CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Carzap, 8 mg, tabletkiCarzap, 16 mg, tabletkiCarzap, 32 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Carzap, 8 mg: Każda tabletka zawiera 8 mg kandesartanu cyleksetylu.Carzap, 16 mg: Każda tabletka zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu.Carzap, 32 mg: Każda tabletka zawiera 32 mg kandesartanu cyleksetylu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna i sód.

Carzap, 8 mg: Każda tabletka zawiera 129,80 mg laktozy jednowodnej i 0,36 mg sodu.Carzap, 16 mg: Każda tabletka zawiera 121,80 mg laktozy jednowodnej i 0,36 mg sodu.Carzap, 32 mg: Każda tabletka zawiera 243,60 mg laktozy jednowodnej i 0,73 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Carzap, 8 mg: Okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki w kolorze białym lub prawie białym, zwytłoczeniem C/8 oraz linią podziału na jednej stronie. Średnica tabletki ok. 8 mm.Tabletkę można podzielić na połowy.

Carzap, 16 mg: Okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki w kolorze białym lub prawie białym, zwytłoczeniem C/16 oraz linią podziału na jednej stronie. Średnica tabletki ok. 8 mm.Tabletkę można podzielić na połowy.

Carzap, 32 mg: Okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki w kolorze białym lub prawie białym, z wytłoczeniem C/32 oraz linią podziału na jednej stronie. Średnica tabletki ok. 10,5 mm.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Carzap jest wskazany w:

 leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych;

 leczeniu dorosłych pacjentów z niewydolnością serca i zaburzoną czynnością skurczową lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40%), gdy inhibitory ACE nie są tolerowane lub jako lek dodany do inhibitora ACE u pacjentów z utrzymującymi się objawami niewydolności serca, pomimo optymalnej terapii, wówczas gdy antagoniści receptora mineralokortykoidowego nie są tolerowani (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1);

 leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie w nadciśnieniu tętniczym

Zalecana dawka początkowa i zazwyczaj stosowana dawka podtrzymująca produktu leczniczegoCarzap wynosi 8 mg raz na dobę. Największe działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się w ciągu 4tygodni od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiedniokontrolowane, dawkę można zwiększyć do 16 mg raz na dobę lub maksymalnie do 32 mg raz na dobę.Leczenie należy ustalać indywidualnie, w zależności od uzyskanych wartości ciśnienia tętniczego.Produkt leczniczy Carzap może być podawany jednocześnie z innymi produktami przeciwnadciśnieniowymi (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1) . Wykazano, że dodanie hydrochlorotiazyduspowodowało addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe podczas stosowania różnych dawekproduktu leczniczego Carzap.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku.

Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa

U pacjentów z ryzykiem niedociśnienia tętniczego np. pacjenci z możliwą zmniejszoną objętościąwewnątrznaczyniową, należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 4 mg (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, dawkapoczątkowa wynosi 4 mg. Dawkę należy stopniowo zwiększać w zależności od reakcji pacjenta naleczenie. Dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z bardzo ciężkimi lub schyłkowymizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) są ograniczone (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawkapoczątkowa wynosi 4 mg raz na dobę. Dawkę można ustalać w zależności od reakcji pacjenta naleczenie. Produkt leczniczy Carzap jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnościąwątroby i (lub) cholestazą (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci rasy czarnej

Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu jest słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentówinnych ras. W rezultacie, u pacjentów rasy czarnej częściej niż u pacjentów innych ras koniecznemoże być zwiększenie dawki produktu leczniczego Carzap oraz jednoczesne zastosowanie innychterapii, w celu uzyskania właściwej kontroli ciśnienia tętniczego (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat:

Zalecana dawka początkowa to 4 mg raz na dobę.

- Dla pacjentów o masie ciała < 50 kg: u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane dawka może być zwiększona do maksymalnie 8 mg raz na dobę,- Dla pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg: u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane dawka może być zwiększona do 8 mg raz na dobę a następnie w razie potrzeby do 16 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1).

Stosowanie u dzieci i młodzieży dawek większych od 32 mg nie zostało przebadane.

Maksymalne działanie przeciwnadciśnienowe uzyskuje się w ciągu 4 tygodni.

U dzieci z możliwą zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (np. pacjenci leczeni diuretykami,szczególnie z zaburzeniami czynności nerek), leczenie produktem Carzap należy rozpoczynać podścisłą kontrolą lekarską oraz należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej niż ogólniezalecana dawka początkowa wymieniona powyżej (patrz punkt 4.4).

2

Stosowanie produktu leczniczego Carzap u dzieci, u których współczynnik przesączaniakłębuszkowego wynosił poniżej 30 ml/min/1,73 m2, nie zostało przebadane (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież rasy czarnej

Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu jest słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.1).

Dzieci w wieku do 6 lat

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku od 1 roku do 6 lat.Aktualne, dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.1, brak jednak zaleceń dotyczących możliwegodawkowania.

Produkt leczniczy Carzap jest przeciwskazany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia (patrz punkt 4.3).

Dawkowanie w niewydolności serca

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Carzap wynosi 4 mg raz na dobę. Dawkę tę możnazwiększyć do dawki docelowej 32 mg raz na dobę (maksymalna dawka) lub do największej dawkitolerowanej przez pacjenta, przez podwojenie dawki w odstępach co najmniej 2-tygodniowych (patrzpunkt 4.4). Ocena stanu pacjenta z niewydolnością serca powinna zawsze zawierać ocenę czynnościnerek, w tym kontrolę stężenia kreatyniny i potasu w surowicy. Produkt leczniczy Carzap może byćpodawany jednocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu niewydolności serca, w tymz inhibitorami ACE, beta-adrenolitykami, lekami moczopędnymi oraz glikozydami naparstnicy lub zeskojarzeniem tych produktów leczniczych. Produkt leczniczy Carzap może być podawanyw skojarzeniu z inhibitorem ACE pacjentom z utrzymującymi się objawami niewydolności serca,pomimo zastosowania optymalnej, standardowej terapii niewydolności serca, wówczas gdyantagoniści receptora mineralokortykoidowego nie są tolerowani. Jednoczesne stosowanie inhibitoraACE, leku moczopędnego oszczędzającego potas oraz produktu leczniczego Carzap nie jest zalecanei może być brane pod uwagę jedynie po wnikliwej ocenie korzyści i ryzyka (patrz punkty 4.4, 4.8i 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku lub upacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, z zaburzeniami czynności nerek lubłagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Carzap u dziecii młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu niewydolności serca. Brak dostępnych danych.

Sposób podania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Carzap należy stosować raz na dobę, podczas lub niezależnie od posiłków. Pokarm nie wpływa na biodostępność kandesartanu

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.6).- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) cholestaza.- Dzieci w wieku poniżej 1 roku życia (patrz punkt 5.3).

3

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Carzap z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi) antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Zaburzenia czynności nerek

Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, podczasleczenia produktem leczniczym Carzap u pacjentów podatnych na tego typu reakcje można sięspodziewać wystąpienia zmian w czynności nerek.

Podczas stosowania produktu leczniczego Carzap u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zzaburzeniami czynności nerek zaleca się okresowe oznaczanie stężenia potasu i kreatyniny wsurowicy. Dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z bardzo ciężkimi lub schyłkowymizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) są ograniczone. W tej grupiepacjentów dawka produktu leczniczego Carzap powinna być ustalana ostrożnie w oparciu o dokładnąkontrolę ciśnienia tętniczego.

U pacjentów leczonych z powodu niewydolności serca, zwłaszcza u pacjentów w wieku 75 lat istarszych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, należy okresowo kontrolować czynnośćnerek. Podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Carzap zaleca się monitorowanie stężeniakreatyniny i potasu w surowicy. Badania kliniczne dotyczące niewydolności serca nie obejmowałypacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 265 μmol/1 (> 3 mg/dl).

Stosowanie u dzieci i młodzieży, w tym u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek

Stosowanie kandesartanu cyleksetylu u dzieci, u których współczynnik przesączania kłębuszkowegojest mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2 nie było badane (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne leczenie inhibitorem ACE w niewydolności serca

Ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza niedociśnienia, hiperkaliemii oraz pogorszenia czynnościnerek (w tym ostra niewydolność nerek) może się zwiększać, gdy produkt leczniczy Carzap jeststosowany z inhibitorem ACE.

Trójskładnikowe połączenie inhibitora ACE, antagonisty receptora mineralokortykoidowegoi kandesartanu również nie jest zalecane. Stosowanie tych połączeń powinno odbywać się podnadzorem specjalisty, a czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi pacjenta powinnybyć ściśle monitorowane.

Nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny IIu pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Hemodializa

Podczas dializy ciśnienie krwi może być szczególnie wrażliwe na blokadę receptorów AT1 z powoduzmniejszenia objętości osocza i zwiększenia aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron.

4

Dlatego u pacjentów dializowanych dawka produktu leczniczego Carzap powinna być ustalanaostrożnie w oparciu o dokładną kontrolę ciśnienia tętniczego.

Zwężenie tętnicy nerkowej

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynejczynnej nerki, leki wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym antagoniści receptoraangiotensyny II (AIIRA) mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy.

Przeszczep nerki

Dane kliniczne dotyczące stosowania kandesartanu cyleksetylu u pacjentów po przeszczepieniu nerkinerki są ograniczone.

Niedociśnienie tętnicze

W trakcie leczenia produktem leczniczym Carzap u pacjentów z niewydolnością serca może wystąpićniedociśnienie tętnicze. Może to nastąpić również u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym izmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, jak np. pacjenci przyjmujący duże dawki lekówmoczopędnych. Podczas rozpoczynania leczenia należy zachować ostrożność oraz wyrównaćhipowolemię.

U dzieci z możliwym zmniejszeniem objętości krwi krążącej (np. u pacjentów leczonych lekamimoczopędnymi, szczególnie u tych z zaburzeniami czynności nerek), leczenie produktem leczniczymCarzap powinno być wdrażane pod ścisłym nadzorem lekarskim oraz należy rozważyć zastosowaniemniejszej dawki początkowej (patrz punkt 4.2).

Narkoza i zabiegi chirurgiczne

U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, w trakcie narkozy i zabiegówchirurgicznych dochodzić może do niedociśnienia tętniczego, spowodowanego zahamowaniem układurenina-angiotensyna. Bardzo rzadko niedociśnienie tętnicze może być tak ciężkie, że konieczne będziepodanie dożylne płynów i (lub) leków zwiększających ciśnienie tętnicze.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej (przerostowa kardiomiopatia zawężająca)

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować ostrożność upacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej lub z przerostowąkardiomiopatią zawężającą.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Pacjenci z hiperaldosteronizmem pierwotnym zazwyczaj nie reagują na produkty lecznicze obniżająceciśnienie tętnicze działające poprzez zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego teżnie zaleca się stosowania produktu leczniczego Carzap w tej grupie pacjentów.

Hiperkaliemia

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Carzap i leków moczopędnych oszczędzających potas,suplementów potasu, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych lekówzwiększających stężenie potasu (np. heparyna, kotrimoksazol znany też jako trimetoprim/sulfametoksazol) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicyu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy.U pacjentów z niewydolnością serca leczonych produktem leczniczym Carzap może wystąpićhiperkaliemia. Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w surowicy. Jednoczesne stosowanieinhibitorów ACE, leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton) i produktuleczniczego Carzap nie jest zalecane i może być rozważone jedynie po dokładnej ocenie potencjalnychkorzyści i ryzyka.

Ogólne

U pacjentów, u których napięcie naczyń oraz czynność nerek w znacznym stopniu zależą odaktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnościąserca lub z chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie innymi lekami

5

wpływającymi na ten układ prowadzi do wystąpienia nagłej hipotensji, azotemii, skąpomoczu lubrzadziej, ostrej niewydolności nerek. Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia podobnychdziałań podczas stosowania leków z grupy AIIRA. Podobnie jak w przypadku wszystkich lekówobniżających ciśnienie tętnicze , u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobąniedokrwienną mózgu, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał mięśniasercowego lub udar mózgu.

Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu może być nasilone podczas jednoczesnego stosowaniaz innymi lekami obniżającymi ciśnienie zarówno, jeśli były zalecone do leczenia nadciśnienia jak teżw innym wskazaniu.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Carzap zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy niepowinni przyjmować tego produktu.

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia AIIRA podczas ciąży. Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie zostanieuznane za konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy przejść na alternatywne leczenieprzeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży.W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i jeśli to potrzebne,rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkt 4.3 i punkt 4.6).

U pacjentek, u których wystąpiła już pierwsza miesiączka, należy regularnie oceniać możliwość zajściaw ciążę. Pacjentkom należy udzielić odpowiednich informacji i (lub) podjąć odpowiednie działania abyzapobiec ryzyku stosowania kandesartanu w okresie ciąży (patrz punkt 4.3 i 4.6).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Przeprowadzono kliniczne badania farmakokinetyczne z następującymi substancjami czynnymi:hydrochlorotiazyd, warfaryna, digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne (tj. etynyloestradiol/lewonorgestrel), glibenklamid, nifedypina i enalapryl. Nie zaobserwowano klinicznie istotnychinterakcji farmakokinetycznych z innymi lekami.

Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu,substytutów soli zawierających potas lub innych produktów leczniczych zwiększających stężeniepotasu (np. heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należykontrolować stężenie potasu w surowicy krwi (patrz punkt 4.4).

Przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i nasilenie jego toksyczności obserwowanopodczas jednoczesnego stosowania preparatów litu i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE).Podobne działanie może wystąpić podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy AIIRA.Stosowanie kandesartanu z preparatami litu nie jest zalecane, jednak jeśli jest niezbędne, zalecane jeststaranne monitorowanie stężenia litu w surowicy.

Jeśli leki z grupy AIIRA są stosowane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) (takimi jak selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dobę) i

6

nieselektywne niesteroidowe leki przeciwzapalne) może nastąpić osłabienie działaniaprzeciwnadciśnieniowego.

Podobnie jak w przypadku inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie AIIRA oraz niesteroidowychleków przeciwzapalnych (NLPZ) może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia czynnościnerek, z możliwym wystąpieniem ostrej niewydolności nerek i zwiększenia stężenia potasu wsurowicy, zwłaszcza u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek. Należy ostrożniestosować takie połączenie leków, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zapewnićwłaściwe nawodnienie pacjentów oraz rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu tegotypu leczenia oraz okresowo w późniejszym czasie.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania AIIRA podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). StosowanieAIIRA jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE wpierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne, jednakże nie można wykluczyć nieznacznegowzrostu tego ryzyka. Brak jest danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych, dotyczącychryzyka związanego ze stosowaniem AIIRA, niemniej podobne ryzyko może istnieć dla tej klasyleków. Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie zostanie uznane za konieczne, u pacjentek planujących ciążęnależy przejść na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwastosowania w trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, leczenie AIIRA należy natychmiastprzerwać i, jeśli to potrzebne, rozpocząć alternatywne leczenie.

Ekspozycja na AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywiera toksyczny wpływ na płód(pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka(niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia) (patrz również punkt 5.3).

W razie ekspozycji na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży, zaleca się kontrolne badania ultrasonograficzne czynności nerek i czaszki.

Niemowlęta, których matki stosowały AIIRA, należy objąć ścisłą obserwacją w kierunkuniedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4).

Karmienie piersią

Ponieważ nie są dostępne informacje na temat stosowania kandesartanu cyleksetylu podczas karmieniapiersią, stosowanie tego leku nie jest wskazane. Preferowane są alternatywne leki o lepiej ustalonymprofilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków iwcześniaków.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu kandesartanu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jednak należy wziąć pod uwagę fakt, że w trakcie leczenia produktemleczniczym Carzap mogą sporadycznie wystąpić zawroty głowy i zmęczenie.

4.8 Działania niepożądane

Leczenie nadciśnienia tętniczego

Przeprowadzone kontrolowane badania kliniczne wykazały, że działania niepożądane były łagodne iprzemijające. Nie stwierdzono związku pomiędzy występowaniem działań niepożądanych a dawkąleku i wiekiem pacjentów. Odsetek pacjentów, którzy musieli przerwać leczenie z powodu działań

7

niepożądanych był podobny w grupie leczonej kandesartanem cyleksetylu (3,1%) i w grupie stosującej placebo (3,2%).

W zbiorczej analizie danych uzyskanych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniemtętniczym , działania niepożądane kandesartanu cyleksetylu, były zdefiniowane na podstawie częstościwystępowania co najmniej o 1% większej niż po zastosowaniu placebo. Na bazie tej definicji,najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zawroty i ból głowy, oraz infekcje układuoddechowego.

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Częstość występowania działań niepożądanych przedstawionych w tabelach w punkcie 4.8: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko(1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów Częstość Działania niepożądane narządowych występowania

Zakażenia i zarażenia Często Zakażenia dróg oddechowychpasożytnicze

Zaburzenia krwi i układu Bardzo rzadko Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza chłonnego

Zaburzenia metabolizmu Bardzo rzadko Hiperkaliemia, hiponatremia i odżywiania

Zaburzenia układu Często Zawroty głowy, ból głowy nerwowego

Zaburzenia układu Bardzo rzadko Kaszel oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko Nudności Częstość Biegunka

nieznana

Zaburzenia wątroby i dróg Bardzo rzadko Zwiększenie poziomu enzymów wątrobowych,żółciowych zaburzenie czynności wątroby lub zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, podskórnej świąd

Zaburzenia mięśniowo- Bardzo rzadko Ból pleców, ból stawów, ból mięśni szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg Bardzo rzadko Zaburzenia czynności nerek, w tymmoczowych niewydolność nerek u podatnych pacjentów (patrz punkt 4.4)

Wyniki badań laboratoryjnych

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu kandesartanu cyleksetylu na wyniki podstawowychbadań laboratoryjnych. Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, obserwowano nieznaczne zmniejszenie stężenia hemoglobiny. U pacjentówleczonych produktem leczniczym Carzap zwykle nie ma konieczności wykonywania rutynowychbadań laboratoryjnych. Jednakże u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się okresowebadanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania kandesartanu cyleksetylu było monitorowane u 255 dzieci i młodzieżyz nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do 18 lat, podczas trwającego 4 tygodnie badaniaoceniającego jego skuteczność kliniczną oraz podczas trwającego 1 rok badania otwartego (patrz

8

punkt 5.1). W prawie wszystkich klasach układów narządowych częstość występowania działańniepożądanych u dzieci jest na poziomie: często/niezbyt często. Podczas gdy rodzaj i ciężkość działańniepożądanych są podobne do tych u osób dorosłych (patrz tabela powyżej), częstość występowaniawszystkich działań niepożądanych jest większa u dzieci i młodzieży, szczególnie w przypadkuwymienionych poniżej:

- Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i zakażenia górnych dróg oddechowych,

występują „bardzo często” (tj. ≥1/10) u dzieci i „często” (≥1/100 do <1/10) u osób dorosłych. - Kaszel występuje „bardzo często” (tj. ≥1/10) u dzieci i „bardzo rzadko” ( <1/10 000) u osób

dorosłych.

- Wysypka występuje „często” (≥1/100 do <1/10) u dzieci i „bardzo rzadko” ( <1/10 000) u

osób dorosłych.

- Hiperkaliemia, hiponatremia i zaburzenia czynności wątroby występują „niezbyt często”

(≥1/1000 do <1/100) u dzieci i „bardzo rzadko” ( <1/10 000) u osób dorosłych.

- Arytmia zatokowa, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, gorączka występują „często” (tj. ≥1/100 do <1/10) oraz ból gardła „bardzo często” (tj. ≥1/10) u dzieci; ale nie są zgłaszane u osób dorosłych. Jednak są to przejściowe i powszechne choroby dziecięce.Ogólny profil bezpieczeństwa kandesartanu cyleksetylu u dzieci i młodzieży nie różni się znacząco odprofilu bezpieczeństwa u osób dorosłych.

Leczenie niewydolności serca

Profil działań niepożądanych kandesartanu cyleksetylu, stosowanego u dorosłych pacjentówz niewydolnością serca wynikał z właściwości farmakologicznych leku i stanu zdrowia pacjentów. Wprogramie klinicznym CHARM, w którym porównywano działanie kandesartanu cyleksetylu wdawkach do 32 mg (n=3 803) z placebo (n = 3 796), u 21,0% pacjentów otrzymujących kandesartancyleksetylu i u 16,1% pacjentów otrzymujących placebo przerwano leczenie z powodu wystąpieniadziałań niepożądanych. Najczęściej raportowanymi działaniami niepożądanymi były hiperkaliemia,niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek. Te działania były częstsze u pacjentów w wieku powyżej70 lat, u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów, którzy przyjmowali inne leki wpływające na układrenina-angiotensyna-aldosteron, szczególnie inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub)spironolakton.

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu.

9

Klasyfikacja układów Częstość Działania niepożądane narządowych występowania

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Leukopenia, neutropenia i

agranulocytoza Zaburzenia metabolizmu i Często Hiperkaliemiaodżywiania Bardzo rzadko HiponatremiaZaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Zawroty glowy, ból głowyZaburzenia naczyniowe Często NiedociśnienieZaburzenia układu oddechowego, Bardzo rzadko Kaszelklatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko Nudności Częstość Biegunka

nieznana

Zaburzenia wątroby i dróg Bardzo rzadko Zwiększenie poziomu enzymów żółciowych wątrobowych, zaburzenie czynności wątroby lub zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, podskórnej pokrzywka, świądZaburzenia mięśniowo-szkieletowe Bardzo rzadko Ból pleców, ból stawów, ból mięśni i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg Często Zaburzenia czynności nerek, w tym moczowych niewydolność nerek u podatnych pacjentów (patrz punkt 4.4)

Wyniki badań laboratoryjnych

Hiperkaliemia i zaburzenia czynności nerek to działania niepożądane występujące często u pacjentówstosujących kandesartan cyleksetylu w leczeniu niewydolności serca. Zalecana jest okresowa kontrolastężenia kreatyniny i potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa.Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Na podstawie danych farmakologicznych można wnioskować, że główne objawy przedawkowania toniedociśnienie tętnicze i zawroty głowy. Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania(do 672 mg kandesartanu cyleksetylu), w których powrót dorosłych pacjentów do zdrowia przebiegałbez powikłań.

Postępowanie

W razie wystąpienia objawów niedociśnienia tętniczego należy wdrożyć leczenie objawowe orazkontrolować podstawowe czynności życiowe. Pacjenta należy ułożyć na plecach, z nogamiuniesionymi. Jeśli to nie wystarczy, należy zwiększyć objętość osocza, podając na przykładizotoniczny roztwór soli fizjologicznej we wlewie dożylnym. Jeśli postępowanie to nie będzie

10

wystarczające, można podać leki sympatykomimetyczne. Kandesartan nie jest usuwany przezhemodializę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora angiotensyny II, kod ATC: C09CA06

Mechanizm działania

Angiotensyna II jest głównym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron działającym nanaczynia krwionośne i ma znaczenie w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności sercaoraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Odgrywa także rolę w patogenezie przerostu iuszkodzenia narządów docelowych. Główne działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcznaczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej orazpobudzanie wzrostu komórek, odbywają się za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).

Działanie farmakodynamiczne

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego. Podczaswchłaniania z przewodu pokarmowego jest szybko przekształcany na drodze hydrolizy estru dopostaci czynnej - kandesartanu. Kandesartan jest lekiem z grupy AIIRA, działającym wybiórczo nareceptory AT1, silnie wiążącym się z receptorem i powolnie dysocjującym z tego połączenia.Kandesartan nie wykazuje aktywności agonistycznej.

Kandesartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny, która powoduje przekształcenieangiotensyny I w angiotensynę II i rozpad bradykininy. Kandesartan nie wpływa na aktywnośćkonwertazy angiotensyny, nie nasila działania bradykininy oraz substancji P. W kontrolowanychbadaniach klinicznych, w których porównywano kandesartan z inhibitorami ACE, wykazano, żeczęstość występowania kaszlu była mniejsza u pacjentów stosujących kandesartan cyleksetylu .Kandesartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych czy kanałów jonowych,pełniących ważną rolę w regulacji krążenia. Działanie antagonistyczne na receptory angiotensyny II(AT1) wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II orazzmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nadciśnienie tętnicze

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnieniatętniczego. Działanie przeciwnadciśnieniowe jest wynikiem zmniejszenia całkowitego obwodowegooporu naczyniowego bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Nie ma doniesień o poważnym lubnadmiernym obniżeniu ciśnienia po przyjęciu pierwszej dawki lub o „efekcie odbicia" po przerwaniuleczenia.

Po podaniu pojedynczej dawki działanie hipotensyjne kandesartanu cyleksetylu pojawia się zazwyczajw ciągu 2 godzin. Podczas kontynuacji leczenia, pełne działanie obniżające ciśnienie tętnicze przyjakiejkolwiek dawce jest na ogół osiągane w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczasdługotrwałego leczenia. Wyniki metaanalizy wykazały, że średni dodatkowy efekt hipotensyjny pozwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę był niewielki. Biorąc pod uwagę jednakindywidualne różnice między poszczególnymi pacjentami, u niektórych z nich można oczekiwać,większego niż średni, dodatkowego efektu hipotensyjnego.

Stosowanie kandesartanu cyleksetylu raz na dobę zapewnia skuteczne i łagodne zmniejszenie ciśnieniatętniczego utrzymujące się przez ponad 24 godziny, z niewielką różnicą między efektem maksymalnym i tuż przed podaniem kolejnej dawki leku. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze itolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych, podwójniezaślepionych badaniach, z udziałem 1 268 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniemtętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowe/rozkurczowe) tuż przed przyjęciem kolejnej

11

dawki leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg, w przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz nadobę (różnica w zmniejszeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Przy jednoczesnym stosowaniu kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu działanie hipotensyjnetych leków sumuje się. Zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe było obserwowane również, gdykandesartan cyleksetylu był podawany w połączeniu z amlodypiną lub felodypiną.

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywnośćreninową osocza) jest słabiej zaznaczone niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy równieżkandesartanu. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5 165 pacjentów z podwyższonymciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem byłoznacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (14,4/10,3 mmHg wporównaniu z 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Kandesartan zwiększa przepływ krwi w nerkach, przy czym nie wpływa lub zwiększa współczynnikfiltracji kłębuszkowej, powoduje natomiast zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego oraz frakcjifiltracyjnej. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym prowadzonym u pacjentów z nadciśnieniemtętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że w trakcie leczenia nadciśnieniatętniczego kandesartanem cyleksetylu zmniejszyło się wydalanie albumin z moczem (stosunekalbuminy/kreatynina, średnio 30%, 95% przedział ufności 15-42%). Obecnie brak jest danychdotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.

W randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly),w którym brało udział 4937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89 lat, 21% pacjentów w wieku80 lat i starszych) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym obserwowanych średnioprzez 3,7 roku, badano wpływ kandesartanu cyleksetylu, stosowanego raz na dobę w dawkach 8 mgdo 16 mg (średnio 12 mg), na chorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych.Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu lub placebo oraz dodatkowo, jeżeli było to konieczne,inne leki przeciwnadciśnieniowe. W grupie pacjentów stosujących kandesartan ciśnienie tętniczezostało obniżone ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82mmHg. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć w wyniku chorób sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca

niezakończone zgonem pacjenta), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. W grupie pacjentówstosujących kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na l000 pacjentolat, natomiast w grupie kontrolnej– 30 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI: 0,75 do 1,06, p = 0,19).

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang.The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACEz antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tychleków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów 12

z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Dzieci i młodzież – nadciśnienie tętnicze

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa kandesartanu u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1roku do 6 lat oraz od 6 do 17 lat była oceniana w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionychbadaniach wieloośrodkowych, trwających 4 tygodnie.

Spośród dzieci w wieku od 1 roku do 6 lat, z których 74% miała chorobę nerek, 93 pacjentówprzydzielono losowo do grupy otrzymującej doustnie kandesartan cyleksetylu w postaci zawiesiny ostężeniu 0,05; 0,20 lub 0,40 mg/kg raz na dobę.

Podstawowa analiza obejmowała ocenę spadku ciśnienia skurczowego (ang. systolic blood pressure,SBP) w zależności od dawki. Skurczowe ciśnienie tętnicze SBP oraz ciśnienie rozkurczowe (ang.diastolic blood pressure, DBP) uległy zmniejszeniu o od 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg w stosunku dowartości wyjściowych dla trzech dawek kandesartanu cyleksetylu. Jednak, ze względu na brak grupyplacebo, rzeczywista wielkość wpływu na ciśnienie tętnicze pozostaje nieokreślona, co utrudniajednoznaczną ocenę stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie pacjentów.

W badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 17 lat, 240 pacjentów przydzielonolosowo do grupy otrzymującej placebo lub grup otrzymujących małe, średnie lub duże dawkikandesartanu cyleksetylu w stosunku 1: 2: 2: 2. Dzieci o masie ciała <50 kg otrzymywały kandesartancyleksetylu w dawkach 2, 8 lub 16 mg raz na dobę. Dzieci o masie >50 kg otrzymywały kandesartancyleksetylu w dawkach 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.

Kandesartan we wszystkich dawkach łącznie obniżał ciśnienie skurczowe mierzone w pozycjisiedzącej (ang. sitting systolic blood pressure, SiSBP) o 10.2 mmHg (P< 0,0001) i ciśnienierozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (ang. sitting diastolic blood pressure, SiSDP) (P= 0,0029)o 6,6 mmHg od wartości wyjściowych. W grupie placebo, także nastąpiło obniżenie SiSBP(p=0,0074) o 3,7 mmHg oraz SiDBP (p=0,0992) o 1,80 mmHg od wartości początkowej. Pomimosilnego efektu placebo, efekt dla każdej z ocenianych dawek kandesartanu (oraz wszystkich dawekłącznie) był istotnie lepszy od efektu placebo. Maksymalną odpowiedź w obniżaniu ciśnieniatętniczego u dzieci o masie ciała poniżej i powyżej 50 kg osiągnięto odpowiednio za pomocą dawek 8mg i 16 mg, natomiast dla wyższych dawek obserwowano efekt plateau.

Spośród pacjentów włączonych do badania 47% stanowili pacjenci rasy czarnej i 29% - pacjenci płciżeńskiej; średnia wieku +/- SD wynosiła 12,9 +/- 2,6 lat. U dzieci w wieku od 6 do 17 latzaobserwowano tendencję do mniejszego wpływu na ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej wporównaniu z pacjentami innych ras.

Niewydolność serca

Badanie CHARM (Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality andmorbidity) wykazało, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza umieralność i koniecznośćhospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawia stan pacjentów z zaburzoną czynnościąskurczową lewej komory serca.

Ten program kontrolowanych placebo, podwójnie zaślepionych badań obejmował pacjentów zniewydolnością serca w klasie od II do IV według klasyfikacji NYHA i składał się z trzechoddzielnych badań: CHARM-Alternative (n=2 028) z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniejinhibitorami ACE z powodu ich nietolerancji (głównie z powodu kaszlu 72%), u których LVEF ≤40%; CHARM-Added (n = 2 548) z udziałem pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami ACE, uktórych LVEF była ≤ 40%; CHARM-Preserved (n=3 023) z udziałem pacjentów, u których LVEFbyła > 40%. Pacjenci z niewydolnością serca leczeni optymalnie w chwili rozpoczęcia badania bylirandomizowani do grupy placebo lub grupy kandesartanu cyleksetylu (w dawkach zwiększanychstopniowo od 4 mg lub 8 mg do 32 mg raz na dobę, bądź największej tolerowanej dawki; średniadawka wynosiła 24 mg). Pacjenci byli obserwowani w okresie, którego mediana wynosiła 37,7

13

miesięcy. Po 6 miesiącach leczenia, 63% pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu (89%),przyjmowało lek w docelowej dawce 32 mg raz na dobę.

W badaniu CHARM-Alternative, złożony punkt końcowy: umieralność z powodu chorób układukrążenia lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca występowały znacząco rzadziej pozastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, współczynnik ryzyka (HR - ang. hazard ratio)0,77, 95% CI: 0,67-0,89, p < 0,001). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%. 33,0%(95% CI: 30,1-36,0) pacjentów z grupy stosującej kandesartan i 40,0% (95% CI: 37,0-43,1) pacjentóww grupie placebo osiągnęło ten punkt końcowy, bezwzględna różnica wyniosła 7% (95% CI: 11,2-2,8). W badaniu tym jeden pacjent na czternastu leczonych kandesartanem uniknął zgonu z powoduchorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Złożony punktkońcowy: ogólna umieralność (z jakichkolwiek przyczyn) lub pierwsza hospitalizacja z powoduniewydolności serca, występowały znacząco rzadziej po zastosowaniu kandesartanu HR 0,80; (95%CI: 0,70-0,92, p = 0,001). 36,6% (95% CI: 33,7-39,7) pacjentów stosujących kadesartan i 42,7% (95%CI: 39,6-45,8) pacjentów z grupy placebo osiągnęło ten punkt końcowy, bezwzględna różnicawyniosła 6,0% (95% CI: 10,3-1,8). Kandesartan wpływał na zmniejszenie obu składowych złożonegopunktu końcowego, czyli umieralności i chorobowości (hospitalizacja z powodu niewydolności serca).W wyniku leczenia kandesartanem cyleksetylu poprawił się stan pacjentów, oceniany wedługklasyfikacji NYHA (p = 0,008).

W badaniu CHARM-Added złożony punkt końcowy: umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występowały znaczącorzadziej po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo HR 0,85; (95% CI: 0,75-0,96, p =0,011). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%. 37,9% (95% CI: 35,2-40,6) pacjentówstosujących kadesartan i 42,3% (95% CI: 39,6-45,1) pacjentów z grupy placebo osiągnęło ten punktkońcowy, bezwzględna różnica wyniosła 4,4% (95% CI: 8,2-0,6). W badaniu tym jeden pacjent nadwudziestu trzech leczonych kandesartanem uniknął zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowychlub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Złożony punkt końcowy: całkowita umieralność (zjakichkolwiek przyczyn) lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występowałyznacząco rzadziej podczas stosowania kandesartanu HR 0,87; (95% CI: 0,78-0,98, p = 0,021). 42,2%(95% CI: 39,5-45,0) pacjentów stosujących kadesartan i 46,1% (95% CI: 43,4-48,9) pacjentów zgrupy placebo osiągnęło ten punkt końcowy, bezwzględna różnica wyniosła 3,9% (95% CI: 7,8-0,1).Kandesartan wpływał na zmniejszenie obu składowych złożonego punktu końcowego, czyliumieralności i chorobowości (hospitalizacja z powodu niewydolności serca). W wyniku leczeniakandesartanem cyleksetylu poprawił się stan pacjentów, oceniany według klasyfikacji NYHA (p =0,020).

W badaniu CHARM-Preserved złożony punkt końcowy: umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, nie różniły się znamienniestatystycznie HR 0,89; (95% CI: 0,77-1,03, p = 0,118).

Ogólna umieralność nie była znamiennie statystycznie mniejsza w żadnym z poszczególnych badańCHARM analizowanych oddzielnie. Ogólna umieralność była oceniana również łącznie w badaniachCHARM-Alternative i CHARM-Added: HR 0,88 (95% CI: 0,79-0,98, p = 0,018) oraz we wszystkichtrzech badaniach: HR 0,91(95% CI: 0,83-1,00, p = 0,055).

Korzystny wpływ kandesartanu nie zależał od wieku, płci i innych stosowanych jednocześnie leków.Kandesartan był skuteczny także u pacjentów stosujących jednocześnie beta-blokery i inhibitory ACE.Skuteczność kandesartanu stwierdzono niezależnie od tego, czy pacjenci stosowali inhibitory ACE wdawkach docelowych rekomendowanych przez zalecenia terapeutyczne, czy też nie.

U pacjentów z niewydolnością serca i zaburzoną czynnością lewej komory serca (frakcja wyrzutowalewej komory, LVEF ≤ 40%) kandesartan zmniejsza obwodowy opór naczyniowy i ciśnieniezaklinowania w kapilarach płucnych, zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny IIoraz zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu.

14

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Kandesartan cyleksetylu po podaniu doustnym jest przekształcany do postaci czynnej – kandesartanu.Bezwzględna biodostępność kandesartanu podanego doustnie w postaci roztworu kandesartanucyleksetylu wynosi około 40%. Względna biodostępność kandesartanu po podaniu doustnym wpostaci tabletki wynosi około 34%, w porównaniu z roztworem, z bardzo małą zmiennością.Szacowana bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu w postaci tabletki wynosi 14%.Średnie szczytowe stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) występuje po 3-4 godzinach od przyjęciatabletki. Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki wzakresie dawek terapeutycznych. Nie obserwuje się zależnych od płci różnic w farmakokinetycekandesartanu. Spożywany posiłek nie wpływa istotnie na pole pod krzywą zależności stężeniakandesartanu od czasu (AUC).

Kandesartan wiąże się silnie z białkami osocza (w ponad 99%). Względna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg.

Pokarm nie wpływa na biodostępność kandesartanu.

Metabolizm i eliminacja

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Tylko niewielka częśćjest eliminowana poprzez metabolizm w wątrobie (CYP2C9). Dostępne dane z badań dotyczącychinterakcji wykazały brak działania na CYP2C9 i CYP3A4. W oparciu o dane z badań in vitro, in vivonie powinny wystąpić interakcje z lekami, których metabolizm jest zależny od izoenzymówcytochromu P450 : CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4.Ostateczny okres półtrwania kandesartanu wynosi około 9 godzin. Kandesartan nie kumuluje się popodaniu wielokrotnym.

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, przy klirensie nerkowymwynoszącym około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno nadrodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego.

Po doustnym podaniu kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem l4C około 26% dawki jestwydalane z moczem w postaci kandesartanu, natomiast 7% w postaci nieaktywnych metabolitów,podczas gdy w kale 56% dawki jest w postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieaktywnychmetabolitów.

Właściwości farmakokinetyczne u szczególnych grup pacjentów

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wartości parametrów Cmax i AUC dla kandesartanuzwiększają się odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu z pacjentami młodszymi. Jednakżedziałanie obniżające ciśnienie tętnicze oraz częstość występowania działań niepożądanych pozastosowaniu kandesartanu cyleksetylu są podobne u pacjentów młodych i w wieku podeszłym (patrzpunkt 4.2).

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, wartości parametrówCmax i AUC dla kandesartanu zwiększają się podczas wielokrotnego podawania dawek odpowiednio ookoło 50% i 70%, natomiast t1/2 nie zmienia się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnościąnerek. Zmiany tych parametrów u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosiłyodpowiednio 50% i 110%. Ostateczny okres półtrwania kandesartanu był około dwukrotnie dłuższy upacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartość AUC dla kandesartanu u pacjentówpoddawanych hemodializie oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek były podobne.

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, biorących udziałw dwóch badaniach, średnia wielkość pola pod krzywą stężeń (średnie AUC) kandesartanu byławiększa o mniej więcej 20% w jednym i 80% w drugim badaniu (patrz punkt 4.2). Brakdoświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

15

Dzieci i młodzież

W dwóch badaniach farmakokinetycznych, w których brały udział dzieci z nadciśnieniem tętniczymw wieku od 1 roku do 6 lat oraz od 6 do 17 lat, oceniano właściwości farmakokinetyczne kandesartanudla dwóch pojedynczych dawek.

W badaniu, do którego włączono dzieci w wieku od 1 roku do 6 lat, 10 dzieci o masie ciała od 10 do25 kg otrzymywała pojedynczą dawkę 0,2 mg/kg w postaci zawiesiny doustnej. Nie zaobserwowanozależności pomiędzy Cmax i AUC a wiekiem lub masą ciała.

Ze względu na to, że dane na temat klirensu nie zostały zgromadzone, możliwość korelacji pomiędzyklirensem a masą ciała/wiekiem w tej populacji nie jest znana.

W badaniu, do którego włączono dzieci w wieku od 6 do 17 lat, 22 dzieci otrzymało pojedyncządawkę 16 mg w postaci tabletki. Nie zaobserwowano współzależności pomiędzy Cmax i AUC awiekiem. Jednak masa ciała wydaje się znacząco powiązana z Cmax (p=0,012) oraz AUC (p=0,011).Ze względu na to, że dane na temat klirensu nie zostały zgromadzone, możliwość korelacji pomiędzyklirensem a masą ciała/wiekiem w tej populacji nie jest znana.

U dzieci powyżej 6 lat ekspozycja na lek po podaniu takiej samej dawki jest podobna jak u dorosłych.

Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu nie została zbadana u dzieci poniżej 1 roku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak jest danych wskazujących na wystąpienie nieprawidłowości układowych lub toksycznegowpływu na narządy docelowe w trakcie stosowania produktu w dawkach leczniczych. Wprzedklinicznych badaniach dotyczących bezpieczeństwa, kandesartan stosowany w dużych dawkachwykazywał wpływ na nerki oraz parametry krwinek czerwonych u myszy, szczurów, psów i małp.Kandesartan powodował zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (liczby erytrocytów, stężeniahemoglobiny i hematokrytu). Wpływ kandesartanu na nerki (tj. śródmiąższowe zapalenie nerek,rozstrzenie kanalików nerkowych, wałeczki zasadochłonne, zwiększone stężenie mocznika ikreatyniny w osoczu) mógł być wtórny i wynikał z obniżenia ciśnienia tętniczego, prowadzącego dozaburzeń przepływu nerkowego. Ponadto kandesartan powodował rozrost/przerost komórek aparatuprzykłębuszkowego. Zmiany te uznano za wynik aktywności farmakologicznej kandesartanu. Niewydaje się, aby rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego u ludzi stosujących kandesartanw dawkach terapeutycznych miał jakiekolwiek znaczenie kliniczne..

Toksyczny wpływ na płód obserwowano w późniejszym okresie ciąży (patrz punkt 4.6).

Kandesartan stosowany w dawkach terapeutycznych w badaniach in vitro i in vivo dotyczącychmutagenności nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego. Nie stwierdzono działaniarakotwórczego.

W badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na nowonarodzonych i młodych szczurach zprawidłowym ciśnieniem tętniczym, kardesartan powodował zmniejszenie masy ciała i masy serca. Takjak w przypadku dorosłych zwierząt, działania te uważane są za wynik działania farmakologicznegokardesartanu. W najmniejszej dawce 10 mg/kg ekspozycja na kardesartan była pomiędzy 12 a 78 razywiększa od poziomów ustalonych u dzieci w wieku od 1 roku do 6 lat, które otrzymywały kandesartancyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg oraz od 7 do 54 razy większa niż ta ustalona u dzieci w wieku od 6 do17 lat, które otrzymywały kandesartan cyleksetylu w dawce 16 mg. Ponieważ w tych badaniach nieokreślono stężenia przy którym nie zaobserwowano działania na masę serca, margines bezpieczeństwadla tego działania oraz znaczenie kliniczne tej obserwacji nie są znane.

Układ renina-angiotensyna-aldosteron odgrywa kluczową rolę w rozwoju nerek w okresie płodowym.Wykazano że blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron prowadzi do zaburzeń w rozwoju nereku bardzo młodych myszy. Podawanie leków bezpośrednio działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron może zaburzać prawidłowy rozwój nerek. Dlatego też, dzieci w wieku poniżej 1 roku niepowinni otrzymywać produktu leczniczego Carzap (patrz punkt 4.3).

16

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza (E 463) Kroskarmeloza sodowa (E 468)Magnezu stearynian (E 572)Trietylu cytrynian (E 1505)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVDC/Aluminium.

Wielkości opakowań: 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva k.s.

U kabelovny 130Dolní Měcholupy102 37 Praga 10Republika Czeska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenia nr: 19636 (Carzap, 8 mg), 19637 (Carzap, 16 mg), 19638 (Carzap, 32 mg)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 styczeń 2012

17

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28 sierpnia 2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

07/2018

18