CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Cazaprol, 1 mg, tabletki powlekaneCazaprol, 2,5 mg, tabletki powlekaneCazaprol, 5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Cazaprol, 1 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1,044 mg cylazaprylu jednowodnego, co odpowiada 1 mg cylazaprylu.

Cazaprol, 2,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2,61 mg cylazaprylu jednowodnego, co odpowiada 2,5 mg cylazaprylu.

Cazaprol, 5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 5,22 mg cylazaprylu jednowodnego, co odpowiada 5 mg cylazaprylu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Cazaprol, 1 mg: każda tabletka powlekana zawiera 107,36 mg laktozy.Cazaprol, 2,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 162,89 mg laktozy.Cazaprol, 5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 160,41 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

1 mg: żółte, podłużne, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane

2,5 mg: jasnoczerwonobrązowe, podłużne, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane5 mg: czerwonobrązowe, podłużne, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Cazaprol wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

Produkt Cazaprol wskazany jest w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Cazaprol należy podawać raz na dobę. Produkt Cazaprol można przyjmować przed jedzeniem lub pojedzeniu, ponieważ spożycie posiłku nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na wchłanianieproduktu. Produkt Cazaprol należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze.

Nadciśnienie tętnicze:

Dawka początkowa to 1 mg na dobę. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze i indywidualnie dostosowaćdawkę, w zależności od wartości ciśnienia tętniczego. Zazwyczaj stosowana dawka produktu Cazaprolwynosi od 2,5 mg do 5,0 mg raz na dobę.

Po podaniu dawki początkowej u pacjentów z dużą aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron (szczególnie u pacjentów z niedoborem sodu i (lub) hipowolemią, dekompensacją układusercowo-naczyniowego lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym) może wystąpić nadmierne obniżenieciśnienia tętniczego krwi. U tych pacjentów zalecana jest mniejsza dawka początkowa wynosząca0,5 mg raz na dobę, a leczenie należy rozpoczynać pod kontrolą lekarza.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym przyjmujący leki moczopędne:

W celu zapobiegania objawowemu niedociśnieniu, jeśli to możliwe, na dwa do trzech dni przedrozpoczęciem podawania produktu Cazaprol należy odstawić lek moczopędny. W razie potrzebymożna potem wznowić jego stosowanie. Zalecana dawka początkowa produktu Cazaprol w tej grupiepacjentów to 0,5 mg raz na dobę.

Przewlekła niewydolność serca:

Leczenie produktem Cazaprol należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym od zalecanejdawki początkowej 0,5 mg raz na dobę. Dawka ta powinna być utrzymywana przez około 1 tydzień.Jeśli wspomniana dawka jest dobrze tolerowana, można ją zwiększać w tygodniowych odstępach wzależności od stanu klinicznego pacjenta, do 1,0 mg lub 2,5 mg. Maksymalna dawka dobowa w tejgrupie pacjentów wynosi 5,0 mg. Zalecane dawkowanie cylazaprylu u pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca opiera się raczej na poprawie objawów niż danych wskazujących, iż cylazaprylzmniejsza zachorowalność i śmiertelność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest konieczne zmniejszenie dawki leku, w zależności odklirensu kreatyniny (patrz punkt 4.4). Zaleca się następujące schematy dawkowania:

Tabela 1: Zalecane dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerekKlirens kreatyniny Początkowa dawka produktu Maksymalna dawka Cazaprol produktu Cazaprol

>40 ml/min 1 mg raz na dobę 5 mg raz na dobę10-40 ml/min 0,5 mg raz na dobę 2,5 mg raz na dobę<10 ml/min Nie zaleca się

U pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym istnieje zwiększone ryzyko ciężkiegoniedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać podścisłą kontrolą lekarza, od małych dawek cylazaprylu i ostrożnie je zwiększać. Leki moczopędnemogą zwiększać ryzyko nadciśnienia naczyniowo-nerkowego, dlatego podczas pierwszych tygodnileczenia produktem Cazaprol należy przerwać ich stosowanie i kontrolować czynność nerek.

Badania kliniczne wykazały, że u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klirens cylazaprylujest związany z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z przewlekłą niewydolnością sercaz zaburzeniami czynności nerek istnieją specjalne zalecenia dotyczące dawkowania.

Marskość wątroby:

U pacjentów z marskością wątroby (bez wodobrzusza), którzy wymagają leczenia nadciśnieniatętniczego, cylazapryl powinien być podawany z dużą ostrożnością nie przekraczając 0,5 mg na dobę,a ciśnienie tętnicze powinno być uważnie kontrolowane, z uwagi na ryzyko znacznego niedociśnienia.

Pacjenci w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym:

Leczenie produktem Cazaprol należy rozpoczynać od dawki 0,5 mg do 1,0 mg raz na dobę. Następniedawkę podtrzymującą można zmieniać w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta, odpowiedzina leczenie i stanu klinicznego.

Pacjenci w podeszłym wieku z przewlekłą niewydolnością serca:

Należy ściśle przestrzegać stosowania zalecanej dawki początkowej 0,5 mg produktu Cazaprol.

Dzieci:

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci. Z tego względu, nie zaleca się podawania cylazaprylu dzieciom.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na cylazapryl, jakąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

lub jakikolwiek inne inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE);

- Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z uprzednim leczeniem inhibitorem ACE;- Wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6);

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Cazaprol z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE podczas ciąży. U pacjentek planujących zajście wciążę należy zastosować inny lek przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwastosowania w ciąży chyba, że kontynuacja leczenia inhibitorem ACE jest konieczna. W raziepotwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE oraz, w raziekonieczności, rozpocząć stosowanie innego leku (patrz punkty 4.3. i 4.6).

Niedociśnienie tętnicze

Inhibitory ACE mogą powodować ciężkie niedociśnienie tętnicze krwi, szczególnie na początkuleczenia. Prawdopodobieństwo wystąpienia niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki produktu jestnajwiększe u pacjentów z aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron, tak jak w przypadkunadciśnienia nerkowo-naczyniowego lub innych przyczyn hipoperfuzji nerek, niedoboru sodu lubpłynów lub wcześniejszego leczenia innymi lekami rozszerzającymi naczynia. Wszystkie te stanymogą współistnieć zwłaszcza w przypadku ciężkiej niewydolności serca.

W razie wystąpienia niedociśnienia pacjenta należy ułożyć na plecach i uzupełnić objętość płynów.Podawanie cylazaprylu można kontynuować po uzupełnieniu objętości płynów, lecz w razieutrzymywania się niedociśnienia należy zmniejszyć dawkę produktu lub przerwać jego stosowanie.

U pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka leczenie cylazaprylem należy rozpoczynać podnadzorem medycznym, od małej dawki początkowej i ostrożnie zwiększać dawkę produktu. Jeśli tomożliwe, należy tymczasowo przerwać stosowanie leków moczopędnych.

Podobną ostrożność należy zachować u pacjentów z dławicą piersiową lub chorobą mózgowo-naczyniową, u których niedociśnienie tętnicze może spowodować niedokrwienie mięśnia sercowegolub mózgu.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę cylazaprylu należy dostosować do klirensukreatyniny (patrz punkt 4.2). U tych pacjentów kontrola stężenia potasu i kreatyniny jest częściąstandardowego postępowania medycznego.

Inhibitory ACE wykazują ustalone działanie nefroprotekcyjne, ale mogą powodować odwracalnezaburzenia czynności nerek w przypadku zmniejszonej perfuzji nerek, niezależnie od tego, czy było tospowodowane obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych, ciężką zastoinową niewydolnością serca,niedoborem płynów, hiponatremią lub dużymi dawkami leków moczopędnych oraz u pacjentówprzyjmujących leki z grupy NLPZ. Działania zapobiegawcze obejmują odstawienie lub tymczasoweprzerwanie stosowania leków moczopędnych, rozpoczęcie leczenia od bardzo małych dawekinhibitorów ACE oraz ostrożne zwiększanie dawki.

U pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej, aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteronpomaga w utrzymaniu perfuzji nerek poprzez zwężenie tętniczek odprowadzających. Tym samym,zahamowanie tworzenia angiotensyny II i potencjalnie także zwiększone tworzenie bradykininypowoduje rozszerzenie tętniczek odprowadzających, powodując zmniejszenie ciśnienia filtracjikłębuszkowej. Niedociśnienie przyczynia się do dalszego zmniejszania perfuzji nerek (patrz punkt

4.4). Tak jak w przypadku innych substancji działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron,istnieje zwiększone ryzyko niewydolności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, gdy pacjenci zezwężeniem tętnicy nerkowej są leczeni cylazaprylem. Z tego względu, u tych pacjentów należyzachować ostrożność. Jeśli pojawi się niewydolność nerek, należy przerwać leczenie.

Reakcje nadwrażliwości/ obrzęk naczynioruchowy

Leczenie inhibitorami ACE wiąże się z występowaniem obrzęku naczynioruchowego z częstością0,1-0,5%. Obrzęk naczynioruchowy wywołany stosowaniem inhibitorów ACE może objawiać sięnawracającymi epizodami obrzęku twarzy, które ustępują po odstawieniu leku, lub ostrym obrzękiemjamy ustnej i gardła oraz niedrożnością dróg oddechowych, które wymagają nagłej pomocy i mogązagrażać życiu. Inną postacią jest obrzęk naczynioruchowy jelit, który najczęściej występuje w ciągupierwszych 24-48 godzin leczenia. Ryzyko obrzęku naczynioruchowego wydaje się być większe upacjentów rasy czarnej, w porównaniu do pacjentów innych ras. Pacjenci z obrzękiemnaczynioruchowym w wywiadzie niezwiązanym ze stosowaniem inhibitorów ACE mogą być w grupiepodwyższonego ryzyka.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, everolimus, temsirolimus)U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR (np. syrolimus, everolimus, temsirolimus)mogą zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (na przykład obrzęku drógoddechowych lub języka, z zaburzeniami układu oddechowego lub bez niego) (patrz punkt 4.5).

Anafilaksja

Hemodializa: U pacjentów dializowanych z użyciem błon filtracyjnych o dużej przepuszczalności (np.AN 69), leczonych inhibitorami ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne. U tych pacjentów należyrozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego rodzaju lub leków przeciwnadciśnieniowych zinnych grup.

Afereza lipoprotein o małej gęstości (LDL): U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, podczasaferezy lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu obserwowano reakcjeanafilaktyczne zagrażające życiu. Reakcjom tym można zapobiec poprzez czasowe odstawienieinhibitorów ACE przed rozpoczęciem każdego zabiegu aferezy.

Leczenie odczulające: U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego,np. jadem os lub pszczół występowały reakcje anafilaktyczne. Przed rozpoczęciem leczeniaodczulającego należy odstawić cylazapryl i nie zastępować leku beta-adrenolitykiem.

Zaburzenia czynności wątroby

Opisywano pojedyncze przypadki zaburzeń czynności wątroby, takie jak zwiększenie wyników testówczynnościowych wątroby (aminotransferaz, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, gamma GT) icholestatyczne zapalenie wątroby z martwicą lub bez martwicy. U pacjentów leczonych cylazaprylem,u których wystąpiła żółtaczka lub znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należyprzerwać stosowanie cylazaprylu i rozpocząć odpowiednie leczenie. U pacjentów z marskościąwątroby (bez wodobrzusza), którzy wymagają leczenia hipotensyjnego, należy rozpocząć leczeniecylazaprylem w małej dawce i z zachowaniem szczególnej ostrożności, ze względu na ryzykoznacznego niedociśnienia (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania cylazaprylu u pacjentów zwodobrzuszem.

Neutropenia

Leczenie inhibitorami ACE było rzadko związane z neutropenią i agranulocytozą, szczególnie upacjentów z niewydolnością nerek lub chorobą kolagenową naczyń oraz u pacjentów otrzymującychleczenie immunosupresyjne. U tych pacjentów zaleca się okresowe kontrolowanie liczby leukocytów.

Stężenie potasu w surowicy

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanieto nie jest zazwyczaj istotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hiperkaliemia możejednakże wystąpić u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, hiperaldosteroizmem i (lub) upacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli kuchennej) lub leki moczopędneoszczędzające potas, szczególnie z grupy antagonistów aldosteronu lub u pacjentów przyjmującychinne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w surowicy (np. kotrimoksazol znany równieżjako trimetoprim/sulfametoksazol) . Należy zachować ostrożność podczas stosowania lekówmoczopędnych oszczędzających potas u pacjentów leczonych inhibitorami ACE oraz kontrolowaćstężenie potasu w surowicy krwi i czynność nerek. Jeśli zalecono jednoczesne stosowanie wyżejwymienionych środków, rekomendowane jest regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy(patrz punkt 4.5).

Cukrzyca

Stosowanie inhibitorów ACE u pacjentów z cukrzycą może nasilać działanie zmniejszające stężenieglukozy we krwi doustnych leków przeciwcukrzycowych lub insuliny, szczególnie u pacjentów zzaburzeniem czynności nerek. U tych pacjentów należy ściśle monitorować stężenie glukozy podczasrozpoczynania leczenia inhibitorem ACE.

Zabiegi chirurgiczne/ znieczulenie

Leki znieczulające, o działaniu obniżającym ciśnienie tętnicze, mogą powodować niedociśnienietętnicze u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE. W przypadku wystąpienia niedociśnieniatętniczego spowodowanego tym mechanizmem, można je skorygować poprzez zwiększenie objętościpłynów.

Zwężenie zastawki aortalnej/ kardiomiopatia przerostowa

Inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów z zawężeniem drogi odpływu z lewej komoryserca (np. zwężeniem zastawki mitralnej, zwężeniem aorty, kardiomiopatią przerostową), ponieważpojemność minutowa serca nie może skompensować rozszerzenia naczyń krążenia układowego, comoże powodować ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego krwi.

Nietolerancja laktozy

Produkt leczniczy Cazaprol zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy,brakiem laktazy czy zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tegoproduktu.

Rasa

Inhibitory ACE są mniej skuteczne jako leki przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej. Upacjentów rasy czarnej występuje również większe ryzyko obrzęku naczynioruchowego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz inne rodzaje interakcji

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE zgłaszano odwracalne zwiększeniestężenia litu w surowicy i objawy jego toksyczności. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowychmoże zwiększyć ryzyko objawów toksyczności litu oraz zwiększyć już istniejące ryzyko toksycznościlitu, wynikające z podania inhibitorów ACE. Nie zaleca się stosowania cylazaprylu z litem, lecz jeślitakie skojarzenie okaże się konieczne, należy uważnie kontrolować stężenia litu w surowicy.Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Stosując cylazapryl w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi można oczekiwaćefektu sumowania się działania.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli kuchennej zawierające potas

Stężenie potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje w granicach normy, pomimo tego u niektórychpacjentów leczonych cylazaprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzającepotas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli kuchennejzawierające potas mogą powodować znaczne zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Zatem niezaleca się stosowania cylazaprylu w skojarzeniu z wyżej wymienionymi lekami (patrz punkt 4.4).Jeśli jednoczesne stosowanie jest wskazane ze względu na wystąpienie hipokaliemii, należy zachowaćostrożność oraz często kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Leki moczopędne (tiazydowe lub pętlowe)

Rozpoczęcie leczenia cylazaprylem u pacjentów przyjmujących wcześniej duże dawki lekówmoczopędnych może spowodować hipowolemię i niedociśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4). Działaniehipotensyjne można zmniejszyć, przerywając podawanie leku moczopędnego lub zwiększając ilośćprzyjmowanych płynów i soli lub rozpoczynając leczenie małymi dawkami cylazaprylu.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/leki przeciwpsychotyczne/leki znieczulające/leki narkotyczneJednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i niektórych leków znieczulających, trójpierścieniowychleków przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych może spowodować dalsze obniżenie ciśnieniatętniczego krwi (patrz punkt 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g/doba

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i niesteroidowych leków przeciwzapalnych(tj. kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów COX-2 i nieselektywnychNLPZ), może dojść do osłabienia działania hipotensyjnego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACEi NLPZ może zwiększyć ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolnościnerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej istniejącązaburzoną czynnością nerek. Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością, szczególnie u pacjentóww podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i należy u nich rozważyćkontrolę czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz okresowo w trakcie leczenia.

Sympatykomimetyki

Sympatykomimetyki mogą osłabiać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Leki przeciwcukrzycowe

Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i lekówprzeciwcukrzycowych (insulin, doustnych leków przeciwcukrzycowych) może nasilać działaniehipoglikemizujące z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. To zjawisko jest bardziej prawdopodobnepodczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

Złoto

U pacjentów jednocześnie leczonych złotem we wstrzyknięciach (tiojabłczanem sodowym złota) orazinhibitorami ACE rzadko zgłaszano reakcje przypominające objawy jak po podaniu azotanów (ang.nitritoid reactions, do objawów należy zaczerwienienie twarzy, mdłości, wymioty i niedociśnienietętnicze).

Inhibitory mTOR (na przykład sirolimus, everolimus, temsirolimus)Pacjenci jednocześnie przyjmujący inhibitory mTOR mogą być narażeni na zwiększone ryzykowystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

U pacjentów przyjmujący jednocześnie kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) możewystępować zwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).

Inne

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowaniacylazaprylu z digoksyną, azotanami, lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny iinhibitorami receptora H2.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4).Podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3 i 4.4).

Dowody epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po zastosowaniu inhibitorów ACEpodczas pierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne, jednak nie można wykluczyć niewielkiegowzrostu takiego ryzyka. O ile kontynuacji leczenia inhibitorami ACE nie uważa się za konieczną,pacjentki planujące zajście w ciążę powinny otrzymać alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe oustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Po stwierdzeniu ciąży, należynatychmiast zaprzestać stosowania inhibitorów ACE oraz wdrożyć leczenie alternatywne.Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE podczas drugiego i trzeciego trymestru powoduje u ludzidziałanie fetotoksyczne (zaburzenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) orazwywiera działanie toksyczne u noworodków (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia)(patrz punkt 5.3). Jeśli doszło do narażenia na inhibitory ACE od drugiego trymestru ciąży, zaleca siękontrolę ultrasonograficzną czynności nerek i czaszki u płodu.

Niemowlęta matek stosujących inhibitory ACE powinny być starannie obserwowane pod kątemwystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa cylazaprylu podczas karmienia piersią, niezaleca się stosowania cylazaprylu; zaleca się stosowanie innych leków o lepszym, ustalonym profilubezpieczeństwa podczas karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia piersią noworodków lubwcześniaków.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia czasami zawrotów głowy i zmęczenia, zwłaszcza na początku leczenia (patrz punkty 4.4 i

4.8).

4.8 Działania niepożądane

- Bardzo często (1/10);

- Często (1/100 do <1/10);

- Niezbyt często (1/1 000 do <1/100);- Rzadko (1/10 000 do <1/1000);

- Bardzo rzadko (<1/10 000);

- Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej występujących, przypisywanych cylazaprylowi zdarzeń niepożądanych, któreobserwuje się u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy: kaszel, wysypka skórna i zaburzenieczynności nerek. Kaszel występuje częściej u kobiet oraz u osób niepalących. Jeśli pacjent tolerujekaszel, zasadne może być kontynuowanie leczenia. W niektórych przypadkach pomocne może byćzmniejszenie dawki.

Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, ciężkie na tyle, aby przerwać leczenie, są przyczynąodstawienia produktu u mniej niż 5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano następujące działanianiepożądane związane ze stosowaniem cylazaprylu i (lub) innych inhibitorów ACE. Szacunkowe danedotyczące częstości występowania działań niepożądanych są oparte na odsetku pacjentówzgłaszających każde działanie niepożądane podczas badań klinicznych cylazaprylu, w których wzięłoudział w sumie 7171 pacjentów. Działania niepożądane, które nie były obserwowane podczas badańklinicznych cylazaprylu, lecz były zgłaszane w przypadku stosowania innych inhibitorów ACE lubpochodziły z raportów otrzymanych w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, zostałysklasyfikowane jako „rzadkie”.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Rzadko: Neutropenia, agranulocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość.

Zaburzenia układu immunologicznego:

Niezbyt często: Obrzęk naczynioruchowy (może obejmować twarz, wargi, język, krtań lub przewód pokarmowy) (patrz punkt 4.4). Rzadko: Anafilaksja (patrz punkt 4.4).

Zespół toczniopodobny (objawy mogą obejmować zapalenie naczyń, ból mięśni, ból stawów/zapaleniestawów, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych, podwyższone OB, eozynofilię i leukocytozę).

Zaburzenia układu nerwowego: Często: Bóle głowy.

Niezbyt często: Zaburzenia smaku.

Rzadko: Niedokrwienie mózgu, przemijający napad niedokrwienny, udar niedokrwienny. Neuropatia obwodowa.

Zaburzenia serca:

Niezbyt często: Niedokrwienie mięśnia sercowego, dławica piersiowa, tachykardia, palpitacje. Rzadko: Zawał mięśnia sercowego, arytmia.

Zaburzenia naczyń: Często: Zawroty głowy.

Niezbyt często: Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.4). Objawy niedociśnieniamogą obejmować omdlenia, osłabienie, zawroty głowy i zaburzenia widzenia.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: Kaszel.

Niezbyt często: Duszność, skurcz oskrzeli, zapalenie błony śluzowej nosa. Rzadko: Śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok.

Zaburzenia żołądka i jelit: Często: Nudności.

Niezbyt często: Suchość błony śluzowej jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zmniejszony apetyt, biegunka, wymioty.

Rzadko: Zapalenie języka, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Rzadko: Nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych (w tym aminotransferaz, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, gamma-glutamylotranspeptydazy).

Cholestatyczne zapalenie wątroby z martwicą lub bez martwicy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Niezbyt często: Wysypka, wysypka grudkowo-plamkowa.

Rzadko: Łuszczycowe zapalenie skóry, łuszczyca (zaostrzenie), liszaj płaski, złuszczające zapalenieskóry, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, pemfigoid pęcherzowy, pęcherzyca, mięsak Kaposiego, zapalenienaczyń/plamica, reakcje nadwrażliwości na światło, łysienie, oddzielanie się paznokcia od łożyska.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Niezbyt często: Kurcze mięśni, ból mięśni, ból stawów.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

Rzadko: Zaburzenie czynności nerek, ostra niewydolność nerek (patrz punkt 4.4), zwiększeniestężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi. Hiperkaliemia, hiponatremia, białkomocz, zespół nerczycowy, zapalenie nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:Niezbyt często: Impotencja.Rzadko: Ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: Zmęczenie.

Niezbyt często: Nadmierna potliwość, nagłe zaczerwienienie twarzy, osłabienie, zaburzenia snu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Podczas rozpoczynania leczenia lub podczas zwiększania dawki, zwłaszcza u pacjentów z grup ryzyka może pojawić się niedociśnienie i niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności nerek i ostra niewydolność nerek występują najczęściej u pacjentów z ciężkąniewydolnością serca, zwężeniem tętnicy nerkowej, występującymi wcześniej zaburzeniami czynnościnerek lub zmniejszeniem objętości płynów krążących (patrz punkt 4.4).

Hiperkaliemia występuje najczęściej u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i u tychprzyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas lub suplementy potasu.

Zdarzenia niedokrwienia mózgu, przemijającego napadu niedokrwiennego i udaru niedokrwiennego,rzadko obserwowane podczas leczenia inhibitorami ACE, mogą być związane z niedociśnieniem upacjentów z chorobą mózgowo-naczyniową jako chorobą zasadniczą. Podobnie, niedokrwieniemięśnia sercowego może być związane z niedociśnieniem u pacjentów z niedokrwienną chorobą sercajako chorobą zasadniczą.

Często zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym jest ból głowy, pomimo tego, że występuje częściej upacjentów przyjmujących placebo niż u tych leczonych inhibitorami ACE.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected].

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Objawy przedawkowania inhibitorów ACEto niedociśnienie, wstrząs krążeniowy, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek,hiperwentylacja, tachykardia, palpitacje, bradykardia, zawroty głowy, niepokój i kaszel.

Postępowanie przy przedawkowaniu

Zalecane leczenie przedawkowania polega na dożylnym podaniu 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorkusodu. Jeśli wystąpi niedociśnienie, należy ułożyć pacjenta w pozycji antywstrząsowej. Można równieżrozważyć wlew angiotensyny II i (lub) dożylne podanie katecholamin.

W razie bradykardii opornej na leczenie zaleca się wszczepienie rozrusznika serca. Należy stalemonitorować oznaki życiowe, stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy.Jeśli wskazane, cylazaprylat, aktywna postać cylazaprylu, może być częściowo usunięty z krążeniaogólnego za pomocą hemodializy (patrz punkt 4.4).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE, kod ATC: C09AA08.

Mechanizm działania

Produkt Cazaprol jest wybiórczym, długodziałającym inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE)hamującym aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron i konwersję nieaktywnej angiotensyny Ido angiotensyny II, która jest substancją o silnym działaniu naczynioskurczowym. U pacjentów znadciśnieniem tętniczym i u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, działanie produktuCazaprol podawanego w zalecanych dawkach utrzymuje się do 24 godzin.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Produkt Cazaprol powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego u pacjentówzarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, zwykle bez składowej ortostatycznej. Jest skuteczny wewszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego pierwotnego oraz w nadciśnieniu tętniczym pochodzenianerkowego. Hipotensyjne działanie produktu Cazaprol występuje zwykle w czasie pierwszej godzinypo podaniu z maksymalnym działaniem obserwowanym pomiędzy trzecią i siódmą godziną popodaniu. Czynność serca pozostaje zwykle niezmieniona. Cazaprol nie powoduje odruchowejtachykardii, jednak mogą mieć miejsce niewielkie i klinicznie nieistotne zmiany częstości serca. U

części pacjentów działanie przeciwnadciśnieniowe zmniejsza się pod koniec okresu pomiędzy kolejnymi dawkami.

Działanie hipotensyjne produktu Cazaprol utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Nieobserwowano gwałtownego zwiększania się ciśnienia tętniczego po nagłym odstawieniu produktu.W trakcie stosowania produktu Cazaprol u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz umiarkowanymido ciężkich zaburzeniami czynności nerek, wskaźnik przesączania kłębuszkowego i przepływnerkowy pozostają zwykle niezmienione, pomimo istotnego klinicznie zmniejszenia ciśnieniatętniczego.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, działanie hipotensyjne produktu Cazaprol możebyć mniej skuteczne u pacjentów rasy czarnej niż u pozostałych ras. Tym niemniej, różnice związanez przynależnością etniczną pacjentów nie są już jednoznaczne, gdy produkt Cazaprol stosuje się wskojarzeniu z hydrochlorotiazydem.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Przewlekła niewydolność serca

Nie przeprowadzano badań klinicznych dowodzących wpływu cylazaprylu na zachorowalność iśmiertelność w niewydolności serca.

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca dochodzi do nadmiernej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz układu współczulnego, co powoduje skurcz naczyń w krążeniu ogólnymoraz sprzyja retencji sodu i wody. Hamując aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron,produkt Cazaprol poprawia warunki hemodynamiczne w przeciążonym sercu poprzez zmniejszenieoporu naczyniowego (afterload) i ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych (preload) u pacjentówleczonych już lekami moczopędnymi i (lub) glikozydami naparstnicy. Ponadto, u pacjentów tychistotnie zwiększa się wydolność wysiłkowa. Działanie hemodynamiczne i kliniczne występuje szybkoi utrzymuje się w czasie leczenia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Cylazapryl dobrze się wchłania i ulega szybkiemu przekształceniu do postaci czynnej - cylazaprylatu.Posiłek bezpośrednio przed zażyciem produktu Cazaprol w niewielkim stopniu opóźnia i zmniejszawchłanianie leku, jednak nie ma to znaczenia dla prowadzonej terapii. Biodostępność cylazaprylatu podoustnym podaniu cylazaprylu oceniana na podstawie obecności w moczu wynosi około 60%.Największe stężenie w surowicy osiągane jest w czasie dwóch godzin po podaniu i jest wprostproporcjonalne do dawki.

Eliminacja

Cylazaprylat jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki z efektywnym okresem półtrwania wynoszącym dziewięć godzin po podaniu raz na dobę.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie cylazaprylatu w surowicy jest większe, niż upacjentów z prawidłową czynnością nerek, ponieważ przy zmniejszonym

klirensie kreatyniny zmniejszony jest również klirens produktu. U pacjentów z całkowitąniewydolnością nerek produkt nie jest wydalany, zaś hemodializa zmniejsza stężenie cylazaprylu icylazaprylatu w surowicy w ograniczonym stopniu.

Pacjenci w podeszłym wieku

W grupie pacjentów w podeszłym wieku, u których czynność nerek jest odpowiednia do wieku,stężenie cylazaprylatu w surowicy może być do 40% większe, zaś klirens 20% mniejszy, niż u osóbmłodszych.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwowano zwiększone stężenia w osoczu oraz zmniejszonyklirens osoczowy i nerkowy, co było bardziej nasilone w przypadku cylazaprylu niż jego czynnegometabolitu, cylazaprylatu.

Inne szczególne grupy pacjentów

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klirens cylazaprylatu jest skorelowany z klirensemkreatyniny. Dlatego nie powinno być konieczne dostosowanie dawkowania w stopniu większym niż upacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnegodziałania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniajążadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Wykazano, że inhibitory konwertazy angiotensyny, jako klasa leków, wykazują szkodliwe działanie wpóźnej fazie rozwoju płodowego, powodując zgon płodu i wady wrodzone, zwłaszcza w obrębieczaszki. Zgłaszano również przypadki fetotoksyczności, opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego iprzetrwałego przewodu tętniczego. Uważa się, że te nieprawidłowości rozwojowe są częściowospowodowane bezpośrednim wpływem inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna u płodu, aczęściowo niedokrwieniem, wynikającym z niedociśnienia u matki i zmniejszonym przepływem krwipomiędzy płodem, a łożyskiem i dopływem tlenu/substancji odżywczych do płodu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Sodu stearylofumaranTalk

Laktoza jednowodna

Hypromeloza

Skrobia kukurydziana

Otoczka tabletki:

Hypromeloza Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek żółty (E 172) - tylko w tabletkach o mocy 1 mg

Żelaza tlenek czerwony (E 172) - tylko w tabletkach o mocy 2,5 mg i 5 mg

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30oC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Cazaprol, 1 mg:

Blister OPA/Aluminium/PE + środek osuszający - Aluminium/PE w tekturowym pudełku Opakowania: 28, 30, 56, 60, 84, 90 lub 98 tabletek powlekanych

Cazaprol, 2,5 mg i 5 mg:

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku Opakowania: 28, 30, 56, 60, 84, 90 lub 98 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu

leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Cazaprol 1 mg: pozwolenie nr 15105Cazaprol 2,5 mg: pozwolenie nr 15106Cazaprol 5 mg: pozwolenie nr 15107