CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Cazacombi, 5 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg cylazaprylu (w postaci cylazaprylu jednowodnego) oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 153,22 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Różowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o wymiarach 10,5 mm x 5,5 mm

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Cazacombi jest wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłychpacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane cylazaprylemstosowanym w monoterapii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Cazacombi to jedna tabletka (5 mg cylazaprylu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu) podawana raz na dobę.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wymagających jednoczesnego podawanialeków moczopędnych, zaleca się stosowanie z cylazaprylem diuretyków pętlowych zamiastdiuretyków tiazydowych. W związku z tym, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego upacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z marskością wątroby

U pacjentów z marskością wątroby wymagających leczenia cylazaprylem i hydrochlorotiazydem,wymagane jest ostrożne zwiększanie dawki poszczególnych substancji czynnych, ze względu namożliwość wystąpienia znacznego niedociśnienia u pacjentów z marskością wątroby leczonychstandardowymi dawkami inhibitorów ACE (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych wykazano, że skuteczność i tolerancja leczenia skojarzonego cylazaprylem i hydrochlorotiazydem były podobne u pacjentów w podeszłym wieku, jak i u młodszych pacjentów z

1

nadciśnieniem tętniczym, chociaż dane farmakokinetyczne wykazują u pacjentów w podeszłym wieku zmniejszony klirens obu substancji czynnych (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Z tego powodu, nie zaleca się podawania produktu leczniczego Cazacombi w tej grupie wiekowej.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Cazacombi należy przyjmować raz na dobę, codziennie mniej więcej o tej samejporze. Cazacombi można przyjmować przed posiłkiem lub po posiłku, ponieważ spożycie pokarmunie wywiera istotnego klinicznie wpływu na jego wchłanianie.

Tabletek nie należy żuć ani rozkruszać, należy je połykać, popijając wodą.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1;

- Nadwrażliwość na inne inhibitory ACE, diuretyki tiazydowe lub sulfonamidy;- Przebyty obrzęk naczynioruchowy po leczeniu inhibitorami ACE;- Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;

- Zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2) lub bezmocz;- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6);

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Cazacombi z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE podczas ciąży. U pacjentek planujących ciążęnależy zastosować inny lek przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania wciąży, chyba że uznaje się, że kontynuacja leczenia inhibitorem ACE jest konieczna. W raziepotwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE oraz, w raziekonieczności, rozpocząć stosowanie innego leku (patrz punkty 4.3. i 4.6). Istnieją ograniczone danedotyczące stosowania hydrochlorotiazydu podczas ciąży. Tiazydy przenikają przez łożysko i mogąwiązać się z wystąpieniem żółtaczki, małopłytkowości i zaburzeń elektrolitowych u noworodka.Zmniejszenie objętości krwi u matki także może mieć niekorzystny wpływ na perfuzję łożyska.Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzęku ciążowym, nadciśnieniu ciążowym lub stanieprzedrzucawkowym z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska, bezkorzystnego wpływu na przebieg choroby. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w leczeniunadciśnienia pierwotnego u kobiet w ciąży, z wyjątkiem rzadkich sytuacji, w których nie możnazastosować innego leczenia.

Niedociśnienie tętnicze

Leczenie produktem leczniczym Cazacombi można rozpocząć wyłącznie u pacjentów, u którychuzyskano kontrolę ciśnienia tętniczego podczas podawania poszczególnych substancji czynnych wtakich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

Inhibitory ACE mogą powodować ciężkie niedociśnienie tętnicze, szczególnie na początku leczenia.Prawdopodobieństwo wystąpienia niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczegojest największe u pacjentów z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron, tak jak wprzypadku nadciśnienia nerkowo-naczyniowego lub innych przyczyn hipoperfuzji nerek, niedoborusodu lub objętości wewnątrznaczyniowej lub wcześniejszego leczenia innymi lekami rozszerzającyminaczynia krwionośne. Wszystkie te stany mogą współistnieć, zwłaszcza w przypadku ciężkiejniewydolności serca.

W razie wystąpienia niedociśnienia pacjenta należy położyć na plecach i uzupełnić objętość płynów.Podawanie cylazaprylu można kontynuować po uzupełnieniu objętości wewnątrznaczyniowej, lecz w

2

razie utrzymywania się niedociśnienia należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego lub przerwać jego stosowanie.

U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka leczenie cylazaprylem należy rozpoczynać pod nadzoremmedycznym, od małej dawki początkowej i ostrożnie ją zwiększać. Jeśli to możliwe, należytymczasowo przerwać stosowanie leków moczopędnych.

Podobną ostrożność należy zachować u pacjentów z dusznicą bolesną lub chorobą mózgowo-naczyniową, u których niedociśnienie tętnicze może spowodować niedokrwienie mięśnia sercowegolub mózgu.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyninymniejszym niż 30 ml/min/1,73 m2. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerekdawkowanie cylazaprylu należy dostosować do klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek kontrola stężenia potasu i kreatyniny jest częścią standardowego postępowaniamedycznego.

Inhibitory ACE posiadają ustalone działanie nefroprotekcyjne, ale mogą powodować odwracalnezaburzenia czynności nerek w przypadku zmniejszonej perfuzji nerek, niezależnie od tego, czy było tospowodowane obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych, ciężką zastoinową niewydolnością serca,niedoborem objętości wewnątrznaczyniowej, hiponatremią czy podawaniem dużych dawek lekówmoczopędnych lub leków z grupy NLPZ. Działania zapobiegawcze obejmują odstawienie lubtymczasowe przerwanie stosowania leków moczopędnych, rozpoczęcie leczenia inhibitorami ACE odbardzo małych dawek oraz ostrożne zwiększanie ich dawki.

U pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej, pobudzenie układu renina-angiotensyna-aldosteronpomaga w utrzymaniu perfuzji nerek poprzez zwężenie tętniczek odprowadzających. Tym samym,zahamowanie powstawania angiotensyny II i potencjalnie także zwiększone powstawanie bradykininypowoduje rozszerzenie tętniczek odprowadzających, skutkując zmniejszeniem ciśnienia przesączaniakłębuszkowego. Niedociśnienie przyczynia się do dalszego zmniejszania perfuzji nerek (patrz punkt

4.4). Tak jak w przypadku innych substancji działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron,istnieje zwiększone ryzyko niewydolności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, gdy pacjenci zezwężeniem tętnicy nerkowej są leczeni cylazaprylem. Z tego powodu, u tych pacjentów należyzachować ostrożność. Jeśli wystąpi niewydolność nerek, należy przerwać leczenie.

Reakcje nadwrażliwości/ obrzęk naczynioruchowy

Leczenie inhibitorami ACE wiąże się z występowaniem obrzęku naczynioruchowego z częstością0,1-0,5%. Obrzęk naczynioruchowy wywołany stosowaniem inhibitorów ACE może objawiać sięnawracającymi epizodami obrzęku twarzy, które ustępują po odstawieniu leku lub ostrym obrzękiemjamy ustnej i gardła oraz niedrożnością dróg oddechowych, które wymagają nagłej pomocy i mogązagrażać życiu. Obrzęk naczynioruchowy jelit jest odmianą, mającą tendencję do występowania wciągu pierwszych 24-48 godzin leczenia. Ryzyko obrzęku naczynioruchowego wydaje się być większeu pacjentów rasy czarnej, w porównaniu do pacjentów innych ras. Pacjenci z obrzękiemnaczynioruchowym w wywiadzie niezwiązanym ze stosowaniem inhibitorów ACE mogą być w grupiezwiększonego ryzyka.

3

Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, everolimus, temsirolimus)

U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR (np. syrolimus, everolimus, temsirolimus)może występować zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowychlub języka, z zaburzeniami lub bez zaburzeń układu oddechowego) (patrz punkt 4.5).

Anafilaksja

Hemodializa

U pacjentów dializowanych z zastosowaniem błon filtracyjnych o dużej przepuszczalności (np. AN69), leczonych inhibitorami ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne. U tych pacjentów należyrozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego rodzaju lub leków przeciwnadciśnieniowych zinnych grup.

Afereza lipoprotein o małej gęstości (LDL)

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości z użyciemsiarczanu dekstranu obserwowano reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu. Reakcjom tym możnazapobiec poprzez czasowe odstawienie inhibitorów ACE przed każdą aferezą.

Leczenie odczulające

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego, np. jadem os lub pszczółwystępowały reakcje anafilaktyczne. Przed rozpoczęciem leczenia odczulającego należy odstawićcylazapryl i nie zastępować go beta-adrenolitykiem.

Zaburzenia dotyczące wątroby

U pacjentów leczonych cylazaprylem opisywano pojedyncze przypadki zaburzeń czynności wątroby,takie jak zwiększenie wartości badań czynności wątroby (aminotransferaz, bilirubiny, fosfatazyalkalicznej, GGTP) i cholestatyczne zapalenie wątroby z martwicą lub bez martwicy. U pacjentów, uktórych wystąpiła żółtaczka lub znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należyprzerwać stosowanie produktu leczniczego Cazacombi i rozpocząć odpowiednie leczenie.U pacjentów z marskością wątroby (bez wodobrzusza), którzy wymagają leczenia nadciśnienia,leczenie cylazaprylem należy rozpocząć od małej dawki i z zachowaniem szczególnej ostrożności, zewzględu na ryzyko znacznego niedociśnienia (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania cylazapryluu pacjentów z wodobrzuszem.

Stosowanie tiazydów u pacjentów z marskością wątroby może przyspieszać encefalopatię wątrobową, wynikającą z niewielkich zmian równowagi wodno - elektrolitowej.

Neutropenia

Leczenie zarówno tiazydami jak i inhibitorami ACE było rzadko związane z neutropenią iagranulocytozą, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub kolagenozą naczyń oraz upacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne. Zaleca się okresowe oznaczanie liczbyleukocytów u tych pacjentów.

Stężenie elektrolitów w surowicy

U wszystkich pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Cazacombi należy monitorować stężenieelektrolitów w surowicy i czynność nerek.

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanieto nie jest zazwyczaj istotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (równieżsubstytuty soli), lub u pacjentów przyjmujących inne substancje czynne wpływające na zwiększeniepoziomu potasu w surowicy (np. kotrimoksazol znany także jako trimetoprim/sulfametoksazol) możewystąpić hiperkaliemia. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie wspomnianych powyżejsubstancji, zalecane jest regularne monitorowanie stężenia potasu we krwi (patrz punkt 4.5).Tiazydy zwiększają wydalanie potasu i mogą powodować hipokaliemię. Hipokaliemia może równieżwystąpić u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Cazacombi, chociaż jej ryzyko jest mniejszeniż u pacjentów otrzymujących tiazydy w monoterapii. Tiazydy mogą również powodowaćhiponatremię i odwodnienie. Ryzyko hiponatremii jest większe u kobiet, pacjentów z hipokaliemią lubprzyjmujących małą ilość sodu/soli i u osób w podeszłym wieku. Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie

4

wapnia z moczem i powodować zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, więc należy je odstawićprzed wykonaniem badań czynności przytarczyc.

Cukrzyca

Stosowanie inhibitorów ACE u pacjentów z cukrzycą może nasilać działanie zmniejszające stężenieglukozy we krwi doustnych leków hipoglikemizujących lub insuliny, szczególnie u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek. Tiazydy mogą osłabiać działanie zmniejszające stężenie glukozy wekrwi doustnych leków hipoglikemizujących lub insuliny oraz mogą przyspieszać pojawienie sięcukrzycy u pacjentów z grupy ryzyka. Należy ściśle monitorować stężenie glukozy podczasrozpoczynania leczenia każdym ze składników produktu leczniczego Cazacombi.

Inne zaburzenia metaboliczne

Tiazydy mogą zwiększać stężenie kwasu moczowego w osoczu i wywoływać ostrą dnę. Dlategonależy ostrożnie stosować produkt leczniczy Cazacombi u pacjentów z dną moczanową w wywiadzie.Produkt leczniczy Cazacombi należy ostrożnie stosować u pacjentów z porfirią.

Zabiegi chirurgiczne / znieczulenie

Środki znieczulające, o działaniu zmniejszającym ciśnienie tętnicze, mogą powodować niedociśnienietętnicze u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE. W przypadku wystąpienia niedociśnieniatętniczego spowodowanego tym mechanizmem, można je skorygować poprzez zwiększenie objętościwewnątrznaczyniowej.

Zwężenie aorty / kardiomiopatia przerostowa

Inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komoryserca (np. zwężeniem zastawki dwudzielnej, zwężeniem aorty, kardiomiopatią przerostową), ponieważpojemność minutowa serca nie może się zwiększyć, aby wyrównać skutki rozszerzenia naczyńkrwionośnych, co może powodować ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego.

Rasa

Inhibitory ACE są mniej skuteczne jako leki przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej. U tych pacjentów występuje również większe ryzyko obrzęku naczynioruchowego.

Laktoza

Produkt leczniczy Cazacombi zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozynie powinni przyjmować tego produktu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje związane głównie z cylazaprylem

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE zgłaszano odwracalne zwiększeniestężenia litu w surowicy i objawy toksyczności. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowychmoże zwiększyć ryzyko wystąpienia toksyczności litu oraz zwiększyć już istniejące ryzykotoksyczności litu, wynikające z podania inhibitorów ACE.

Nie zaleca się stosowania cylazaprylu z litem, lecz jeśli takie skojarzenie okaże się konieczne, należyuważnie monitorować stężenie litu w surowicy.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Stosując produkt leczniczy Cazacombi w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymimożna oczekiwać działania addytywnego.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń

5

niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potasChociaż stężenie potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje w zakresie wartości prawidłowych, uniektórych pacjentów leczonych cylazaprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędneoszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytutysoli zawierające potas mogą powodować znaczne zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Dlategonie zaleca się stosowania cylazaprylu w skojarzeniu z wyżej wymienionymi lekami (patrz punkt 4.4).Jeśli jednoczesne stosowanie jest wskazane ze względu na wystąpienie hipokaliemii, należy zachowaćostrożność oraz często oznaczać stężenie potasu w surowicy.

Leki moczopędne (tiazydowe lub pętlowe)

Rozpoczęcie leczenia cylazaprylem u pacjentów przyjmujących wcześniej duże dawki lekówmoczopędnych może spowodować hipowolemię i niedociśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4). Ryzykodziałania hipotensyjnego można zmniejszyć, przerywając podawanie leku moczopędnego, zwiększającilość przyjmowanych płynów lub soli albo rozpoczynając leczenie małymi dawkami cylazaprylu.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/leki przeciwpsychotyczne/środki znieczulające/opioidyJednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i niektórych leków znieczulających, trójpierścieniowychleków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych może spowodować dalsze zmniejszenieciśnienia krwi (patrz punkt 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy ≥3 g na dobęPodczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (tj.kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów COX-2 i nieselektywnychNLPZ) może dojść do osłabienia działania hipotensyjnego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACEi NLPZ może zwiększyć ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolnościnerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej istniejącązaburzoną czynnością nerek. Skojarzenie to należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów wpodeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i należy u nich rozważyćobserwację czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz okresowo potem.

Sympatykomimetyki

Sympatykomimetyki mogą osłabiać hipotensyjne działanie inhibitorów ACE.

Leki przeciwcukrzycowe

Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i lekówprzeciwcukrzycowych (insulin, doustnych leków hipoglikemizujących) może nasilać działaniehipoglikemizujące z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. To zjawisko jest bardziej prawdopodobnepodczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

Inhibitory mTOR (np. syrolimus, everolimus, temsirolimus)

U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR może występować zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

U pacjentów jednocześnie przyjmujących kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) może występować zwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4.)

Złoto

U pacjentów jednocześnie leczonych złotem we wstrzyknięciach (tiojabłczanem sodowym złota) orazinhibitorami ACE rzadko zgłaszano reakcje przypominające objawy jak po podaniu azotanów (doobjawów należy zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie tętnicze).

6

Inne

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowaniacylazaprylu z digoksyną, azotanami, lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny iinhibitorami receptora H2.

Interakcje związane głównie z hydrochlorotiazydem

Digoksyna

Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi, ze względu na możliwość wystąpienia,podczas leczenia produktem leczniczym Cazacombi, hipokaliemii wywołanej stosowaniem tiazydów,co może zwiększać ryzyko arytmii związanej z leczeniem digoksyną.

Leki, które mogą wywołać wielokształtny częstoskurcz komorowy typu „torsades de pointes”Ze względu na ryzyko hipokaliemii, hydrochlorotiazyd powinien być podawany ostrożnie podczasjednoczesnego leczenia lekami, które mogą wywołać wielokształtny częstoskurcz komorowy typu„torsades de pointes”, takimi jak:

- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid),- leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid),- niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, trifluoroperazyna, sulpiryd, tiapryd, haloperydol, droperydol),

- inne leki (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, halofantryna, ketanseryna, pentamidyna, terfenadyna).

Niedepolaryzujące leki zwiotczające

Nie należy podawać jednocześnie niedepolaryzujących leków zwiotczających, ze względu namożliwość nasilenia oraz wydłużenia działania zwiotczającego mięśnie.

Sole wapnia i witamina D

Jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu z witaminą D lub solami wapnia może powodować zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi.

Kolestyramina/kolestypol

Kolestyramina i kolestypol zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu.

Leki przeciwcholinergiczne

Jednoczesne stosowanie leków przeciwcholinergicznych (np. atropina, biperyden) może zwiększaćdostępność biologiczną hydrochlorotiazydu, z powodu zmniejszonej perystaltyki oraz zmniejszonegoopróżniania żołądka.

Amantadyna

Jednoczesne stosowanie amantadyny z hydrochlorotiazydem może zwiększać możliwe działanianiepożądane amantadyny.

Leki cytotoksyczne (np. metotreksat, cyklofosfamid)

Jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu i leków cytotoksycznych może zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych, zwiększając ryzyko wystąpienia mielosupresji.

Jod zawarty w środkach kontrastujących

W przypadku odwodnienia wywołanego przez hydrochlorotiazyd, istnieje zwiększone ryzyko ostrejniewydolności nerek, w szczególności podczas podawania większej dawki jodu zawartego w środkachkontrastujących.

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny oraz hydrochlorotiazydu może zwiększać ryzyko pojawieniasię hiperurykemii i powikłań przypominających dnę moczanową.

7

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4).Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrzpunkty 4.3 i 4.4).

Wyniki badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka działania teratogennego po narażeniu nadziałanie inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne, jednakże nie możnawykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem sytuacji, w których leczenie inhibitoramiACE jest uznane za niezbędne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leki

przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. W przypadkustwierdzenia ciąży, leczenie inhibitorami ACE należy niezwłocznie przerwać i jeżeli to wskazane,należy rozpocząć leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.

Wiadomo, że narażenie na inhibitor ACE podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powodujeuszkodzenie ludzkiego płodu (zaburzenia czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kościczaszki) oraz ma toksyczny wpływ na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia)(patrz punkt 5.3). W przypadku narażenia na inhibitor ACE począwszy od drugiego trymestru ciąży,zalecane jest przeprowadzenie kontrolnego badania ultrasonograficznego czaszki i czynności nerek.Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy uważnie obserwować, czy niewystępuje u nich niedociśnienie tętnicze (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w czasie ciąży jest ograniczone. Tiazydyprzenikają przez łożysko i mogą być wiązane z wystąpieniem u noworodków żółtaczkiokołoporodowej, małopłytkowości i zaburzeń elektrolitowych. Zmniejszenie objętości krwi matkimoże również wpływać negatywnie na perfuzję łożyska. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować wobrzęku ciążowym, nadciśnieniu ciążowym lub stanie przedrzucawkowym z powodu ryzykazmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w leczeniu nadciśnienia pierwotnego u kobiet w ciąży, zwyjątkiem rzadkich sytuacji, w których nie można zastosować innego leczenia.

Karmienie piersią

Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Cazacombipodczas karmienia piersią, nie zaleca się stosowania tego produktu; zaleca się stosowanie innychleków o lepszym, ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, zwłaszcza podczaskarmienia piersią noworodków lub wcześniaków.

Płodność

Brak badań nieklinicznych dotyczących wpływu na płodność skojarzenia cylazaprylu z hydrochlorotiazydem.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwośćwystąpienia czasami zawrotów głowy i zmęczenia, podczas leczenia produktem leczniczymCazacombi (patrz punkty 4.4 i 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej występujących, przypisywanych lekowi zdarzeń niepożądanych, które obserwuje się upacjentów przyjmujących inhibitory ACE w monoterapii należy: kaszel, wysypka skórna i zaburzenieczynności nerek. Kaszel występuje częściej u kobiet oraz u osób niepalących. Jeśli pacjent tolerujekaszel, zasadne może być kontynuowanie leczenia. W niektórych przypadkach pomocne może byćzmniejszenie dawki. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, ciężkie na tyle, aby przerwać

8

leczenie, są przyczyną odstawienia produktu u mniej niż 5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE w monoterapii.

Najczęstszym, przypisywanym lekowi zdarzeniem niepożądanym, które obserwuje się u pacjentówprzyjmujących tiazydy w monoterapii są zawroty głowy. Niektóre biochemiczne i metabolicznezaburzenia związane z diuretykami tiazydowymi wydają się być osłabiane przez jednoczesnestosowanie cylazaprylu. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, ciężkie na tyle, aby przerwaćleczenie, są przyczyną odstawienia produktu u około 0,1% pacjentów leczonych tiazydami wmonoterapii.

Sumaryczne ryzyko działań niepożądanych spowodowanych leczeniem lekiem zawierającymcylazapryl z hydochlorotiazydem jest podobne do ryzyka obserwowanego u pacjentów leczonychcylazaprylem w monoterapii.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu obserwowano następujące działanianiepożądane związane ze stosowaniem samego cylazaprylu i (lub) innych inhibitorów ACE, samegohydrochlorotiazydu i (lub) innych diuretyków tiazydowych oraz związane ze stosowaniem leczeniaskojarzonego. Szacunkowe dane dotyczące częstości występowania działań niepożądanych są opartena odsetku pacjentów zgłaszających każde działanie niepożądane podczas badań klinicznychcylazaprylu z hydrochlorotiazydem, w których wzięło udział w sumie 1 097 pacjentów. Działanianiepożądane, które nie były obserwowane podczas badań klinicznych cylazaprylu z hydrochlorotiazydem, lecz były zgłaszane w przypadku stosowania jednego ze składników leku wmonoterapii lub w przypadku stosowania innych inhibitorów ACE lub innych diuretykówtiazydowych lub pochodzące z raportów otrzymanych w okresie po wprowadzeniu do obrotu, zostałysklasyfikowane jako „niezbyt często” (<1/100). Kategoria „niezbyt często” zawiera kategorię„rzadko” (≥1/10 000 do <1/1 000) i „bardzo rzadko” (<1/10 000), które mogą pojawiać się wniektórych Charakterystykach innych produktów leczniczych.

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej określono według częstości ich

występowania w następujący sposób:Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10Niezbyt często <1/100

Działania niepożądane cylazaprylu

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

- niezbyt często: agranulocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość

Zaburzenia układu immunologicznego

- niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy (może obejmować twarz, wargi, język, krtań lub przewód pokarmowy) (patrz punkt 4.4), anafilaksja (patrz punkt 4.4), zespół toczniopodobny (objawy mogą obejmować zapalenie naczyń, ból mięśni, ból stawów/ zapalenie stawów, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych, podwyższone OB, eozynofilię i leukocytozę)

Zaburzenia układu nerwowego - często: ból głowy

- niezbyt często: zaburzenia smaku, niedokrwienie mózgu, przemijający napad niedokrwienny,

udar niedokrwienny, neuropatia obwodowa

Zaburzenia serca

- niezbyt często: niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, częstoskurcz, kołatanie

serca, zawał mięśnia sercowego, arytmia

Zaburzenia naczyń

9

- często: zawroty głowy

- niezbyt często: niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.4). Objawy

niedociśnienia mogą obejmować omdlenia, osłabienie, zawroty głowy i zaburzenia widzenia

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia - często: kaszel

- niezbyt często: duszność, skurcz oskrzeli, nieżyt nosa, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie

oskrzeli, zapalenie zatok

Zaburzenia żołądka i jelit - często: nudności

- niezbyt często: suchość błony śluzowej jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej,

zmniejszony apetyt, biegunka, wymioty, zapalenie języka, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

- niezbyt często: nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych (w tym aminotransferaz, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, GGTP), cholestatyczne zapalenie wątroby z martwicą lub bez martwicy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

- niezbyt często: wysypka, wysypka grudkowo-plamkowa, łuszczycowe zapalenie skóry, łuszczyca (zaostrzenie), liszaj płaski, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella, pemfigoid pęcherzowy, pęcherzyca, mięsak Kaposiego, zapalenie naczyń/plamica, reakcje nadwrażliwości na światło, łysienie, oddzielanie się paznokcia od łożyska

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

- niezbyt często: kurcze mięśni, bóle stawów, bóle mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

- niezbyt często: zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek (patrz punkt 4.4), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, hiperkaliemia, hiponatremia, białkomocz, zespół nerczycowy, zapalenie nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

- niezbyt często: impotencja, ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania - często: zmęczenie

- niezbyt często: nadmierna potliwość, nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), osłabienie,

zaburzenia snu

Działania niepożądane hydrochlorotiazydu

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

- niezbyt często: małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność szpiku

kostnego, neutropenia

Zaburzenia układu immunologicznego

- niezbyt często: nadwrażliwość (obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja), zespół toczniopodobny

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

- niezbyt często: hipokaliemia, hiponatremia, hipochloremia, hipomagnezemia, hiperkalcemia,

hipokalcuria, hipowolemia/odwodnienie, zasadowica metaboliczna, hiperglikemia,

10

hiperurykemia, dna moczanowa, hipercholesterolemia (zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL i VLDL), hipertriglicerydemia

Zaburzenia psychiczne

- niezbyt często: zaburzenia snu, depresja

Zaburzenia układu nerwowego- często: zawroty głowy- niezbyt często: stan splątania

Zaburzenia oka

- niezbyt często: zmniejszone wydzielanie łez, zaburzenia widzenia, widzenie na żółto

Zaburzenia serca

- niezbyt często: arytmia

Zaburzenia naczyniowe

- niezbyt często: niedociśnienie tętnicze

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

- niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc, ostry obrzęk płuc

Zaburzenia żołądka i jelit - często: nudności

- niezbyt często: suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie ślinianki, zmniejszony apetyt,

zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

- niezbyt często: żółtaczka cholestatyczna

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

- niezbyt często: wysypka, reakcje nadwrażliwości na światło, pseudoporfiria, zapalenie naczyń

skóry

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej- niezbyt często: kurcze mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

- niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzenie czynności nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi - niezbyt często: impotencja

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania - często: zmęczenie

Opis wybranych działań niepożądanych

Podczas rozpoczynania leczenia lub podczas zwiększania dawki, zwłaszcza u pacjentów z grup ryzyka może pojawić się niedociśnienie i niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek występują najczęściej u pacjentów z ciężkąniewydolnością serca, zwężeniem tętnicy nerkowej, występującymi wcześniej zaburzeniami nerek lubzmniejszeniem objętości płynów krążących (patrz punkt 4.4).

Zdarzenia niedokrwienia mózgu, przemijającego napadu niedokrwiennego i udaru niedokrwiennego,rzadko obserwowane podczas leczenia inhibitorami ACE, mogą być związane z niedociśnieniem u

11

pacjentów z chorobą mózgowo-naczyniową jako chorobą zasadniczą. Podobnie, niedokrwieniemięśnia sercowego może być związane z niedociśnieniem u pacjentów z niedokrwienną chorobą sercajako chorobą zasadniczą.

Hipokaliemia może pojawić się u pacjentów leczonych produktem leczniczym Cazacombi, jednakże nie występuje ona tak często jak u pacjentów leczonych tiazydami w monoterapii.

Ryzyko hiponatremii jest większe u kobiet, pacjentów z hipokaliemią lub małą podażą sodu (soli) i uosób w podeszłym wieku.

U wszystkich pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Cazacombi należy monitorować stężenia elektrolitów i czynność nerek.

Często zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym jest ból głowy, pomimo tego, że częstość jegowystępowania jest większa u pacjentów przyjmujących placebo, niż u tych otrzymującychcylazapryl+hydrochlorotiazyd.

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych przypisywanych cylazaprylowi, występujących upacjentów otrzymujących leczenie skojarzone (cylazapryl+hydrochlorotiazyd), może się różnić odczęstości obserwowanej u pacjentów otrzymujących cylazapryl w monoterapii. Przyczynami mogąbyć: (i) różnice pomiędzy docelowymi populacjami leczonymi cylazaprylem z hydrochlorotiazydem icylazaprylem, (ii) różnice w dawce cylazaprylu i, (iii) specyficzne działanie leczenia skojarzonego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected].

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone.

Objawy przedawkowania inhibitorów ACE to niedociśnienie, wstrząs krążeniowy, zaburzeniaelektrolitowe, niewydolność nerek, hiperwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia,zawroty głowy, niepokój i kaszel.

U osób predysponowanych (np. z rozrostem gruczołu krokowego) przedawkowaniehydrochlorotiazydu może spowodować ostre zatrzymanie moczu.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Zalecane leczenie przedawkowania produktem leczniczym Cazacombi polega na podaniu 9 mg/ml(0,9%) roztworu chlorku sodu we wlewie dożylnym. Jeśli wystąpi niedociśnienie, należy ułożyćpacjenta w pozycji przeciwwstrząsowej. Można również rozważyć wlew angiotensyny II i (lub)dożylne podanie katecholamin.

W razie bradykardii opornej na leczenie zaleca się wszczepienie rozrusznika serca. Należy stalemonitorować parametry życiowe, stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy.

Jeśli wskazane, cylazaprylat, czynna postać cylazaprylu, może być częściowo usunięty z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy (patrz punkt 4.4).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

12

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmaceutyczna: inhibitory ACE i leki moczopędne, kod ATC: C09BA08

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Cazacombi jest lekiem złożonym zawierającym dwie substancje czynne: cylazapryli hydrochlorotiazyd. Działanie przeciwnadciśnieniowe skojarzenia cylazaprylu z hydrochlorotiazydemma charakter addytywny, co powoduje większy odsetek pacjentów z nadciśnieniem tętniczymreagujących na leczenie, jak i większe zmniejszenie ciśnienia tętniczego niż w przypadkuposzczególnych składników stosowanych osobno.

Cylazapryl jest przekształcany do aktywnego metabolitu - cylazaprylatu, swoistego, długodziałającego inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE), który hamuje aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron, poprzez zahamowanie przekształcania angiotensyny I w angiotensynę II,substancję silnie zwężającą naczynia krwionośne. W zalecanych dawkach działanie cylazaprylu upacjentów z nadciśnieniem tętniczym utrzymuje się do 24 godzin.

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, który zmniejsza objętość płynów pozakomórkowychi zmniejsza ciśnienie tętnicze krwi poprzez hamowanie substancji, które zwiększają wchłanianiezwrotne sodu w korowym odcinku ramienia wstępującego pętli nefronu.

Hydrochlorotiazyd zwiększa wydalanie sodu i chlorków oraz w mniejszym stopniu wydalanie potasu imagnezu, przez to zwiększając diurezę i powodując działanie hipotensyjne. Stosowaniehydrochlorotiazydu zwiększa aktywność reninową osocza i wydzielanie aldosteronu, powodujączmniejszenie stężenia potasu w surowicy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeprowadzone badania cylazaprylu/hydrochlorotiazydu wykazały, że w porównaniu z placebo,skojarzenie cylazaprylu i hydrochlorotiazydu podawanych raz na dobę w różnych dawkach, zmniejszaskurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi w 24 godziny po podaniu w stopniu, który jestzarówno statystycznie znamienny i klinicznie istotny. Połączenie różnych dawek tych leków zapewniawiększe zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi niż którykolwiek z tych dwóch składnikówzastosowany osobno. U pacjentów nieodpowiadających na 5 mg cylazaprylu stosowanego wmonoterapii dodanie hydrochlorotiazydu w małej dawce 12,5 mg raz na dobę znacznie poprawiareakcję na leczenie. Skojarzenie to jest skuteczne niezależnie od wieku, płci i rasy.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do

13

standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po jednoczesnym podaniu cylazaprylu i hydrochlorotiazydu stężenie cylazaprylatu (aktywnegometabolitu cylazaprylu) w surowicy krwi osiąga stężenie o 20% wyższe niż po przyjęciu samegocylazaprylu. Jednoczesne stosowanie cylazaprylu i hydrochlorotiazydu (przy podawaniu w postaciproduktu złożonego) nie ma wpływu na biodostępność zarówno cylazaprylu, jak i hydrochlorotiazydu.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym produktu leczniczego Cazacombi, cylazapryl jest skutecznie wchłaniany iszybko przekształcany w drodze hydrolizy estrów do postaci czynnej - cylazaprylatu. Biodostępnośćcylazaprylatu powstającego po podaniu doustnym cylazaprylu wynosi około 60%, na co wskazujądane dotyczące odzysku tych substancji w moczu. Maksymalne stężenie cylazaprylatu w osoczu jestosiągane zwykle w ciągu 2 godzin.

Po podaniu doustnym produktu leczniczego Cazacombi hydrochlorotiazyd jest szybko wchłaniany.Maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się w ciągu 2 godzin po podaniu. Biodostępnośćhydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi około 65%, na co wskazują dane dotyczące odzyskutej substancji w moczu.

Wartości AUC zwiększają się proporcjonalnie dla cylazaprylatu i hydrochlorotiazydu wraz zezwiększającymi się dawkami cylazaprylu i hydrochlorotiazydu w produkcie zawierającym skojarzenietych leków. Zwiększanie dawek składnika, jakim jest hydrochlorotiazyd, nie powoduje zmianyparametrów farmakokinetycznych cylazaprylatu. Równoczesne stosowanie cylazaprylu ihydrochlorotiazydu nie ma wpływu na biodostępność cylazaprylu ani hydrochlorotiazydu. Podawaniecylazaprylu i hydrochlorotiazydu z pokarmem opóźnia Tmax cylazaprylatu o 1,5 godziny i zmniejszajego Cmax o 24%, jak też opóźnia Tmax hydrochlorotiazydu o 1,4 godziny i zmniejsza Cmax o 14%, bezwpływu na ogólną biodostępność obu tych substancji w ocenie wartości AUC0-24. To wskazuje na to,że pokarm ma wpływ na szybkość, lecz nie na zakres wchłaniania obu tych substancji.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji dla cylazaprylu określono od około 0,5 do 0,7 l/kg. Wiązanie z białkami osoczawynosi około 25% do 30%.

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 65%; względną objętość dystrybucji określono na 0,5 do 1,1 l/kg.

Eliminacja

Cylazaprylat jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki, ze skutecznym okresem półtrwaniawynoszącym około 9 godzin.

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki, z okresem półtrwaniawynoszącym od 7 do 11 godzin.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się większe stężenia cylazaprylatu w osoczuniż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, gdyż w przypadku zmniejszonego klirensiukreatyniny zmniejsza się klirens leku. U pacjentów z całkowitą niewydolnością nerek nie zachodzi

14

eliminacja, ale hemodializa, zmniejsza stężenie zarówno cylazaprylu, jak i cylazaprylatu, choć w ograniczonym stopniu.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydalaniehydrochlorotiazydu przez nerki. Nerkowy klirens hydrochlorotiazydu jest wprost proporcjonalny doklirensu kreatyniny. To powoduje zwiększone stężenia hydrochlorotiazydu w surowicy, którezmniejszają się wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową dla wieku czynnością nerek stężenia cylazaprylatu wosoczu mogą być do 40% większe, a klirens może być o 20% mniejszy niż u pacjentów młodszych.Ograniczone dane wskazują, że klirens układowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u pacjentów wpodeszłym wieku zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu do młodych,zdrowych ochotników.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się większe stężenia w osoczu i zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy.

Zaburzenia wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność

Ostra toksyczność po podaniu doustnym cylazaprylu jest mała. Średnie dawki letalne u szczurów,myszy i makaków jawajskich wynosiły powyżej 2000 mg/kg masy ciała. Ostra toksyczność u myszypo podaniu doustnym cylazaprylu nie ulegała nasileniu po skojarzeniu z hydrochlorotiazydem.Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE nerki stanowiły główny cel toksycznościukładowej w badaniach, dotyczących toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej cylazaprylustosowanego samodzielnie. Wyniki obejmowały zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczuoraz pogrubienie tętniczek kłębuszkowych, czasami w połączeniu z hiperplazją komórekokołokłębkowych. Zmiany te są odwracalne i stanowią konsekwencję nadmiernej aktywnościfarmakodynamicznej cylazaprylu, występującej wyłącznie w przypadku dawek wielokrotniewiększych niż dawki terapeutyczne dla ludzi. Badania z hydrochlorotiazydem na szczurach i psach,dotyczące toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej, nie dały wyraźnych wyników, z wyjątkiemzmian dotyczących równowagi elektrolitowej (hipokaliemia). Badania dotyczące skojarzonegostosowania cylazaprylu i hydrochlorotiazydu dawały wyniki podobne do obserwowanych w badaniachz cylazaprylem stosowanym w monoterapii. Główne skutki skojarzonego stosowania lekówobejmowały zmniejszenie, indukowanej przez tiazyd, utraty potasu oraz zmniejszenie aktywnościmotorycznej podczas stosowania dużych dawek u małp.

Kancerogenność

Brak dowodów na działanie rakotwórcze cylazaprylu i stosownych danych dotyczących stosowaniahydrochlorotiazydu u myszy i szczurów. Nie przeprowadzono testów dotyczących działaniakancerogennego skojarzenia tych leków.

Mutagenność

Cylazapryl nie wykazywał żadnego działania mutagennego ani genotoksycznego w różnych testachmutagenności prowadzonych in vitro i in vivo. Skojarzenie cylazaprylu i hydrochlorotiazydu niepowodowało istotnych oznak potencjału mutagennego w przypadku leczenia dawką terapeutyczną.

Zaburzenie płodności

Nie przeprowadzono badań nad wpływem skojarzenia leków na wydolność w okresie około- i poporodowym oraz płodność.

Teratogenność

15

Cylazapryl nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i makaków jawajskich. Podobnie jak wprzypadku inhibitorów ACE obserwowano oznaki działania toksycznego na płody u szczurów.Główne wyniki obejmowały zwiększoną liczbę strat ciąż przed implantacją oraz mniejszą liczbępłodów zdolnych do życia i występowały jedynie w przypadku dawki 50 mg/kg, odpowiadającejwielokrotności dawek terapeutycznych u ludzi. W przypadku dawki 5 mg/kg/dobę obserwowano niecoczęstsze występowanie rozszerzenia miednicy u szczurów. Cylazapryl nie wpływa na płodność samic isamców szczurów. Brak dowodów na teratogenność skojarzenia cylazaprylu i hydrochlorotiazydu uszczurów i myszy.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodnaHypromeloza

Skrobia kukurydzianaTalk

Sodu stearylofumaran

Otoczka tabletki:

Hypromeloza Talk

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku

Wielkości opakowań: 28, 30, 56, 60, 84, 90 i 98 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

16

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 16836

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17.05.2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 05.06.2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

17.01.2018

17