CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Carvedilol-ratiopharm, 6,25 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 6,25 mg karwedylolu (Carvedilolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 89 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Białe, dwuwypukłe tabletki w kształcie kapsułki z wytłoczonym "C", z rowkiem dzielącym i oznaczeniem "2" na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze samoistne. Przewlekła, stabilna dławica piersiowa.

Leczenie wspomagające umiarkowanej do ciężkiej stabilnej niewydolności serca.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dostępne są tabletki produktu leczniczego Carvedilol-ratiopharm o mocy 6,25 mg, 12,5 mg i 25 mg.

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze samoistne

Karwedylol może być stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego w monoterapii lub wskojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, zwłaszcza z tiazydowymi lekamimoczopędnymi. Zaleca się dawkowanie raz na dobę, jednak zalecana maksymalna dawkapojedyncza wynosi 25 mg, a zalecana maksymalna dawka dobowa 50 mg.

Dorośli:

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg raz na dobę przez pierwsze dwa dni. Następnieleczenie kontynuuje się stosując dawkę 25 mg na dobę. W razie konieczności dawkę możnazwiększać stopniowo w odstępach dwutygodniowych lub rzadziej.

Osoby w podeszłym wieku:

Zalecana dawka początkowa w przypadku nadciśnienia wynosi 12,5 mg raz na dobę, dawka tamoże być także wystarczająca w dalszym leczeniu. Jeżeli jednak podczas stosowania takiej

1

dawki nie wystąpiła oczekiwana reakcja kliniczna, dawkę można zwiększać stopniowo w odstępach dwutygodniowych lub rzadziej.

Przewlekła stabilna dławica piersiowa

Dorośli:

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg dwa razy na dobę przez dwa dni. Następnieleczenie kontynuuje się stosując dawkę 25 mg dwa razy na dobę. W razie konieczności dawkęmożna zwiększać stopniowo w odstępach dwutygodniowych lub rzadziej. Zalecanamaksymalna dawka dobowa wynosi 100 mg w dawkach podzielonych (dwa razy na dobę).

Osoby w podeszłym wieku:

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg dwa razy na dobę przez dwa dni. Następnieleczenie kontynuuje się stosując dawkę 25 mg dwa razy na dobę, co odpowiada maksymalnejzalecanej dawce dobowej.

Niewydolność serca

Leczenie umiarkowanej do ciężkiej niewydolności serca jako uzupełnienie standardowegoleczenia podstawowego, na które składa się stosowanie leków moczopędnych, inhibitorówkonwertazy angiotensyny (ACE), glikozydów naparstnicy i (lub) leków rozszerzającychnaczynia krwionośne. Stan kliniczny pacjenta powinien być stabilny (bez zmian klasy NYHAlub hospitalizacji z powodu niewydolności serca), a leczenie podstawowe nie może byćzmieniane przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem podawania karwedylolu.Dodatkowo, pacjent powinien mieć zmniejszoną frakcję wyrzutową lewej komory, częstośćakcji serca większą niż 50 uderzeń na minutę i skurczowe ciśnienie tętnicze większe niż 85mm Hg (patrz punkt 4.3).

Dawka początkowa wynosi 3,125 mg dwa razy na dobę przez dwa tygodnie. Jeżeli dawkapoczątkowa jest dobrze tolerowana, można ją zwiększać w odstępach dwutygodniowych lubrzadziej, najpierw do dawki 6,25 mg dwa razy na dobę, następnie do 12,5 mg dwa razy nadobę i ostatecznie do 25 mg dwa razy na dobę. Zaleca się zwiększanie dawki do największejdawki tolerowanej przez pacjenta.

Zalecana dawka maksymalna wynosi 25 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciałamniejszej niż 85 kg oraz 50 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała większej niż 85kg, z wyłączeniem pacjentów z ciężką niewydolnością serca. Zwiększenie dawki do 50 mg

dwa razy na dobę należy przeprowadzać ostrożnie pod ścisłym nadzorem lekarza.

Przemijające nasilenie objawów niewydolności serca może występować na początku leczenialub podczas zwiększania dawki, zwłaszcza u pacjentów z ciężką niewydolnością serca i (lub)leczonych dużymi dawkami leków moczopędnych. Nie wymaga to zwykle przerwanialeczenia, nie należy jednak zwiększać dawki. Pacjenci powinni pozostawać pod obserwacjąlekarza i (lub) lekarza kardiologa po rozpoczęciu leczenia lub podczas zwiększania dawki.Przed każdym zwiększeniem dawki należy zbadać pacjenta, aby wykluczyć ewentualneobjawy nasilenia niewydolności serca lub nadmiernego rozszerzenia naczyń krwionośnych(należy ocenić m.in. czynność nerek, masę ciała, ciśnienie tętnicze, częstość i miarowość akcjiserca). W przypadku nasilenia niewydolności serca lub zatrzymania płynów należy zwiększyćdawkę leku moczopędnego, natomiast do czasu ustabilizowania się stanu pacjenta nie należyzwiększać dawki karwedylolu. Jeżeli wystąpi bradykardia lub w przypadku wydłużenia czasuprzewodzenia przedsionkowo-komorowego, należy najpierw oznaczyć stężenie digoksyny.Czasami może być konieczne zmniejszenie dawki karwedylolu lub czasowe przerwanieleczenia. Jednak nawet w tych przypadkach często można później z powodzeniemkontynuować zwiększanie dawki karwedylolu.

2

Jeżeli upłynęły ponad dwa tygodnie od odstawienia karwedylolu, leczenie należy ponownierozpocząć od dawki 3,125 mg dwa razy na dobę i zwiększać ją stopniowo zgodnie zzaleceniami przedstawionymi powyżej.

Niewydolność nerek

Dawkę należy określić indywidualnie dla każdego pacjenta, ale na podstawie parametrówfarmakokinetycznych nie stwierdzono konieczności dostosowania dawkowania karwedylolu upacjentów z niewydolnością nerek.

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby Może być konieczne dostosowanie dawkowania.

Dzieci i młodzież

Brak doświadczenia w stosowaniu u dzieci i młodzieży.

Osoby w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi na działanie karwedylolu i powinnibyć szczególnie starannie monitorowani.

Podobnie jak w przypadku innych β-adrenolityków, karwedylol należy odstawiać stopniowo, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 4.4).

Sposób stosowania

Produkt leczniczy nie musi być przyjmowany podczas posiłku. Zaleca się jednak, aby pacjenciz niewydolnością serca przyjmowali karwedylol podczas posiłku, żeby spowolnić wchłanianiei zmniejszyć ryzyko niedociśnienia ortostatycznego.

4.3 Przeciwwskazania

. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancją pomocniczą

wymienioną w punkcie 6.1.

. Niestabilna i (lub) niewyrównana niewydolność serca. Objawiające się klinicznie zaburzenia czynności wątroby.. Kwasica metaboliczna.

. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego i trzeciego stopnia (u pacjentów bez

wszczepionego stymulatora serca).

. Ciężka bradykardia (poniżej 50 skurczów serca na minutę).. Zespół chorej zatoki (w tym blok zatokowo-przedsionkowy).. Ciężkie niedociśnienie (skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mm Hg).. Wstrząs kardiogenny.

. Skurcz oskrzeli lub astma oskrzelowa w wywiadzie.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przewlekła zastoinowa niewydolność serca

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, podczas zwiększania dawki karwedylolumoże wystąpić nasilenie objawów niewydolności serca lub zatrzymanie płynów. W przypadkuwystąpienia takich objawów należy zwiększyć dawkę leku moczopędnego, a dawkakarwedylolu nie powinna być zwiększana do czasu przywrócenia stabilnego stanu klinicznegopacjenta. Sporadycznie, konieczne może okazać się zmniejszenie dawki karwedylolu lub, wrzadkich przypadkach, czasowe odstawienie produktu. Epizody takie nie wykluczająmożliwości pomyślnego zwiększania dawki karwedylolu w przyszłości. Należy zachowaćostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicyponieważ oba leki wydłużają czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Czynność nerek w przewlekłej zastoinowej niewydolności serca

3

U pacjentów z przewlekłą zastoinową niewydolnością serca i niskim ciśnieniem krwi(skurczowe ciśnienie tętnicze niższe niż 100 mm Hg), chorobą niedokrwienną serca,rozsianymi zmianami naczyniowymi i (lub) współistniejącą niewydolnością nerek, leczonychkarwedylolem obserwowano przemijające pogorszenie czynności nerek.

Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowegoPrzed rozpoczęciem leczenia karwedylolem, konieczna jest stabilizacja stanu klinicznegopacjenta oraz podawanie inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE) przez co najmniej 48godzin wcześniej, przy czym dawka inhibitora musi zostać ustalona na co najmniej 24 godzinyprzed podaniem karwedylolu.

Niestabilne lub wtórne nadciśnienie tętnicze

Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, karwedylolu nie należy podawaćpacjentom z niestabilnym lub wtórnym nadciśnieniem tętniczym.

Blok serca pierwszego stopnia

Ze względu na ujemny efekt dromotropowy, należy zachować ostrożność podczas stosowaniakarwedylolu u pacjentów z blokiem serca pierwszego stopnia.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)

Karwedylol należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc(POChP) i skłonnością do skurczu oskrzeli, którzy nie są leczeni lekami doustnymi lubwziewnymi i wyłącznie w tych przypadkach gdy spodziewane korzyści przewyższają możliweryzyko.

U pacjentów ze skłonnością do skurczu oskrzeli może wystąpić zespół zaburzeń oddechowych wwyniku potencjalnego zwiększenia oporu dróg oddechowych. W początkowym okresie leczeniaoraz podczas zwiększania dawki karwedylolu należy uważnie monitorować pacjentów, a wprzypadku zaobserwowania objawów skurczu oskrzeli w trakcie leczenia, dawkę należyzmniejszyć

Cukrzyca

Zaleca się ostrożność podczas stosowania karwedylolu u chorych na cukrzycę, ponieważkarwedylol może maskować lub zmniejszać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotoweostrej hipoglikemii. U chorych na cukrzycę pacjentów z przewlekłą niewydolnością sercastosowanie karwedylolu może być związane z pogorszeniem kontroli stężenia glukozy wekrwi.

Choroby naczyń obwodowych

Karwedylol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami naczyń obwodowych,ponieważ leki β-adrenolityczne mogą wywoływać lub nasilać objawy niewydolnościtętniczej.

Zespół Raynauda

Zaleca się ostrożność podczas podawania karwedylolu pacjentom z zaburzeniami krążeniaobwodowego (np. zespołem Raynauda), ponieważ może on spowodować zaostrzenieobjawów.

Nadczynność tarczycy

Karwedylol może maskować objawy nadczynności tarczycy.

Znieczulenie i duże zabiegi chirurgiczne

Należy zachować ostrożność u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym wznieczuleniu ogólnym, ze względu na synergistyczny, ujemny efekt inotropowy karwedylolu ileków znieczulających.

4

Bradykardia

Karwedylol może wywoływać bradykardię. Jeśli tętno pacjenta zmniejszy się poniżej 55uderzeń na minutę, należy zmniejszyć dawkowanie karwedylolu.

Nadwrażliwość

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania karwedylolu u pacjentów z ciężkimireakcjami nadwrażliwości w wywiadzie oraz u pacjentów w trakcie leczenia odczulającego,ponieważ β-adrenolityki mogą zarówno zwiększać wrażliwość na alergeny jak i ciężkośćreakcji anafilaktycznych.

Łuszczyca

U pacjentów z łuszczycą w wywiadzie leki ß-adrenolityczne można stosować wyłącznie po rozważeniu stosunku ryzyka i spodziewanych korzyści.

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami kanałów wapniowychW przypadku pacjentów leczonych jednocześnie karwedylolem i antagonistami kanałówwapniowych typu dilitiazemu i werapamilu oraz innymi lekami przeciwarytmicznymi (zeszczególnym uwzględnieniem amiodaronu), konieczne jest ścisłe monitorowanie zapisu EKGi ciśnienia tętniczego.

Guz chromochłonny nadnerczy

U pacjentów z guzem chromochłonnym nadnerczy, przed rozpoczęciem leczeniajakimkolwiek β-adrenolitykiem należy rozpocząć podawanie leku α-adrenolitycznego.Chociaż karwedylol wykazuje zarówno β-adrenolityczne jak i α-adrenolityczne właściwościfarmakologiczne, brak doświadczenia w podawaniu karwedylolu pacjentom z tymschorzeniem. W związku z tym należy zachować ostrożność podając karwedylol pacjentom, uktórych podejrzewa się występowanie guza chromochłonnego nadnerczy.

Dławica Prinzmetala

Nieselektywne leki β-adrenolityczne mogą wywoływać bóle w klatce piersiowej u pacjentówz dławicą piersiową typu Prinzmetala. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniukarwedylolu u tych pacjentów, choć możliwe jest, że działanie α-adrenolityczne karwedyloluzapobiegnie występowaniu takich objawów. Zaleca się ostrożność podczas podawaniakarwedylolu pacjentom, u których zachodzi podejrzenie występowania dławicy piersiowejPrinzmetala.

Soczewki kontaktowe

Pacjentów noszących soczewki kontaktowe należy uprzedzić o możliwości zmniejszonegowydzielania łez.

Metabolizm debryzochiny

Pacjenci ze stwierdzonym wolnym metabolizmem debryzochiny powinni być dokładniemonitorowani na początku leczenia (patrz punkt 5.2).

Zespół z odstawienia

Leczenia karwedylolem nie należy przerywać nagle, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Karwedylol należy odstawiać stopniowo (w ciągu 2 tygodni).

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

5

Interakcje farmakokinetyczne

Karwedylol jest substratem a także inhibitorem glikoproteiny P. Dlatego biodostępność lekówtransportowanych przez glikoproteinę P może być zwiększona podczas jednoczesnegopodawania karwedylolu. Ponadto, biodostępność karwedylolu może być modyfikowana przezinduktory lub inhibitory glikoproteiny P.

Inhibitory oraz induktory CYP2D6 i CYP2C9 mogą modyfikować stereoselektywnieukładowy i (lub) ogólnoustrojowy metabolizm karwedylolu, co prowadzi do zwiększenia lubzmniejszenia stężenia R- i S-karwedylolu. Należy ściśle monitorować pacjentów stosującychleki indukujące (np. ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany) lub hamujące (np.paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, cynakalcet, bupropion, amiodaron lub flukonazol)enzymy cytochromu (CYP) podczas jednoczesnego przyjmowania karwedylolu, ponieważ lekiindukujące enzymy mogą zmniejszać, a leki hamujące enzymy zwiększać stężeniakarwedylolu w surowicy. Niektóre przykłady obserwowane u pacjentów lub u osób zdrowychsą wymienione poniżej, ale lista nie jest wyczerpująca.

Glikozydy nasercowe: U pacjentów z nadciśnieniem otrzymujących leczenie skojarzonekarwedylolem i digoksyną lub digitoksyną opisywano zwiększenie stężenia digoksyny o około15%, a digitoksyny o około 13%. Zarówno digoksyna, jak i karwedylol wydłużają czasprzewodzenia przedsionkowo-komorowego. Podczas rozpoczynania, przerywania leczenia lubdostosowywania dawki karwedylolu zaleca się zwiększoną kontrolę stężenia digoksyny wosoczu (patrz punkt 4.4).

Ryfampicyna: W badaniu z udziałem 12 zdrowych ochotników, podanie ryfampicyny powodowało zmniejszenie stężenia karwedylolu w osoczu o około 70%, najprawdopodobniej w wyniku indukcji glikoproteiny P, co prowadziło do zmniejszenia wchłaniania jelitowego karwedylolu.

Cyklosporyna: Dwa badania z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, przyjmujących doustnie cyklosporynę, wykazały zwiększenie stężenia cyklosporyny po rozpoczęciu leczenia karwedylolem. U około 30% pacjentów, dawka cyklosporyny musiała być zmniejszona w celu utrzymania stężenia cyklosporyny w zakresie stężeń terapeutycznych, podczas gdy u pozostałych pacjentów nie było konieczne dostosowanie dawki cyklosporyny. Dawka cyklosporyny była u tych pacjentów zmniejszona średnio o około 20%. Z powodu znacznych różnic osobniczych odnośnie potrzeby dostosowania dawki, zaleca się dokładną kontrolę stężenia cyklosporyny po rozpoczęciu leczenia karwedylolem i ewentualne dostosowanie dawki cyklosporyny.

Amiodaron: U pacjentów z niewydolnością serca, amiodaron zmniejsza klirens S- karwedylolu, prawdopodobnie przez hamowanie CYP2C9. Średnie stężenie R-karwedylolu w osoczu nie uległo zmianie. W związku z tym istnieje potencjalne ryzyko nasilenia β-blokady, spowodowane przez zwiększenie stężenia S-karwedylolu w osoczu.

Fluoksetyna: W randomizowanym krzyżowym badaniu z udziałem 10 pacjentów z niewydolnością serca, jednoczesne stosowanie fluoksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, powodowało stereoselektywne zahamowanie metabolizmu karwedylolu, z 77% zwiększeniem średniego AUC (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu) enancjomeru R (+). Jednakże, nie odnotowano różnic odnośnie działań niepożądanych, ciśnienia tętniczego lub częstości pracy serca pomiędzy badanymi grupami.

Interakcje farmakodynamiczne

Insulina lub doustne leki przeciwcukrzycowe: Leki o właściwościach blokujących receptorybeta-adrenergiczne mogą nasilać działanie zmniejszające stężenie cukru insuliny lub

6

doustnych leków przeciwcukrzycowych. Objawy hipoglikemii mogą być maskowane lubosłabiane (zwłaszcza tachykardia). Dlatego u pacjentów przyjmujących insulinę lub doustneleki przeciwcukrzycowe należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Leki zmniejszające stężenie katecholamin: Pacjentów przyjmujących jednocześnie lek owłaściwościach blokujących receptory beta-adrenergiczne i lek zmniejszający stężeniekatecholamin (np. rezerpina, guanetydyna, metylodopa, guanfacyna i inhibitorymonoaminooksydazy) należy obserwowć, czy nie wystąpi u nich niedociśnienie i (lub) ciężkabradykardia.

Digoksyna: Jednoczesne podawanie beta-adrenolityków i digoksyny może dodatkowowydłużać czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Werapamil, diltiazem, amiodaron lub inne leki przeciwarytmiczne: Jednoczesnego podawaniez karwedylolem może zwiększyć ryzyko wystąpienia zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia skojarzonego karwedylolem i zarównolekami przeciwarytmicznymi klasy I, jak i amiodaronem (podawanym doustnie), należy ściślemonitorować pacjenta. U pacjentów leczonych amiodaronem opisywano występowaniebradykardii, zatrzymania czynności serca i migotania komór krótko po rozpoczęciu leczeniaβ-adrenolitykami. Podczas jednoczesnego stosowania produktów przeciwarytmicznych klasyIa i Ic podawanych dożylnie, istnieje ryzyko niewydolności serca.

Klonidyna: Jednoczesne podawanie klonidyny z lekami o właściwościach blokującychreceptory beta-adrenergiczne, może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe i zwalniająceczynność serca. Jeżeli planuje się zakończenie leczenia β-adrenolitykami i klonidyną, jakopierwszy należy odstawić β-adrenolityk, a następnie w ciągu kilku dni klonidynę, stopniowozmniejszając jej dawkę.

Antagoniści wapnia (patrz punkt 4.4): Podczas jednoczesnego stosowania karwedylolui diltiazemu obserwowano pojedyncze przypadki zaburzeń przewodzenia (rzadko zzaburzeniami hemodynamicznymi). Tak jak w przypadku innych leków o właściwościachblokujących receptory beta-adrenergiczne, podczas doustnego podawania karwedylolujednocześnie z antagonistami wapnia typu werapamilu lub diltiazemu należy monitorowaćzapis EKG i ciśnienie tętnicze.

Azotany: Nasilenie działania hipotensyjnego.

Leki przeciwnadciśnieniowe: Podobnie jak w przypadku innych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, karwedylol może nasilać działanie innych, jednocześnie stosowanych produktów przeciwnadciśnieniowych (np. antagonistów receptora α1-adrenergicznego) lub produktów powodujących niedociśnienie tętnicze zgodnie z profilem działań niepożądanych, takich jak: barbiturany, fenotiazyny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki rozszerzające naczynia krwionośne i alkohol.

Leki znieczulające: Podczas znieczulenia ogólnego należy monitorować parametry życiowe z powodu możliwego synergicznego działania inotropowego ujemnego i hipotensyjnego karwedylolu i leków znieczulających (patrz punkt 4.4).

NLPZ: Jednoczesne podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i leków blokujących receptory β-adrenergiczne może powodować zwiększenie ciśnienia tętniczego i pogorszenie kontroli ciśnienia krwi.

NLPZ, estrogeny i kortykosteroidy: Działanie przeciwnadciśnieniowe karwedylolu jest

osłabione z powodu zatrzymania wody i sodu.

7

Sympatykomimetyki o działaniu α- i β-adrenomimetycznym: Ryzyko nadciśnienia i nasilonej bradykardii.

Leki beta-adrenomimetyczne rozszerzające oskrzela: Niewybiórcze beta-adrenolityki osłabiajądziałanie rozszerzające oskrzela leków beta-adrenomimetycznych rozszerzających oskrzela.Zaleca się monitorowanie pacjentów.

Ergotamina: Nasilone działania naczyniozwężające.

Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: Nasilenie bloku nerwowo-mięśniowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak odpowiedniego doświadczenia klinicznego w stosowaniu karwedylolu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i(lub) płodu, przebieg porodu oraz rozwój pourodzeniowy są niewystarczające (patrz punkt

5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Nie należy stosować karwedylolu w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyściprzewyższają potencjalne ryzyko.

Leki ß-adrenolityczne zmniejszają perfuzję łożyska, co może doprowadzić dowewnątrzmacicznego obumarcia płodu oraz porodów niewczesnych i przedwczesnych.Ponadto u płodu lub noworodka mogą wystąpić działania niepożądane (zwłaszczahipoglikemia i bradykardia). Istnieje zwiększone ryzyko powikłań sercowych i płucnych unoworodka w okresie poporodowym. Badania na zwierzętach nie ujawniły dowodów nadziałanie teratogenne karwedylolu (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wskazują, że karwedylol i jego metabolity przenikają do mleka. Niewiadomo, czy karwedylol przenika do mleka kobiecego. Dlatego nie zaleca się karmieniapiersią w trakcie przyjmowania karwedylolu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu karwedylolu na zdolność prowadzeniapojazdów lub obsługiwania maszyn.

Ze względu na zróżnicowane reakcje indywidualne (np. zawroty głowy, uczucie zmęczenia),zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, obsługiwania maszyn oraz pracy bezzabezpieczenia przed upadkiem może być zaburzona. Dotyczy to w szczególności początkuleczenia, okresu po zwiększeniu dawki lub zmianie leków oraz jednoczesnego spożyciaalkoholu.

4.8 Działania niepożądane

(a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Częstość występowania działań niepożądanych nie jest zależna od dawki, z wyjątkiem zawrotów głowy, zaburzeń widzenia oraz bradykardii.

(b) Zestawiona lista działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia większości działań niepożądanych związanych z karwedylolem jestpodobne dla wszystkich wskazań. Wyjątki opisane są w podpunkcie (c).

8

Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano następująco: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do  1/10),

niezbyt często ( 1/1 000 do  1/100), rzadko ( 1/10 000 do  1/1 000) bardzo rzadko ( 1/10 000),

nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych)

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt często Rzadko

układów często ( 1/100 do ( 1/1 000 do ( 1/10 000

i narządów (≥ 1/10)  1/10)  1/100) do  1/1 000)

Zakażenia i Zapalenie

zarażenia oskrzeli,

pasożytnicze zapalenie płuc,

zakażenie

górnych dróg

oddechowych,

zakażenie

dróg

moczowych

Zaburzenia krwi i Niedokrwistość Małopłytko-

układu chłonnego wość

Zaburzenia

układu

immunologiczne-

go

Zaburzenia Zwiększenie

metabolizmu i masy ciała,

odżywiania hipercholestero-

lemia,

pogorszenie

kontroli stężenia

glukozy we krwi

(hiperglikemia,

hipoglikemia) u

pacjentów z

cukrzycą

Zaburzenia Depresja, Zaburzenia snu,

psychiczne obniżenie splątanie

nastroju

Zaburzenia Zawroty Stan przed-

układu głowy, ból omdleniowy,

nerwowego głowy omdlenie,

parestezja

Zaburzenia oka Zaburzenia

widzenia,

zmniejszone

wydzielanie łez

(zespół suchego

oka),

podrażnienie

oka

Bardzo

rzadko

( 1/10 000)

Leukopenia

Nadwrażli-

wość

(reakcje

alergiczne)

9

Klasyfikacja

układów

Bardzo

często

(≥ 1/10)

Niedociśnie-

nie tętnicze

i narządów

Zaburzenia serca Niewydol-

ność serca

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Często

( 1/100 do

 1/10)

Bradykardia,

obrzęk,

hiperwolemia,

zatrzymanie

płynów

Niedociśnienie

ortostatyczne,

zaburzenia

krążenia

obwodowego

(ziębnięcie

kończyn,

choroba naczyń

obwodowych,

zaostrzenie

chromania

przestankowego

i objaw

Raynauda)

Duszność,

obrzęk płuc,

astma u

predyspo-

nowanych

pacjentów

Nudności,

biegunka,

wymioty,

niestrawność,

ból brzucha

Niezbyt często

( 1/1 000 do

 1/100)

Blok

przedsionkowo-

komorowy,

dławica

piersiowa

Rzadko

( 1/10 000

do  1/1 000)

Niedrożność

nosa

Suchość

błony

śluzowej

jamy ustnej

Bardzo

rzadko

( 1/10 000)

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zwiększenie

aktywności

aminotrans-

ferazy

alaninowej

(AlAT),

aminotrans-

ferazy

asparaginia-

nowej

(AspAT)

oraz gamma-

glutamylo-

transferazy

(GGT) w

surowicy

krwi

10

Klasyfikacja

układów

i narządów

Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej

Bardzo

często

(≥ 1/10)

Często

( 1/100 do

 1/10)

Niezbyt często

( 1/1 000 do

 1/100)

Reakcje skórne

(np. wysypka

alergiczna,

zapalenie skóry,

pokrzywka,

świąd, zmiany

skórne o typie

łuszczycy lub

liszaja

płaskiego,

nasilone

pocenie),

wypadanie

włosów

Rzadko

( 1/10 000

do  1/1 000)

Bardzo

rzadko

( 1/10 000)

Ciężkie

reakcje

niepożądane

dotyczące

skóry (np.

rumień

wieloposta-

ciowy,

zespół

Stevensa-

Johnsona,

toksyczne

martwicze

oddzielanie

się naskórka)

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia nerek

i dróg

moczowych

Ból kończyn

Niewydolność

nerek i

zaburzenie

czynności nerek

u pacjentów z

chorobami

naczyń

krwionośnych i

(lub) zaburzoną

czynnością

nerek,

zaburzenia

oddawania

moczu

Nietrzymanie

moczu u

kobiet

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

Osłabienie

(uczucie

zmęczenia)

Ból

Zaburzenia

wzwodu

(c) Opis wybranych działań niepożądanych

Zawroty głowy, omdlenia, bóle głowy i osłabienie są zazwyczaj łagodne i występują częściejna początku leczenia.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, podczas zwiększania dawki karwedylolumoże wystąpić nasilenie niewydolności serca i zatrzymanie płynów (patrz punkt 4.4).

Niewydolność serca to często obserwowane działanie niepożądane, zarówno u pacjentów zgrupy placebo jak i u pacjentów leczonych karwedylolem (odpowiednio 14,5% i 15,4%, wprzypadku pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca po ostrym zawale serca).

11

Przemijające pogorszenie czynności nerek obserwowano podczas leczenia karwedylolem upacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, z niskim ciśnieniem tętniczym, chorobąniedokrwienną serca, uogólnioną miażdżycą i (lub) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt

4.4).

Leki ß-adrenolityczne, mogą powodować ujawnienie utajonej cukrzycy, nasilenie objawówistniejącej cukrzycy oraz pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi.

Karwedylol może powodować nietrzymanie moczu u kobiet, które ustępuje po zakończeniu leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanychdziałań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści doryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelumedycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zapośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań ProduktówLeczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i ProduktówBiobójczych

Al. Jerozolimskie 181C PL 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

W przypadku przedawkowania może wystąpić ciężkie niedociśnienie, bradykardia,niewydolność serca, wstrząs kardiogenny i zatrzymanie krążenia. Mogą również wystąpićzaburzenia oddychania, skurcz oskrzeli, wymioty, zaburzenia świadomości i uogólnionenapady drgawkowe.

Postępowanie

Oprócz standardowego leczenia podtrzymującego, należy monitorować parametry czynnościżyciowych i w razie konieczności doprowadzić do ich wyrównania w warunkach oddziałuintensywnej opieki medycznej.

W przypadku ciężkiej bradykardii można zastosować atropinę, natomiast w przypadku zaburzenia czynności komór zaleca się podać dożylnie glukagon lub leki sympatykomimetyczne (dobutamina, izoprenalina). Jeśli pożądany jest dodatni efektinotropowy, można rozważyć podanie inhibitorów fosfodiestrazy (PDE). Jeśli głównymobjawem przedawkowania jest rozszerzenie naczyń obwodowych, pacjentowi należy podaćnorfenefrynę lub noradrenalinę, stale monitorując czynność układu krążenia. W przypadkubradykardii opornej na leczenie farmakologiczne należy zastosować stymulator serca.

W przypadku skurczu oskrzeli należy zastosować, β-sympatykomimetyki (wziewne lubdożylne) lub podać dożylnie aminofilinę (w postaci wolnego wstrzyknięcia lub wlewudożylnego). W przypadku drgawek zalecane jest podanie diazepamu lub klonazepamu wwolnym wstrzyknięciu dożylnym. Karwedylol silnie wiąże się z białkami, dlatego jegousunięcie za pomocą dializy jest niemożliwe.

12

W przypadkach ciężkiego przedawkowania z objawami wstrząsu, leczenie podtrzymującenależy prowadzić odpowiednio długo tzn. do czasu ustabilizowania stanu pacjenta, ze względuna spodziewane wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji i redystrybucji karwedyloluz kompartmentu głębokiego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: alfa- i beta-adrenolitykiKod ATC: C07AG02

Karwedylol jest niewybiórczym β-adrenolitykiem rozszerzającym naczynia krwionośne, któryzmniejsza opór obwodowy naczyń w wyniku wybiórczego blokowania receptorów α 1-adrenergicznych oraz hamuje układ renina-angiotensyna na skutek niewybiórczej blokadyreceptorów β-adrenergicznych. Aktywność reninowa osocza jest zmniejszona, a zatrzymaniepłynów w organizmie występuje rzadko.

Karwedylol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (ISA). Podobniejak propranolol, karwedylol stabilizuje błony komórkowe.

Karwedylol jest mieszaniną racemiczną dwóch stereoizomerów. Oba enancjomery wykazujądziałanie blokujące receptory α-adrenergiczne w modelach zwierzęcych. Niewybiórczeblokowanie receptorów β1- i β2-adrenergicznych przypisuje się głównie enancjomerowi S(-).

Właściwości przeciwutleniające karwedylolu i jego metabolitów wykazano w badaniach na zwierzętach in vitro i in vivo oraz in vitro w wielu rodzajach komórek ludzkich.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obniżenie ciśnienia nie jest związane z jednoczesnymzwiększeniem oporu obwodowego, jak w przypadku wybiórczych β-adrenolityków. Częstośćakcji serca zmniejsza się nieznacznie. Objętość wyrzutowa pozostaje niezmieniona. Przepływkrwi przez nerki i czynność nerek pozostają w normie, podobnie jak obwodowy przepływkrwi, dlatego ziębnięcie kończyn, często obserwowane w przypadku β-adrenolityków, zdarzasię rzadko. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym karwedylol zwiększa stężenienoradrenaliny w osoczu.

W długotrwałym leczeniu pacjentów z dławicą piersiową karwedylol wykazywał działanieprzeciwniedokrwienne i zmniejszał nasilenie bólu. Badania hemodynamiczne wykazały, żekarwedylol zmniejsza obciążenie wstępne i następcze. U pacjentów z zaburzeną czynnościąlewej komory lub zastoinową niewydolnością serca karwedylol wykazuje korzystny wpływ nahemodynamikę oraz frakcję wyrzutową i wymiary lewej komory.

Karwedylol nie wywiera niekorzystnego wpływu na profil lipidów i elektrolitów w surowicy.Stosunek frakcji HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) do LDL (lipoproteiny o małej gęstości)pozostaje prawidłowy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Opis ogólny: Całkowita biodostępność karwedylolu podawanego doustnie wynosi około 25%.Maksymalne stężenia w osoczu krwi występują po około 1 godzinie od podania. Zależnośćpomiędzy dawką a stężeniem w osoczu ma charakter liniowy. U pacjentów z powolnąhydroksylacją debryzochiny stężenia karwedylolu w osoczu są 2-3-krotnie większe wporównaniu do pacjentów z szybkim metabolizmem debryzochiny. Pokarm nie wpływa nabiodostępność, jednak czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest wydłużony.Karwedylol jest związkiem o dużej lipofilności. Około 98 do 99% karwedylolu wiąże się zbiałkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi około 2 l/kg mc. Efekt pierwszego przejścia popodaniu doustnym wynosi około 60 do 75%.

13

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji karwedylolu wynosi 6 do 10 godzin. Klirensosoczowy wynosi około 590 ml/min. Wydalanie odbywa się głównie z żółcią. Zasadnicządrogą eliminacji jest wydalanie z kałem. Nieznaczna część leku wydalana jest przez nerki wpostaci metabolitów.

Stwierdzono, że karwedylol jest w znacznym stopniu metabolizowany do różnychmetabolitów, które są wydalane głównie z żółcią. Karwedylol jest metabolizowany w wątrobiegłównie przez utlenianie pierścienia aromatycznego i sprzęganie z kwasem glukuronowym.Demetylacja i hydroksylacja w pierścieniu fenolowym prowadzi do powstania trzechczynnych metabolitów wykazujących działanie beta-adrenolityczne. W porównaniu zkarwedylolem, metabolity wykazują słabe działanie rozszerzające naczynia. Na podstawiebadań przedklinicznych stwierdzono, że metabolit 4’-hydroksyfenolowy wykazuje 13-krotniesilniejsze działanie β-adrenolityczne niż karwedylol. Jednak stężenie tego metabolitu u ludzijest około 10-krotnie mniejsze od stężenia karwedylolu. Dwa spośród hydroksykarbazolowychmetabolitów karwedylolu są silnymi przeciwutleniaczami, 30- do 80-krotnie silniejszymi odkarwedylolu.

Właściwości produktu leczniczego u pacjenta

Farmakokinetyka karwedylolu zmienia się z wiekiem; stężenia karwedylolu w osoczu są ookoło 50% większe u pacjentów w podeszłym wieku niż u pacjentów młodych. W badaniu zudziałem pacjentów z marskością wątroby biodostępność karwedylolu była czterokrotniewiększa, maksymalne stężenie w osoczu pięciokrotnie większe, a objętość dystrybucjitrzykrotnie większa w porównaniu do osób zdrowych. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i umiarkowaną (klirens kreatyniny 20 - 30 ml/min) lub ciężką(klirens kreatyniny mniejszy niż 20 ml/min) niewydolnością nerek obserwowano zwiększeniestężenia karwedylolu w osoczu o około 40 - 55% w porównaniu do pacjentów z prawidłowączynnością nerek. Należy jednak zaznaczyć, że wyniki odznaczały się dużą zmiennością.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Karwedylol nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików.

Działanie embrio- i fetotoksyczne występuje u królików w przypadku dawek nietoksycznych dla samic.

Karwedylol nie wykazywał znaczącego działania mutagennego lub rakotwórczego w standardowych badaniach in vitro i in vivo.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodnaKrospowidon Powidon

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blistry (PVC/PVDC-Aluminium): 18 miesięcy

14

Blister (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium)

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister (PVC/PVDC-Aluminium)

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnymopakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Blister (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium)

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii (PVC/PVDC-Aluminium) lub blistry (OPA/Aluminium/PVCAluminium) zawierające 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 i 105 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Niemcy

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

15864

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

06.08.2009/17.02.2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2015-07-29

15