity wykazują słabe działanie rozszerzające naczynia. Na podstawiebadań przedklinicznych stwierdzono, że metabolit 4’-hydroksyfenolowy wykazuje 13-krotniesilniejsze działanie β-adrenolityczne niż karwedylol. Jednak stężenie tego metabolitu u ludzijest około 10-krotnie mniejsze od stężenia karwedylolu. Dwa spośród hydroksykarbazolowychmetabolitów karwedylolu są silnymi przeciwutleniaczami, 30- do 80-krotnie silniejszymi odkarwedylolu.

Właściwości produktu leczniczego u pacjenta

Farmakokinetyka karwedylolu zmienia się z wiekiem; stężenia karwedylolu w osoczu są ookoło 50% większe u pacjentów w podeszłym wieku niż u pacjentów młodych. W badaniu zudziałem pacjentów z marskością wątroby biodostępność karwedylolu była czterokrotniewiększa, maksymalne stężenie w osoczu pięciokrotnie większe, a objętość dystrybucji

14

trzykrotnie większa w porównaniu do osób zdrowych. U niektórych pacjentów znadciśnieniem tętniczym i umiarkowaną (klirens kreatyniny 20 - 30 ml/min) lub ciężką(klirens kreatyniny mniejszy niż 20 ml/min) niewydolnością nerek obserwowano zwiększeniestężenia karwedylolu w osoczu o około 40 - 55% w porównaniu do pacjentów z prawidłowączynnością nerek. Należy jednak zaznaczyć, że wyniki odznaczały się dużą zmiennością.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Karwedylol nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików.

Działanie embrio- i fetotoksyczne występuje u królików w przypadku dawek nietoksycznych dla samic.

Karwedylol nie wykazywał znaczącego działania mutagennego lub rakotwórczego wstandardowych badaniach in vitro i in vivo.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodnaKrospowidon Powidon

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blistry (PVC/PVdC-Aluminium) 2 lata.

Blister (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium) 2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Blister (PVC/PVdC- Aluminium)

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Blister (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium)

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii (PVC/PVdC – Aluminium) lub blistry (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium)zawierające 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 105 tabletek. Nie wszystkie wielkościopakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez szczególnych wymagań.

15

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Niemcy

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

15866

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

06.08.2009/2014.02.17

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2015-07-29

16