CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Certican 0,25 mg tabletkiCertican 0,5 mg tabletkiCertican 0,75 mg tabletkiCertican 1,0 mg tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera odpowiednio 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg lub 1,0 mg ewerolimusu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera odpowiednio 2 mg, 4 mg, 7 mg lub 9 mg laktozy jednowodnej oraz 51 mg, 74 mg, 112 mg lub 149 mg laktozy bezwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Tabletki są białe lub żółtawe, o wzorze przypominającym marmur, okrągłe, płaskie ze ściętymi brzegami. 0,25 mg (o średnicy 6 mm): z wytłoczonym napisem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.

0,5 mg (o średnicy 7 mm): z wytłoczonym napisem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.

0,75 mg (o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym napisem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.

1,0 mg (o średnicy 9 mm): z wytłoczonym napisem „CU” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Transplantacja nerki lub serca

Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłychbiorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzykoimmunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca Certican należy stosowaćw skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami.

Transplantacja wątroby

Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłychbiorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby Certican należy stosowaćw skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Certican powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzydoświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwośćkontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej.

Dawkowanie

Dorośli

U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji.

W populacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę, podawana z takrolismusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tygodniach od transplantacji.

U pacjentów przyjmujących Certican może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania,w zależności od stężenia leku we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innychjednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego. Zmiany w dawkowaniu można wprowadzaćw odstępach 4-5 dniowych (patrz: Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku).

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci rasy czarnej

Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większawśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras. Istniejąograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczegoCertican u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentówinnych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbytskąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusuu pacjentów rasy czarnej.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące dzieci i młodzieży są niewystarczające, by zalecić stosowanie produktu leczniczegoCertican po przeszczepieniu nerki (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie można również sformułować zaleceńdotyczących dawkowania. Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u dzieci i młodzieży poprzeczepieniu wątroby (patrz punkt 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)

Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jestograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnicw farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Brak konieczności modyfikacji dawkowania (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynnościwątroby. Dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki u pacjentów z łagodnymizaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do około połowy normalnej dawki u pacjentówz umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do około jednej trzeciejnormalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh). Dalszedostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń leku (patrzpunkt 5.2). W poniższej tabeli przedstawiono zmniejszone dawki leku w zaokrągleniu do najbardziejzbliżonej do nich dawki tabletek:

2

Tabela 1 Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów z zaburzeniami

czynności wątroby

Transplantacja

nerki lub serca

Transplantacja

wątroby

Prawidłowa Łagodne Umiarkowane Ciężkie

czynność zaburzenia zaburzenia zaburzenia

wątroby czynności czynności czynności

wątroby (klasa A wątroby (klasa B wątroby (klasa C

Child-Pugh) Child-Pugh) Child-Pugh)

0,75 mg bid 0,5 mg bid 0,5 mg bid 0,25 mg bid

1 mg bid 0,75 mg bid 0,5 mg bid 0,5 mg bid

Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku

Zaleca się stosowanie odpowiednio czułych metod oznaczania stężeń cyklosporyny lub takrolimusuw przypadku konieczności utrzymywania docelowych niskich stężeń terapeutycznych tych leków.Produkt leczniczy Certican posiada wąski indeks terapeutyczny, co może wymagać dostosowywaniadawki celem zachowania odpowiedzi na leczenie. Zaleca się prowadzenie rutynowego monitorowaniaterapeutycznych stężeń ewerolimusu we krwi pełnej. Dane z analizy zależności AUC i skuteczności orazAUC i bezpieczeństwa stosowania wskazują, że pacjenci, u których najmniejsze stężenia ewerolimusu wekrwi pełnej były równe lub większe niż 3,0 ng/ml rzadziej doświadczali epizodów ostrego odrzucaniaprzeszczepu potwierdzonego w biopsji, po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby, w porównaniuz pacjentami, u których najmniejsze stężenia były mniejsze niż 3,0 ng/ml. Zalecana górna granica stężeńterapeutycznych wynosi 8 ng/ml. Nie badano wartości powyżej 12 ng/ml. Zalecane zakresy stężeń zostałyzdefiniowane w oparciu o metody chromatograficzne.

Szczególne znaczenie ma monitorowanie stężenia ewerolimusu we krwi pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby, przyjmujących jednocześnie leki o silnym działaniu pobudzającym lub hamującymCYP3A4, podczas zmiany leczenia na inną postać farmaceutyczną i (lub) po znacznym zmniejszeniudawki cyklosporyny (patrz punkt 4.5). Stężenia ewerolimusu mogą ulec nieznacznemu zmniejszeniu popodaniu produktu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.

Najlepiej, aby dostosowanie dawkowania produktu leczniczego Certican było przeprowadzone napodstawie najmniejszego stężenia leku mierzonego po upływie ponad 4-5 dni po uprzedniej zmianiedawkowania. Cyklosporyna i ewerolimus wchodzą w interakcję i z tego względu stężenia ewerolimusumogą ulec zmniejszeniu, jeśli AUC cyklosporyny znacznie się zmniejszy (np. gdy stężenie będziemniejsze niż 50 ng/ml).

Najlepiej, aby u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby najmniejsze stężenie mieściło się w górnych wartościach przedziału 3-8 ng/ml.

Po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki należy kontrolować stężenie co 4 do 5 dni aż do chwili,gdy w 2 kolejnych oznaczeniach najmniejsze stężenia ewerolimusu będą stabilne, ponieważ wydłużonyokres półtrwania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby opóźnia czas do osiągnięcia stanustacjonarnego (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dostosowanie dawki należy przeprowadzać na podstawiestabilnego najmniejszego stężenia ewerolimusu.

Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki

Nie należy długotrwale stosować produktu leczniczego Certican z pełnymi dawkami cyklosporyny.Zmniejszona wielkość pola pod krzywą (AUC) cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerkileczonych produktem Certican poprawia czynność nerek. Na podstawie doświadczeń z badania A2309,zmniejszanie ekspozycji na cyklosporynę należy rozpocząć natychmiast po dokonaniu przeszczepienia,przy następujących zalecanych zakresach najmniejszych stężeń we krwi pełnej:

3

Tabela 2 Przeszczepienie nerki: zalecane docelowe zakresy najmniejszych stężeń

cyklosporyny we krwi

Docelowe stężenie C0

cyklosporyny (ng/ml)

Pacjenci otrzymujący produkt

leczniczy Certican

Miesiąc 1. Miesiące 2.-3. Miesiące 4.-5. Miesiąc 6.-12.

100-200 75-150 50-100 25-50

(Oznaczone stężenia C0 i C2 przedstawiono w punkcie 5.1).

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml.

Dane dotyczące dawkowania produktu leczniczego Certican przy stężeniach cyklosporyny C0 mniejszychniż 50 ng/ml lub stężeniach C2 mniejszych niż 350 ng/ml w fazie terapii podtrzymującej są ograniczone.Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszenia AUC cyklosporyny, należy rozważyć celowość dalszegopodawania produktu leczniczego Certican.

Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu serca

U pacjentów po przeszczepieniu serca w fazie terapii podtrzymującej należy zmniejszać dawkęcyklosporyny w celu poprawy czynności nerek. Jeśli zaburzenie czynności nerek postępuje lub jeśliobliczony klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min, należy dostosować schemat leczenia. W przypadkupacjentów po przeszczepieniu serca, dawkę cyklosporyny należy ustalić na podstawie najmniejszegostężenia cyklosporyny we krwi. Patrz punkt 5.1 – dane dotyczące badania ze zmniejszonymi stężeniamicyklosporyny we krwi.

U pacjentów po przeszczepieniu serca, dostępne są ograniczone dane dotyczące dawkowania produktuleczniczego Certican przy minimalnych stężeniach cyklosporyny z zakresu 50-100 ng/ml po12 miesiącach.

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml.

Zalecane dawkowanie takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy ograniczać ekspozycję na takrolimus, abyzminimalizować toksyczne działania na nerki związane z podawaniem inhibitora kalcyneuryny. Dawkętakrolimusu należy zmniejszyć, począwszy od około 3 tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawaniaproduktu leczniczego Certican, na podstawie docelowego minimalnego stężenia takrolimusu we krwi(C0), wynoszącego 3-5 ng/ml. W kontrolowanym badaniu klinicznym całkowite przerwanie leczeniatakrolimusem było związane ze zwiększonym ryzykiem ostrego odrzucania.

Działanie produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z pełną dawką takrolimusu nie było oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Sposób podawania

Certican jest przeznaczony wyłącznie do podawania doustnego.

Dobową dawkę produktu leczniczego Certican należy zawsze podawać doustnie w dwóch dawkachpodzielonych, z jedzeniem lub bez (patrz punkt 5.2) i w tym samym czasie, co cyklosporynę w postacimikroemulsji lub takrolimus (patrz Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku).

Produkt leczniczy Certican w postaci tabletek należy zawsze połykać w całości, popijając szklanką wody,tabletek nie należy rozdrabniać przed zażyciem. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całejtabletki produkt leczniczy Certican jest również dostępny w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny(patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Certican tabletki do sporządzania zawiesiny).

4

4.3 Przeciwwskazania

Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub naktórąkolwiek substancję pomocniczą.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Postępowanie w immunosupresji

W badaniach klinicznych produkt leczniczy Certican podawano jednocześnie z cyklosporynąw mikroemulsji, bazyliksymabem lub z takrolimusem i kortykosteroidami. Nie przeprowadzonoodpowiednich badań dotyczących podawania produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z innymilekami o działaniu immunosupresyjnym.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym.

Skojarzenie z indukcją tymoglobuliną

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globulinąantytymocytarną) i schematów leczenia produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z cyklosporynąi kortykosteroidem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca (badanieA2310, patrz punkt 5.1), obserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń, w tymzakończonych zgonem, w ciągu pierwszych trzech miesięcy po przeszczepieniu serca w podgrupiepacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną.

Ciężkie zakażenia oraz zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi

U pacjentów przyjmujący produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym, w tym produkt Certican,występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych,pierwotniakowych). Do takich powikłań należą, m.in. nefropatia związana z zakażeniem wirusem BKoraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multipleleukoencephalopathy) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często związane z dużymcałkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonempowikłań, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonychimmunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawami neurologicznymi.U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicyzakończonych zgonem (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Certican, po przeszczepieniu zalecano profilaktycznepodawanie antybiotyków przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii)i wirusowi cytomegalii (CMV), zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju zakażeńoportunistycznych.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej (C0) oraz dostosowanie dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.2).

Z uwagi na dłuższy okres półtrwania ewerolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrzpunkt 5.2), należy kontrolować terapeutyczne stężenie ewerolimusu po rozpoczęciu leczenia lub podostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilizacji tych stężeń.

Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4

Należy zachować ostrożność, gdy Certican jest przyjmowany w skojarzeniu z doustnie podawanymisubstratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcjimiędzy lekami. Jeśli Certican jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksieterapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów

5

sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukachinformacyjnych substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5).

Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Certican z silnymi inhibitorami CYP3A4(takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telytromycyna, rytonawir) orazlekami o silnym działaniu pobudzającym CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina,fenytoina), chyba że korzyści przewyższają ewentualne ryzyko. Zaleca się monitorowanie stężeńewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki pobudzające lub hamująceCYP3A4, a także po zakończeniu terapii tymi lekami (patrz punkt 4.5).

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktemleczniczym Certican zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych,zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.8). Bezwzględne ryzyko rozwoju choroby nowotworowej wydaje się byćbardziej związane z intensywnością i czasem trwania immunosupresji, niż z zastosowaniem konkretnegoproduktu leczniczego. Pacjenci powinni być regularnie kontrolowani w kierunku ewentualnychnowotworów skóry oraz powinni ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV orazstosować kremy z filtrem ochronnym.

Hiperlipidemia

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican i cyklosporyny w mikroemulsji lub takrolimusuu pacjentów po przeszczepieniu wiąże się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydóww surowicy krwi, co może wymagać leczenia. Pacjenci otrzymujący Certican powinni być obserwowaniw kierunku hiperlipidemii, a w razie konieczności należy zastosować leczenie lekami zmniejszającymistężenie lipidów oraz zmodyfikować dietę (patrz punkt 4.5). U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemiąprzed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, zawierającego produkt leczniczy Certican, należyprzeprowadzić analizę ryzyka i korzyści. Podobna ocena korzyści i ryzyka jest konieczna podczasciągłego podawania produktu leczniczego Certican pacjentom z ciężką, oporną na leczeniehiperlipidemią. Pacjenci otrzymujący inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty powinni byćmonitorowani w kierunku możliwego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomiolizy) lubinnych działań niepożądanych, opisanych w Charakterystyce Produktu Leczniczego dlaodpowiedniego(ch) produktu(ów) leczniczego(ych) (patrz punkt 4.5).

Obrzęk naczynioruchowy

Stosowanie produktu leczniczego Certican było związane z występowaniem obrzękunaczynioruchowego. W większości zgłaszanych przypadków pacjenci otrzymywali jednocześnieinhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE).

Zaburzenia czynności nerek związane ze skojarzonym stosowaniem ewerolimusu i inhibitora

kalcyneuryny

U biorców przeszczepów nerki lub serca, Certican stosowany z pełną dawką cyklosporyny zwiększaryzyko zaburzeń czynności nerek. Aby tego uniknąć, w przypadku jednoczesnego stosowania tychproduktów leczniczych konieczne jest zmniejszenie dawek cyklosporyny. U pacjentów ze zwiększonymstężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie zmiany w schemacie leczeniaimmunosupresyjnego, a zwłaszcza zmniejszenie dawki cyklosporyny.

W badaniu z udziałem biorców przeszczepów wątroby Certican podawany podczas zmniejszonejekspozycji na takrolimus nie pogarszał czynności nerek w porównaniu z takrolimusem w standardowejekspozycji bez produktu leczniczego Certican.

U wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować czynność nerek. Jednoczesne podawanie innychproduktów leczniczych o znanym negatywnym wpływie na nerki wymaga zachowania ostrożności.

6

Białkomocz

Stosowanie produktu leczniczego Certican wraz z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepówbyło związane ze zwiększonym wydalaniem białka z moczem. Ryzyko to zwiększa się przy większychstężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z łagodnym białkomoczem,u których stosuje się podtrzymujące leczenie immunosupresyjne inhibitorem kalcyneuryny (CNI)zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI produktem leczniczym Certican. Obserwowanoodwracalność tego zjawiska po przerwaniu leczenia produktem Certican i ponownym wprowadzeniuCNI. Bezpieczeństwo i skuteczność przejścia z CNI na leczenie produktem leczniczym Certican u tychpacjentów nie zostały ustalone. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Certican powinni byćmonitorowani w kierunku białkomoczu.

Zakrzepica w obrębie przeszczepu nerki

Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy w naczyniach tętniczych lub żylnych nerki, skutkującej utratą przeszczepu, zazwyczaj w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu nerki.

Zaburzenia dotyczące gojenia się ran

Certican, podobnie jak inne inhibitory mTOR może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstośćwystępowania powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie siępłynu i zakażenie rany, mogących wymagać dalszej interwencji chirurgicznej. U biorców przeszczepównerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, z tendencją do częstszegowystępowania u pacjentów z większym wskaźnikiem masy ciała. U biorców przeszczepów sercazwiększona jest częstość występowania wysięku osierdziowego i opłucnowego, a u biorcówprzeszczepów wątroby zwiększona jest częstość występowania przepuklin pooperacyjnych.

Mikroangiopatia zakrzepowa/Zakrzepowa plamica małopłytkowa (choroba Moschowitza)/Zespół

hemolityczno-mocznicowy

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican z inhibitorem kalcyneuryny (CNI) możezwiększać ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicymałopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej wywołanych przez CNI.

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. W czasie leczenia lekamiimmunosupresyjnymi, w tym ewerolimusem, szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikaćpodawania żywych szczepionek.

Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc

Należy rozważyć rozpoznanie choroby tkanki śródmiąższowej płuc (ILD, ang. interstitial lung disease)u pacjentów z objawami wskazującymi na zapalenie płuc o etiologii infekcyjnej, jednaknieodpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których na podstawie odpowiednichbadań wykluczono infekcyjne, nowotworowe oraz inne czynniki etiologiczne niezwiązane z lekiem.U pacjentów przyjmujących Certican zgłaszano przypadki choroby tkanki śródmiąższowej płuc, która naogół ustępowała po przerwaniu podawania produktu z lub bez leczenia glikokortykosteroidami. Jednakprzypadki zakończone zgonem również występowały (patrz punkt 4.8).

Wystąpienie cukrzycy

Wykazano, że produkt leczniczy Certican zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy po przeszczepieniu.U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican należy prowadzić ścisłą kontrolę stężeniaglukozy we krwi.

Niepłodność mężczyzn

W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentówleczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, żeewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodnościu mężczyzn podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican.

7

Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych

Tabletki produktu Certican zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ewerolimus jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4 w wątrobie, a także w pewnymstopniu w ścianie jelita. Ewerolimus jest substratem dla glikoproteiny P (PgP) - pompy wypływowej(efflux pump) dla wielu leków. Z tego względu, wchłanianie, a następnie wydalanie ewerolimusu popodaniu układowym może ulegać zaburzeniu przez inne leki, wpływające na CYP3A4 i (lub)glikoproteinę P. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Certican oraz lekówo silnym działaniu hamującym bądź pobudzającym CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogązmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększać stężenie tego związku we krwi.W badaniach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitoremCYP2D6. W żadnym z badań in vivo dotyczących interakcji nie stosowano jednocześnie cyklosporyny.

Tabela 3 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

Substancja czynna

w zależności od

interakcji

Interakcja – zmiana

w stosunku średnich

geometrycznych AUC/Cmax

ewerolimusu (obserwowany

zakres)

Zalecenia dotyczące leczenia

skojarzonego

Silne inhibitory CYP3A4/PgP

Ketokonazol AUC ↑15,3-krotnie

(zakres 11,2-22,5)

Cmax ↑4,1-krotnie

(zakres 2,6-7,0)

Itrakonazol, Nie badano. Należy spodziewać się

posakonazol, dużego zwiększenia stężenia

worikonazol ewerolimusu.

Telitromycyna,

klarytromycyna

Nefazodon

Rytonawir, atazanawir,

sakwinawir, darunawir,

indinawir, nelfinawir

Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP

Jednoczesne podawanie z silnymi

inhibitorami CYP3A4/PgP nie jest

zalecane, chyba że korzyści

przewyższają ryzyko.

Erytromycyna AUC ↑4,4-krotnie

(zakres 2,0-12,6)

Cmax ↑2,0-krotnie

(zakres 0,9-3,5)

Imatynib AUC ↑3,7-krotnie

Cmax ↑2,2-krotnie

Za każdym razem, kiedy inhibitory

CYP3A4/PgP są stosowane

jednocześnie oraz po ich

odstawieniu należy monitorować

najmniejsze stężenia ewerolimusu

we krwi pełnej.

Werapamil AUC ↑3.5-krotnie

(zakres 2,2-6,3)

Cmax ↑2,3-krotnie

(zakres 1,3-3,8)

Cyklosporyna doustnie AUC ↑2,7-krotnie

(zakres 1,5-4,7)

Cmax ↑1,8-krotnie

(zakres 1,3-2,6)

Należy zachować ostrożność, jeśli

nie można uniknąć jednoczesnego

podawania umiarkowanych

inhibitorów CYP3A4 lub

inhibitorów PgP.

8

Flukonazol Nie badano. Należy spodziewać się Diltiazem zwiększonej ekspozycji na lek. Nikardypina

Dronedaron Nie badano. Należy spodziewać się

zwiększonej ekspozycji na lek.

Amprenawir,

fosamprenawir

Nie badano. Należy spodziewać

się zwiększonej ekspozycji na lek.

Sok z grejpfruta lub inne

pokarmy wpływające na

CYP3A4/PgP

Nie badano. Należy spodziewać się

zwiększonej ekspozycji na lek

(znaczne zróżnicowanie wpływu).

Należy unikać jednoczesnego

przyjmowania.

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4

Ryfampicyna AUC ↓63%

(zakres 0-80%)

Cmax ↓58%

(zakres 10-70%)

Ryfabutyna Nie badano. Należy spodziewać się

zmniejszonej ekspozycji na lek.

Jednoczesne podawanie silnych

induktorów CYP3A4 nie jest

zalecane, chyba że korzyści

przewyższają ryzyko.

Karbamazepina Nie badano. Należy spodziewać się

zmniejszonej ekspozycji na lek.

Fenytoina Nie badano. Należy spodziewać się

zmniejszonej ekspozycji na lek.

Fenobarbital Nie badano. Należy spodziewać się

zmniejszonej ekspozycji na lek.

Efawirenz, newirapina Nie badano. Należy spodziewać się

zmniejszonej ekspozycji na lek.

Za każdym razem, kiedy inhibitory

CYP3A4/PgP są stosowane

jednocześnie oraz po ich

odstawieniu należy monitorować

najmniejsze stężenia ewerolimusu

we krwi pełnej.

Ziele dziurawca

(Hypericum perforatum)

Nie badano. Należy spodziewać się

znacznego zmniejszenia ekspozycji

na lek.

Podczas leczenia ewerolimusem

nie należy stosować preparatów

zawierających ziele dziurawca.

Środki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu:

Oktreotyd

Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało1,47 krotne zwiększenie Cmin oktreotydu w stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo).

Cyklosporyna

Certican wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji.

Atorwastatyna (substrat CYP3A4) i prawastatyna (substrat PgP)

Podanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Certican z atorwastatyną lub prawastatyną zdrowymochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatynyi ewerolimusu, ani też na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyniki te niesą wiążące dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Należy monitorować pacjentów w kierunkuewentualnego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych i innych działań niepożądanych, opisanychw tekstach Charakterystyk Produktu Leczniczego inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

9

Doustne substraty CYP3A4A

Na podstawie badań in vitro, stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek 10 mg niepowinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyćzahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji prowadzone u osób zdrowych wykazało, żejednoczesne podawanie doustnych dawek midazolamu, czułego znacznika dla substratu CYP3A4i ewerolimusu spowodowało 25% zwiększenie stężenia Cmax midazolamu oraz 30% zwiększenie AUCmidazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie spowodowany zahamowaniem aktywności jelitowegoCYP3A4 przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną substratówCYP3A4 podawanych doustnie. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na AUCsubstratów CYP3A4 podawanych ogólnoustrojowo. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymisubstratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd,chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działańniepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnie podawanych substratów CYP3A4.

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczeniaproduktem leczniczym Certican może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywychszczepionek.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u pacjentów dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących zastosowania produktu leczniczego Certican u kobietciężarnych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym toksyczny wpływna zarodek i płód badanych zwierząt (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba, że potencjalne korzyściprzewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowaneo konieczności stosowania antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Certican oraz do8 tygodni po zakończeniu terapii.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, żeewerolimus i (lub) jego metabolity przenikały do mleka samic szczura w okresie laktacji. Z tego względukobiety przyjmujące produkt leczniczy Certican nie powinny karmić piersią.

Płodność

Istnieją doniesienia w piśmiennictwie o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermiiu pacjentów leczonych inhibitorami mTOR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Nie wiadomo, czy ewerolimusmoże powodować niepłodność u pacjentów obu płci, jednak obserwowano niepłodność u mężczyzni przypadki wtórnego braku miesiączki.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Certican na zdolnośćprowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej została opracowana na podstawieanalizy częstości zdarzeń występujących w ciągu 12 miesięcy w trakcie wieloośrodkowych,randomizowanych badań kontrolowanych, w których badano Certican w skojarzeniu z inhibitorami

10

kalcyneuryny (CNI) i kortykosteroidami u dorosłych biorców przeszczepów. We wszystkich badaniachz wyjątkiem dwóch (z udziałem biorców przeszczepów nerki) występowały grupy otrzymującestandardową terapię CNI, bez produktu leczniczego Certican. Certican w skojarzeniu z cyklosporynąanalizowano w ramach pięciu badań z udziałem biorców przeszczepu nerki – w sumie 2497 pacjentów(w tym w dwóch badaniach bez grupy kontrolnej nieprzyjmującej produktu leczniczego Certican), oraztrzech badań z udziałem biorców przeszczepu serca – w sumie 1 531 pacjentów (populacje ITT, patrzpunkt 5.1).

Leczenie skojarzone produktem leczniczym Certican i takrolimusem było przedmiotem jednego badania z udziałem 719 biorców przeszczepów wątroby (populacja ITT, patrz punkt 5.1).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: zakażenia, niedokrwistość, hiperlipidemia, wystąpieniecukrzycy po raz pierwszy, bezsenność, ból głowy, nadciśnienie, kaszel, zaparcie, nudności, obrzękobwodowy, zaburzenia gojenia (w tym wysięk opłucnowy i osierdziowy).

Występowanie działań niepożądanych może zależeć od schematu leczenia immunosupresyjnego (tzn. odstopnia i czasu trwania immunosupresji). W badaniach z leczeniem skojarzonym produktem leczniczymCertican i cyklosporyną, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częścieju pacjentów otrzymujących Certican w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niżu pacjentów z grupy kontrolnej. Ogółem częstość występowania działań niepożądanych była mniejszawśród pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkt 5.1).

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Certican, podawanego wraz z cyklosporynąw zmniejszonej dawce było podobne do profilu bezpieczeństwa opisanego w 3 badaniach rejestracyjnych,z wyjątkiem faktu, że zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało rzadziej, a wartościśrednie i mediana stężenia kreatyniny w surowicy była mniejsza niż w badaniach III fazy.

b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 4 zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowymz leczeniem produktem leczniczym Certican, obserwowane w badaniach klinicznych III fazy. O ile niezaznaczono inaczej, zaburzenia te zidentyfikowano na podstawie zwiększonej częstości występowaniaw badaniach III fazy porównujących pacjentów otrzymujących Certican z pacjentami leczonymi wedługstandardowych schematów bez produktu leczniczego Certican lub na podstawie takiej samej częstościwystępowania, jeśli dane zdarzenie jest znanym działaniem niepożądanym porównawczego leku MPAw badaniach z przeszczepianiem nerek i serca (patrz punkt 5.1). Jeśli nie zaznaczono inaczej, profildziałań niepożądanych jest względnie stały we wszystkich wskazaniach transplantacyjnych. Działanianiepożądane zestawiono w formacie zgodnym ze standardową klasyfikacją układów i narządówMedDRA:

Działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania, określonej w następującysposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko(≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

11

Tabela 4 Działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku z produktem

leczniczym Certican

Układ/Narząd Częstość

występowania

Zakażenia i zarażenia Bardzo często

pasożytnicze

Działanie niepożądane

Zakażenia (wirusowe, bakteryjne, grzybicze),

zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia

dolnych dróg oddechowych i zakażenia płuc

(w tym zapalenie płuc)1, zakażenia układu

moczowego2

Często Posocznica, zakażenia ran

Nowotwory łagodne,

złośliwe i nieokreślone

Często

Guzy złośliwe lub nieokreślone, złośliwe

i nieokreślone nowotwory skóry

Niezbyt często

Chłoniaki/ potransplantacyjne zaburzenia

limfoproliferacyjne (PTDL)

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Bardzo często

Leukopenia4, niedokrwistość/erytropenia,

trombocytopenia1

Często

Pancytopenia, mikroangiopatie zakrzepowe (w tym

zakrzepowa plamica małopłytkowa /zespół

hemolityczno-mocznicowy)

Zaburzenia

endokrynologiczne

Niezbyt często Niedoczynność gonad u mężczyzn (zmniejszenie

stężenia testosteronu, zwiększenie stężenia FSH

i LH)

Zaburzenia metabolizmu

i odżywiania

Bardzo często Hiperlipidemia (cholesterol i trójglicerydy), nowe

przypadki cukrzycy9, hipokaliemia

Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność, lęk

Zaburzenia układu

nerwowego

Bardzo często Ból głowy

Zaburzenia serca Bardzo często Wysięk osierdziowy3

Często Tachykardia

Zaburzenia naczyniowe Bardzo często

Nadciśnienie tętnicze, zaburzenia zakrzepowo-

zatorowe żył

Często

Torbiel limfatyczna4, krwawienie z nosa,

zakrzepica przeszczepu nerki

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Bardzo często

Niezbyt często

Wysięk opłucnowy1, kaszel1, duszności1

Choroby śródmiąższowe płuc5

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty

Często Zapalenie trzustki, zapalenie jamy

12

ustnej/owrzodzenia w jamie ustnej, ból jamy ustneji gardła

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Niezbyt często Niezakaźne zapalenie wątroby, żółtaczka

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Często Obrzęk naczynioruchowy6, trądzik, wysypka

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Często Bóle mięśni, bóle stawów

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Często Białkomocz2, martwica kanalików nerkowych7

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Często

Zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania

(w tym brak miesiączki i nadmierne krwawienie

miesiączkowe)

Niezbyt często Torbiel jajnika

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

Bardzo często

Obrzęki obwodowe, ból, zaburzenia gojenia,

gorączka

Często Przepuklina pooperacyjna

Badania diagnostyczne Często Nieprawidłowa aktywność enzymów

wątrobowych8

1 często w transplantacji nerki i wątroby 2 często w transplantacji serca i wątroby 3w transplantacji serca

4 w transplantacji nerki i serca

5 Częstość występowania ILD w badaniach klinicznych została określona w wyniku poszukiwaniaprzypadków ILD wg metodyki SMQ. Uwzględniono także przypadki ILD wywołanej przez zdarzeniapowiązane, np. przez zakażenia. Podana tu kategoria częstości została określona na podstawie medycznejoceny znanych przypadków.

6 przede wszystkim u pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory konwertazy angiotensyny 7 w transplantacji nerki

8 zwiększona aktywność -GT, AST, ALT

c) Opis wybranych działań niepożądanych

Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican należy wziąć pod uwagę ryzykowystąpienia niepłodności u mężczyzn, ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, żeewerolimus może zmniejszać spermatogenezę. W piśmiennictwie donoszono o występowaniuodwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR.

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których łącznie 3 256 pacjentów otrzymujących Certicanw skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi monitorowano przez co najmniej 1 rok, u 3,1%z nich rozwinęły się nowotwory złośliwe, przy czym u 1,0% były to złośliwe nowotwory skóry,a u 0,60% - chłoniak lub zaburzenie limfoproliferacyjne.

U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne, w tym Certican, występowały przypadkiśródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologiinieinfekcyjnej, niektóre prowadzące do zgonu. W większości przypadków choroba ta ustępuje po

13

przerwaniu podawania produktu leczniczego Certican i (lub) dodaniu glikokortykosteroidów. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały.

d) Działania niepożądane pochodzące ze spontanicznych doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu

Podane niżej działania niepożądane pochodzą z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego Certicando obrotu z doniesień spontanicznych i przypadków opisanych w piśmiennictwie. Ponieważ działania tesą zgłaszane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, wiarygodne oszacowanie częstości ichwystępowania nie jest możliwe, dlatego zostały one sklasyfikowane jako działania o nieznanej częstościwystępowania. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządówMedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane wymieniono poczynającod najcięższych.

Tabela 5 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i piśmiennictwa

(częstość nieznana)

Układ narządów Częstość Działanie niepożądanewewnętrznych występowania

Zaburzenia naczyniowe Nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyńZaburzenia układu Nieznana Proteinoza pęcherzyków płucnychoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia skóry i tkanki Nieznana Erytrodermia podskórnej

Dzieci i młodzież

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży oparte są na danych z 12 miesięcypo przeczepieniu nerki i z 24 miesięcy po przeszczepieniu wątroby w populacji pediatrycznej (patrzpunkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach na zwierzętach, ewerolimus wykazywał małą zdolność wywoływania ostrych reakcjitoksycznych. Nie stwierdzono przypadków zgonu lub ciężkiej toksyczności po podaniu pojedynczychdawek w wysokości 2000 mg/kg mc. (dawka graniczna testu) myszom i szczurom.

Doświadczenie kliniczne z przedawkowaniem produktu leczniczego Certican u ludzi jest bardzoograniczone. Znane jest pojedyncze doniesienie o przypadkowym zażyciu 1,5 mg ewerolimusu przez2-letnie dziecko, po którym nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Pacjentom poprzeszczepieniu narządu podawano pojedyncze dawki do 25 mg, które były dobrze tolerowane.

W przypadkach przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.

14

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Lek immunosupresyjne, kod ATC: L04AA18

Mechanizm działania

Ewerolimus, inhibitor sygnału proliferacji, zapobiega odrzucaniu przeszczepu w modelach przeszczepówallogenicznych u gryzoni i naczelnych, z wyjątkiem ludzi. Działanie immunosupresyjne ewerolimusupolega na hamowaniu proliferacji, a w konsekwencji także ekspansji klonalnej, limfocytów Taktywowanych antygenem, poprzez interleukiny specyficzne dla limfocytów T, np. interleukinę-2i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momenciewiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w normalnych warunkachprowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymaniakomórek w fazie G1 cyklu komórkowego.

Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12.Obecność ewerolimusu powoduje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnikwzrostu. Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (zwane także m-TOR), co oznacza, żekompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i w ten sposób zaburza jego czynność. FRAP jestgłównym białkiem sterującym procesami przemian, wzrostu i proliferacji komórek; zatem zaburzenieczynności FRAP tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane podaniem ewerolimusu.

Ewerolimus ma zatem odmienny mechanizm działania od cyklosporyny. W badaniach nieklinicznychz przeszczepami allogenicznymi, jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny okazało siębardziej skuteczne niż zastosowanie każdej z tych substancji oddzielnie.

Działanie ewerolimusu nie ogranicza się wyłącznie do limfocytów T. Substancja ta ma ogólnie hamującedziałanie na proliferację komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, stymulowaną przez czynnikwzrostu, np. na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Proliferacja mięśni gładkich naczyństymulowana przez czynnik wzrostu, wywołana przez uszkodzenie komórek śródbłonka i prowadząca dowytworzenia się nowej błony wewnętrznej naczynia odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłegoodrzucania przeszczepu. Badania niekliniczne z użyciem ewerolimusu wykazały zahamowaniepowstawania nowej błony wewnętrznej naczynia u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeszczepienie nerki

Certican podawany w stałych dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w skojarzeniu ze standardowymidawkami cyklosporyny w mikroemulsji i kortykosteroidami był przedmiotem dwóch badań klinicznychIII fazy z udziałem dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo (B201 i B251). Do porównaniaużyto mykofenolanu mofetylu (MMF) w dawce 1 g dwa razy na dobę. Pierwszorzędowe złożone punktykońcowe obejmowały: niepowodzenie w leczeniu (ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji,utrata przeszczepu, zgon lub utrata dla dalszej obserwacji) po 6 miesiącach oraz utrata przeszczepu, zgonlub utrata dla dalszej obserwacji po 12 miesiącach. W badaniach tych produkt leczniczy Certican okazałsię nie gorszy od MMF. Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonegow biopsji po 6 miesiącach w badaniu B201 wynosiła 21,6%, 18,2% i 23,5%, odpowiednio w grupach:Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg na dobę i MMF. W badaniu B251, analogiczne wartościwynosiły: 17,1%, 20,1% i 23,5% odpowiednio w grupach: Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg nadobę i MMF.

Obniżoną czynność przeszczepu allogenicznego z towarzyszącym zwiększeniem stężenia kreatyninyw surowicy krwi obserwowano częściej wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Certicanw skojarzeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji w porównaniu z pacjentami leczonymi MMF.Fakt ten wskazuje na zwiększoną nefrotoksyczność cyklosporyny pod wpływem produktu leczniczegoCertican. Analiza farmakodynamiki i stężeń leku wykazała, że czynność nerek nie ulegała zaburzeniu

15

przy zmniejszonej ekspozycji na cyklosporynę i jednoczesnym zachowaniu skuteczności, o ilenajmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi utrzymywały się powyżej 3 ng/ml. Hipoteza ta zostałapotwierdzona w dwóch kolejnych badaniach fazy III (A2306 i A2307, z udziałem odpowiednio 237i 256 pacjentów), w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczegoCertican w dawce 1,5 mg i 3 mg na dobę (dawki początkowe, następne dawki ustalano na podstawiedocelowych stężeń minimalnych 3 ng/ml) w skojarzeniu ze zmniejszoną ekspozycją na cyklosporynę.W obu badaniach czynność nerek została zachowana bez niekorzystnego wpływu na skuteczność.W badaniach tych, jednak, nie było grupy porównawczej, niestosującej produktu Certican.Ukończono wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie III fazy A2309, w którym833 biorców przeszczepu nerki de novo przydzielono losowo do jednej z dwóch grup stosującychschematy leczenia produktem leczniczym Certican w różnych dawkach, w skojarzeniu ze zmniejszonądawką cyklosporyny lub do grupy otrzymującej standardowy schemat leczenia: mykofenolan sodu(MPA) + cyklosporyna. Pacjenci otrzymywali leczenie przez 12 miesięcy. U wszystkich pacjentówstosowano terapię indukcyjną bazyliksymabem przed przeszczepieniem oraz w czwartym dniu poprzeszczepieniu. W razie konieczności po dokonaniu przeszczepienia można było podawać steroidy.

Dawki początkowe stosowane w grupach otrzymujących produkt leczniczy Certican wynosiły 1,5 mg nadobę i 3 mg na dobę, podawane w dwóch dawkach na dobę, a następnie od dnia 5. były modyfikowanetak, by utrzymywać docelowe minimalne stężenia ewerolimusu we krwi w przedziale odpowiednio3-8 ng/ml i 6-12 ng/ml. Dawka mykofenolanu sodu wynosiła 1,44 g na dobę. Dawki cyklosporynydostosowywano tak, by utrzymywać docelowe minimalne stężenia we krwi w przedziałachprzedstawionych w Tabeli 6. Rzeczywiste wartości stężeń ewerolimusu i cyklosporyny we krwi (C0 i C2)przedstawiono w Tabeli 7.

Mimo, iż schemat leczenia większą dawką produktu leczniczego Certican był równie skuteczny jakschemat leczenia mniejszą dawką leku, ogólne bezpieczeństwo stosowania było mniejsze i z tegowzględu stosowanie schematu z podawaniem większych dawek nie jest zalecane.

Schemat leczenia mniejszymi dawkami produktu leczniczego Certican jest schematem zalecanym (patrzpunkt 4.2).

Tabela 6 Badanie A2309: Docelowe zakresy minimalnych stężeń cyklosporyny we krwi

Docelowe wartości C0 (ng/ml) Miesiąc 1. Miesiąc 2.-3. Miesiąc 4.-5. Miesiąc 6.-12.Grupy przyjmujące Certican 100-200 75-150 50-100 25-50Grupa leczona MPA 200-300 100-250 100-250 100-250

16

Tabela 7 Badanie A2309: Oznaczane minimalne stężenia cyklosporyny i ewerolimusu we krwi

Najmniejsze stężenia Grupy otrzymujące Certican Grupa leczona MPA (ng/ml) (mała dawka cyklosporyny) (standardowa dawka cyklosporyny)

Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg Myfortic 1,44 gCyklosporyna C0 C2 C0 C2 C0 C2Dzień 7. 195  847  192  104 718  319 239  130 934  438 106

Miesiąc 1. 412 177  99 762  378 250  119 992  482 Miesiąc 3. 173  84 770  123  75 548  272 182  65 821  273

Miesiąc 6.Miesiąc 9.

122  53 364 80  40 426  225 163  103 751  269

88  55 580 

51  30 296  183 149  69 648  265

Miesiąc 12.

55  24 49  27 281  198 137  55 587  241

322 408 

55  38

226 319 

172 291 

155

Ewerolimus (Docelowe C0 3-8) (Docelowe C0 6-12)

Dzień 7. 4,5  2,3 8,3  4,8 - Miesiąc 1. 5,3  2,2 8,6  3,9

- Miesiąc 3. -

6,0  2,7 8,8  3,6

Miesiąc 6. - 5,3  1,9 8,0  3,1

Miesiąc 9. - 5,3  1,9 7,7  2,6

Miesiąc 12. - 5,3  2,3 7,9  3,5

Podane liczby są średnimi  SD mierzonych wartości, gdzie C0 = najmniejsze stężenie, C2 = stężenie oznaczane 2 godziny po podaniu dawki leku.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zbiorcza zmienna niepowodzenialeczenia (ostre odrzucenie potwierdzone biopsją, utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszejobserwacji). Wyniki przedstawiono w Tabeli 8.

17

Tabela 8 Badanie A2309: Złożone i pojedyncze punkty końcowe dotyczące skuteczności po 6 i 12 miesiącach (częstość występowania w populacji ITT)

Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg MPA 1,44 g N=277 N=279 N=277 % (n) % (n) % (n) 6 m 12 m 6 m 12 m 6 m 12 mZłożony punkt końcowy

(1 kryterium) 19,1 (53) 25,3 (70) 16,8 (47) 21,5 (60) 18,8 24,2 (67)

(52)

Różnica % (Certican – 0,4% 1,1% -1,9% -2,7% -MPA) -95% CI (-6,2; 6,9) (-6,1; 8,3) (-8,3; 4,4) (-9,7; 4,3) - -

Pojedyncze punkty końcowe (2 kryteria)

Leczone BPAR 10,8 (30) 16,2 (45) 10,0 (28) 13,3 (37) 13,7 17,0 (47)Utrata przeszczepu 4,0 (11) 4,3 (12) 3,9 (11) 4,7 (13) (38) 3,2 (9)Zgon 2,2 (6) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) 2,9 (8) 2,2 (6)Utrata dla dalszej 3,6 (10) 4,3 (12) 2,5 (7) 2,5 (7) 1,1 (3) 3,2 (9)obserwacji 1,8 (5)Złożone punkty końcowe (2 kryteria)

Utrata przeszczepu /Zgon 5,8 (16) 6,5 (18) 5,7 (16) 7,5 (21) 4,0 (11) 5,4 (15) Utrata przeszczepu /Zgon

/Utrata dla dalszej 9,4 (26) 10,8 (30) 8,2 (23) 10,0 (28) 5,8 (16) 8,7 (24) obserwacji

m = miesiące, 1 = pierwszorzędowe, 2 = drugorzędowe, CI = przedział ufności, margines brakuniższości („non-inferiority”) wyniósł 10%.

Złożony punkt końcowy: leczone ostre odrzucenie przeszczepu potwierdzone w biopsji (BPAR), utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji

Zmiany w czynności nerek, znajdujące wyraz we wskaźniku przesączania kłębuszkowego (GFR) obliczanym za pomocą wzoru MDRD przedstawiono w Tabeli 9.

Podczas wyznaczonych wizyt oceniano białkomocz za pomocą kroplowej analizy stosunku stężeniabiałka/kreatyniny w moczu (patrz Tabela 10). Wykazano wpływ stężenia leku, ukazując związekpomiędzy białkomoczem a minimalnymi stężeniami ewerolimusu, zwłaszcza przy wartościach Cminprzekraczających 8 ng/ml.

Powyżej uwzględniono zdarzenia niepożądane zgłaszane częściej w grupie stosującej schematz zalecanym (mniejszym) dawkowaniem produktu leczniczego Certican niż w grupie kontrolnej MPA(Tabela 4). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican zgłaszano mniejszą częstośćwystępowania zakażeń wirusowych, co wynikało głównie z mniejszej częstości występowania zakażeniaCMV (0,7% w porównaniu do 5,95%) i zakażenia BK (1,5% w porównaniu do 4,8%).

18

Tabela 9 Badanie A2309: Czynność nerek (GFR obliczone za pomocą MDRD) po 12 miesiącach (populacja ITT)

Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg MPA 1,44 g N=277 N=279 N=277

średni GFR (ml/min/1,732) po 54,6 51,3 52,212 miesiącach

Różnica w średniej (ewerolimus- 2,37 -0,89 -MPA) (-1,7; 6.4) (-5,0; 3,2) -95% CI

Sposób uzupełniania braku danych dla GFR po 12 miesiącach: utrata przeszczepu = 0, zgon lub utrata dladalszej obserwacji czynności nerek = LOCF1 (ekstrapolacja ostatniej obserwacji 1: moment zakończenialeczenia (do miesiąca 12.)).

MDRD: modyfikacja diety w chorobach nerek

Tabela 10 Badanie A2309: Stosunek stężenia białka do kreatyniny w moczu

Klasyfikacja białkomoczu (mg/mmol)

Leczenie norma łagodny umiarkowany nerczycowy

% (n) % (n) % (n) % (n) (<3,39) (3,39-<33,9) (33,9 - <339) (>339)

Miesiąc 12. Certican 1,5 mg 0,4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8) (TED) Certican 3,0 mg 0,7 (2) 59,2(164) 33,9 (94) 5,8 (16) MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,7 (56) 4,1 (11)1 mg/mmol = 8,84 mg/g

TED: Punkt końcowy leczenia (wartość z miesiąca 12. lub ekstrapolacja ostatniej obserwacji)

Przeszczepienie serca

W badaniu III fazy z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca (B253), Certican podawanyw dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w skojarzeniu ze standardowymi dawkami cyklosporynyw mikroemulsji i kortykosteroidami porównywano z azatiopryną (AZA) w dawce 1-3 mg/kg mc. na dobę.Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu była złożona częstość występowania ostregoodrzucania przeszczepu  stopnia 3A wg ISHLT, ostrego odrzucania przeszczepu związanegoz pogorszeniem parametrów hemodynamicznych, utrata przeszczepu, zgon pacjenta lub utrata dla dalszejobserwacji w 6., 12. i 24. miesiącu badania. Certican w obu dawkach dał lepsze wyniki niż AZA w 6., 12.i 24. miesiącu badania. Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonegow biopsji  stopień 3A wg ISHLT w miesiącu 6 wynosiła 27,8% w grupie dawki 1,5 mg na dobę, 19%w grupie dawki 3 mg na dobę i 41,6% w grupie AZA (p=0,003 dla dawki 1,5 mg na dobę w porównaniuz grupą kontrolną, <0,001 dla dawki 3 mg na dobę w porównaniu z grupą kontrolną).

W oparciu o wewnątrznaczyniową ultrasonografię naczyń wieńcowych wykonaną w podgrupiepacjentów uczestniczących w badaniu, obie dawki produktu leczniczego Certican okazały sięstatystycznie istotnie skuteczniejsze niż AZA w zapobieganiu waskulopatii przeszczepu allogenicznego(rozumianej jako wzrost maksymalnej grubości błony wewnętrznej naczynia od wartości wyjściowych 0,5 mm w co najmniej jednym obrazie sekwencji zdjęć). Waskulopatia jest ważnym czynnikiem ryzykaodległej utraty przeszczepu.

Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano częściej u pacjentów leczonych produktemleczniczym Certican w skojarzeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentówotrzymujących AZA. Wyniki te wykazały, że Certican nasila nefrotoksyczne działanie cyklosporyny.

A2411 było randomizowanym, 12 miesięcznym otwartym badaniem porównującym Certicanw skojarzeniu ze zmniejszonymi dawkami cyklosporyny w postaci mikroemulsji i kortykosteroidamiz mykofenolanem mofetylu (MMF) i standardowymi dawkami cyklosporyny w postaci mikroemulsji oraz

19

kortykosteroidami u pacjentów po przeszczepieniu serca de novo. Podawanie produktu leczniczegoCertican rozpoczynano od dawki 1,5 mg na dobę, która była dostosowywana tak, by utrzymaćnajmniejsze docelowe stężenia ewerolimusu we krwi w zakresie 3-8 ng/ml. MMF podawano w dawcepoczątkowej 1 500 mg dwa razy na dobę. Dawkę cyklosporyny w postaci mikroemulsji dostosowywano,by uzyskać następujące docelowe stężenia (ng/ml):

Tabela 11 Docelowe stężenia minimalne w poszczególnych miesiącach

Docelowe stężenie

Mies. 1. Mies. 2. Mies. 3.-4. Mies. 5.-6. Mies. 7.-12.

cyklosporyny C0 Grupa produktu

200-350 150-250 100-200 75-150 50-100Certican

Grupa MMF 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250

Rzeczywiste oznaczenia stężeń we krwi przedstawiono w Tabeli 12.

Tabela 12 Badanie A2411: Statystyka podsumowująca dla stężeń CsA we krwi* (średnia  SD)

Grupa produktu Grypa MMF Certican (N=91) (N=83)

Wizyta C0 C0Dzień 4. 154 ± 71 155 ± 96 n=79 n=74

Miesiąc 1. 245 ± 99 308 ± 96

n=76 n=71 Miesiąc 3. 199 ± 96 256 ± 73

n=70 n=70 Miesiąc 6. 157 ± 61 219 ± 83

n=73 n=67 Miesiąc 9. 133 ± 67 187 ± 58

n=72 n=64 Miesiąc 12. 110 ± 50 180 ± 55

n=68 n=64 *:stężenia minimalne we krwi pełnej (C0)

Zmiany czynności nerek przedstawia Tabela 13. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 14.

Tabela 13 Badanie A2411: Zmiany klirensu kreatyniny podczas badania (pacjenci, u których

porównano dwie wartości)

Szacunkowy klirens kreatyniny (wzór Cockrofta- Gaulta)*

ml/mn

Wartości Wartość w punkcie Różnica pomiędzy wyjściowe czasowym grupamiŚrednia (± SD) Średnia (± SD) Średnia (95% CI)

Certican (n=87) 73,8 (± 27,8) 68,5 (± 31,5) -7,3Miesiąc 1.

MMF (n=78) 77,4 (± 32,6) 79,4 (± 36,0) (-18,1; 3,4)

Certican (n=83) 74,4 (± 28,2) 65,4 (± 24,7) -5,0Miesiąc 6.

MMF (n=72) 76,0 (± 31,8) 72,4 (± 26,4) (-13,6; 2,9)

Certican (n=71) 74,8 (± 28,3) 68,7 (± 27,7) -1,8Miesiąc 12.

MMF (n=71) 76,2 (± 32,1) 71,9 (± 30,0) (-11,2; 7,5)

* z uwzględnieniem pacjentów zarówno z wartościami wyjściowymi jak i wartościami podczas wizyt

20

Tabela 14 Badanie A2411: Częstość zdarzeń dotyczących skuteczności (częstość występowania

w populacji ITT)

Parametr skuteczności Certican MMF Różnica w częstości

n=92 n=84 zdarzeń

Średnia (95% CI) Po 6 miesiącach Ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone

18 (19,6%) 23 (27,4%) -7,8 (-20,3; 4,7)

w biopsji  ISHLT stopnia 3A Złożony parametr

26 (28,3%) 31 (36,9%) -8,6 (-22,5; 5,2)niepowodzenia leczenia*

Po 12 miesiącach Ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone

21 (22,8%) 25 (29,8%) -6,9 (-19,9; 6,1)

w biopsji  ISHLT stopnia 3A Złożony parametr

30 (32,6%) 35 (41,7%) -9,1 (-23,3; 5,2)niepowodzenia leczenia*

Zgon lub utrata

przeszczepu /ponowny 10 (10,9%) 10 (11,9%) -przeszczep

*Złożony parametr niepowodzenia leczenia: którakolwiek z następujących sytuacji – ostre odrzucanie stopnia 3A, ostre odrzucanie z zaburzeniem hemodynamiki, utrata przeszczepu, zgon lub utratapacjenta dla dalszej obserwacji.

Badanie A2310 to wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie III fazy porównujące skutecznośći bezpieczeństwo stosowania dwóch schematów leczenia z produktem leczniczym Certicani zmniejszonymi dawkami cyklosporyny względem standardowego schematu leczenia mykofenolanemmofetylu (MMF)/cyklosporyną przez 24 miesiące. Stosowanie terapii indukcyjnej zależało od danegoośrodka (brak indukcji bądź indukcja bazyliksymabem lub tymoglobuliną). Wszyscy pacjenciotrzymywali kortykosteroidy.

Dawki początkowe stosowane w dwóch grupach otrzymujących produkt leczniczy Certican wynosiły1,5 mg na dobę oraz 3 mg na dobę i były modyfikowane tak, by utrzymać docelowe minimalne stężenieewerolimusu we krwi w przedziale odpowiednio 3-8 ng/ml i 6-12 ng/ml. Dawka MMF wynosiła 3 g nadobę. Dawkowanie cyklosporyny dostosowywano w taki sposób, by docelowe minimalne stężenia wekrwi utrzymywały się w takim samym przedziale, jak w badaniu A2411. Stężenia ewerolimusui cyklosporyny we krwi przedstawiono w Tabeli 15.

Rekrutację do eksperymentalnego ramienia badania otrzymującego większe dawki produktu leczniczegoCertican przedwcześnie przerwano z powodu zwiększonej częstości występowania zgonów w tej grupieleczenia. Przyczyną zgonów były zakażenia i zaburzenia układu sercowo-naczyniowego występującew ciągu 90 dni po randomizacji.

21

Tabela 15 Badanie A2310: Minimalne stężenia cyklosporyny (CsA) i ewerolimusu oznaczane

we krwi

Czas wizyty Certican 1,5 mg/zmniejszona dawka CsA MMF 3 g/standardowa

N=279 dawka CsA N=268

ewerolimus (C0 ng/ml) cyklosporyna (C0 ng/ml)

Dzień 4. 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101) Miesiąc 1. 5,2 (2,4) 247 (91) 269 (99) Miesiąc 3. 5,4 (2,6) 209 (86) 245 (90) Miesiąc 6. 5,7 (2,3) 151 (76) 202 (72) Miesiąc 9. 5,5 (2,2) 117 (77) 176 (64) Miesiąc 12. 5,4 (2,0) 102 (48) 167 (66)Wartości średnie oznaczonych stężeń minimalnych (C0). W nawiasach podano wartości odchyleniastandardowego.

Wyniki dotyczące skuteczności, uzyskane po 12 miesiącach przedstawiono w Tabeli 16.

Tabela 16 Badanie A2310: Odsetek pacjentów, u których osiągnięto poszczególne punkty końcowe w poszczególnych grupach (populacja ITT – analiza po 12 miesiącach)

Certican 1,5 mg MMF N=279 N=271

Punkty końcowe oceny skuteczności n (%) n (%)Pierwszorzędowy: złożony parametr 99 (35,1) 91 (33,6)niepowodzenia leczenia (ang. Composite

efficacy failure)

- AR związane z HDC 11 (3,9) 7 (2,6)- BPAR stopnia  3A wg ISHLT 63 (22,3) 67 (24,7)- Zgon 22 (7,8) 13 (4,8)- Utrata przeszczepu / ponowny przeszczep 4 (1,4) 5 (1,8)- Utrata dla dalszej obserwacji 9 (3,2) 10 (3,7)

Złożony parametr niepowodzenia leczenia: ostre odrzucenie potwierdzone w biopsji (BPAR) stopnia 3A wg ISHLT, ostre odrzucanie (AR) z upośledzeniem hemodynamiki (HDC), utrataprzeszczepu/ponowny przeszczep, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji.

Większy wskaźnik śmiertelności w ramieniu produktu leczniczego Certican w porównaniu z ramieniemMMF był głównie wynikiem zwiększonej częstości zgonów z powodu zakażeń występującychw pierwszych trzech miesiącach wśród pacjentów stosujących Certican, w podgrupie pacjentówotrzymujących indukcję tymoglobuliną. Różnice w liczbie zgonów w obrębie podgrupy otrzymującejtymoglobulinę były szczególnie wyraźne wśród pacjentów hospitalizowanych przed dokonaniemprzeszczepu oraz u osób korzystających z urządzeń wspomagających pracę komór serca (patrz punkt 4.4).

Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) obliczany wzorem MDRD służący ocenie czynności nerekw przebiegu badania A2310, był mniejszy o 5,5 ml/min/1,73m2 (97,5% CI -10,9, -0,2) w grupiez ewerolimusem 1,5 mg po 12. miesiącu.

Różnica ta była głównie obserwowana w ośrodkach, gdzie średnie stężenia cyklosporyny były podobneprzez cały okres trwania badania u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Certican oraz u pacjentówrandomizowanych do grupy kontrolnej. Wynik ten podkreśla znaczenie zmniejszenia stężeniacyklosporyny w połączeniu z ewerolimusem, jak pokazano to w Tabeli 17 (patrz także punkt 4.2):

22

Tabela 17 Docelowe minimalne stężenia cyklosporyny w poszczególnych miesiącach

Docelowe stężenie

Mies. 1. Mies. 2. Mies. 3.-4. Mies. 5.-6. Mies. 7.-12.

cyklosporyny C0 Grupa leczona

produktem Certican 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100 Grupa leczona MMF 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250

Ponadto, obserwowana różnica zaznaczała się głównie w pierwszych trzech miesiącach poprzeszczepieniu, gdy pacjenci są nadal niestabilni hemodynamicznie, co utrudnia analizę czynnościnerek. Po tym czasie, zmniejszenie średniej wartości GFR w okresie od 1. miesiąca do 12. miesiąca byłoistotnie mniejsze w grupie z ewerolimusem niż w grupie kontrolnej (-6,4 w porównaniu do -13,7 ml/min,p=0,002).

Białkomocz, wyrażony stosunkiem białka w moczu do stężenia kreatyniny w moczu mierzonejw pojedynczej próbce moczu wykazywał tendencję do większych wartości w grupie pacjentówotrzymujących Certican. Białkomocz na poziomie subnerczycowym obserwowano u 22% pacjentówleczonych produktem leczniczym Certican a u 8,6% pacjentów otrzymujących MMF. Zgłaszano równieżwartości kwalifikowane jako zespół nerczycowy u 2 pacjentów w każdej z grup leczenia (u 0,8%populacji badanej) (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane występujące w grupie ewerolimusu 1,5 mg w badaniu A2310 pokrywają sięz działaniami niepożądanymi przedstawionymi w Tabeli 4. U pacjentów otrzymujących Certicanzgłaszano mniejszą częstość występowania zakażeń wirusowych, co wynikało głównie z mniejszejczęstości zgłaszania zakażenia CMV w porównaniu z grupą MMF (7,2% w porównaniu do 19,4%).

Przeszczepienie wątroby

W badaniu III fazy z dorosłymi biorcami przeszczepów wątroby (H2304) zmniejszoną ekspozycję natakrolimus oraz produkt leczniczy Certican w dawce 1,0 mg dwa razy na dobę stosowano rozpoczynającpodawanie produktu leczniczego Certican po 4 tygodniach od transplantacji, a następnie dokonywanooceny tego leczenia w porównaniu z takrolimusem w standardowej ekspozycji. Dawkowanie produktuleczniczego Certican było dostosowywane w celu utrzymania docelowych minimalnych stężeńewerolimusu we krwi w przedziale 3-8 ng/ml w grupie otrzymującej Certican w skojarzeniu zezmniejszoną ekspozycją na takrolimus. Dawkowanie takrolimusu było następnie dostosowywane tak, abydocelowe stężenia minimalne mieściły się w przedziale 3-5 ng/ml przez 12 miesięcy w grupieotrzymującej Certican i zmniejszoną ekspozycję na takrolimus.

W populacji badania H2304 pacjenci rasy czarnej stanowili 2,6%, zatem badanie to dostarcza jedynieograniczonych danych, dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej populacji pacjentów(patrz punkt 4.2).

Podsumowując, analiza przeprowadzona po 12 miesiącach leczenia wykazała, że częstość występowaniazłożonego punktu końcowego (leczone BPAR, utrata przeszczepu lub zgon) była mniejsza w grupieotrzymującej Certican w skojarzeniu ze zmniejszoną ekspozycją na takrolimus (6,7%) w porównaniuz grupą kontrolną otrzymującą takrolimus (9,7%) i analogiczne wyniki obserwowano po 24 miesiącach(patrz Tabela 18).

W Tabeli 19 przedstawiono wyniki uzyskane dla poszczególnych składowych złożonego punktu końcowego.

23

Tabela 18 Badanie H2304: Porównanie grup leczenia w zakresie częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności w analizie Kaplana-Meiera (KM) (populacja ITT – analiza 12-miesięczna i 24-miesięczna)

EVR+zmniejszona ekspozycja TAC grupa kontrolna

na TAC

Statystyka

N=245 N=243

12-miesięcy 24-miesiące 12-miesięcy 24-miesiące Liczba niepowodzeń w zakresie złożonego punktu końcowego

niepowodzenia leczenia (leczone 16 24 23 29BPAR, utrata przeszczepu lub zgon) od randomizacji do Miesiąca 24/12

Szacunkowa częstość niepowodzeń w zakresie złożonego punktu

końcowego w analizie KM (leczone 6,7% 10,3% 9,7% 12,5% BPAR, utrata przeszczepu lub zgon)

w Miesiącu 24/12

Różnica w wartościach szacunkowych

wg KM (w porównaniu z grupą -3,0% 2,2% kontrolną)

97,5% CI dla różnicy (-8,7%; 2,6%) (-8,8%; 4,4%) Wartość p testu Z (zmniejszona ekspozycja na TAC – Grupa kontrolna

0,230 0,452

= 0) (Test braku różnic) (Test braku różnic)

Wartość p* testu Z (zmniejszona ekspozycja na TAC – Grupa kontrolna

≥ 0,12) <0,001 <0,001(Test braku niższości, „non-

inferiority”)

*leczone BPAR = leczone ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją

24

Tabela 19 Badanie H2304: Porównanie grup leczenia w odniesieniu do częstości występowania drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (populacja ITT – analiza 12- miesięczna i 24-miesięczna)

Punkty końcowe EVR/Zmniejszona TAC Różnica ryzyka Wartość p* skuteczności ekspozycja na Grupa (95% CI) TAC kontrolna

n=245 n=243

n (%) n (%) Utrata przeszczepu

12 miesięcy 6 (2,4) 3 (1,2) 1,2 (-7,8; 10,2) 0,5038 24 miesiące 9 (3,9) 7 (3,2) 0,8% (-3,2; 4,7) 0,661 Zgon

12 miesięcy 9 (3,7) 6 (2,5) 1,2 (-7,8; 10,1) 0,601524 miesiące 12 (5,2) 10 (4,4) 0,8% (-3,7; 5,2) 0,701BPAR1

12 miesięcy 10 (4,1) 26 (10,7) -6,6 (-11,2; -2,0) 0,005224 miesiące 14 (6,1) 30 (13,3) -7,2% (-13,5; -0,9) 0,010tBPAR2

12 miesięcy 7 (2,9) 17 (7,0) -4,1 (-8,0; -0,3) 0,0345 24 miesiące 11 (4,8) 18 (7,7) -2,9% (-7,9; 2,2) 0,2031BPAR = ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją; 2leczone BPAR = leczone ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją.

*Wszystkie wartości p zostały obliczone dla testu dwustronnego i porównane z poziomem istotności

0,05.

Porównanie grup leczenia w odniesieniu do zmiany w eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] odrandomizacji (dzień 30.) do miesiąca 12. i 24 wykazało przewagę w zakresie czynności nerek w grupieproduktu leczniczego Certican ze zmniejszoną ekspozycją na takrolimus (patrz Tabela 20).

Tabela 20 Badanie H2304: Porównanie grup leczenia w odniesieniu do eGFR (MDRD 4) w Miesiącu 12. (populacja ITT – analiza 12-miesięczna i 24-miesięczna)

Różnica w porównaniu z grupą kontrolną

Średnia Średnia LS LSM Wartość WartośćLeczenie n (SE) (SE) 97,5% CI p (1) p (2)EVR+zmniejszona ekspozycja na

TAC

12 miesięcy 244 -2,23 (1,54) 8,50 (2,12) (3,74; 13,27) <0,001 <0,00124 miesiące 245 -7,94 (1,53) 6,66 (2,12) (1,9; 11,42) <0,0001 0,0018TAC grupa kontrolna

12 miesięcy 243 -10,73 (1,54) 24 miesiące 243 -14,60 (1,54)

Średnie najmniejszych kwadratów, 97,5% przedziały ufności oraz wartości p zostały obliczone napodstawie modelu ANCOVA z leczeniem i statusem HCV jako czynnikami oraz wyjściową wartościąeGFR jako współzmienną.

Wartość p (1): Test braku niższości („non-inferiority”) z marginesem brakuniższości = -6 ml/min/1,73 m2, przy jednostronnym poziomie 0,0125.

Wartość p (2): Test przewagi („superiority”) przy dwustronnych poziomach istotności 0,025.

25

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące dzieci i młodzieży są niewystarczające, by zalecić stosowanie produktu leczniczegoCertican po przeszczepieniu nerki (patrz punkt 4.2). Produktu leczniczego Certican nie należy stosować udzieci i młodzieży po przeszczepieniu wątroby (patrz punkt 4.2).

Przeszczepienie nerki

Produkt leczniczy Certican był oceniany u dzieci i młodzieży będących biorcami allogenicznegoprzeszczepu nerki (w wieku 1 - 18 lat; n=106) w ramach 12-miesięcznego, wieloośrodkowego,randomizowanego, otwartego badania z dwiema grupami równoległymi (1:1), oceniającego stosowanieproduktu leczniczego Certican w skojarzeniu ze zredukowaną dawką takrolimusu i odstawieniemglikokortykosteroidów po 6 miesiącach od przeszczepienia, w porównaniu ze stosowaniem mykofenolanumofetylu z takrolimusem w standardowych dawkach. Skuteczność produktu leczniczego Certicanpodawanego z takrolimusem w zredukowanej dawce i z odstawieniem glikokortykosteroidów byłaporównywalna ze skutecznością mykofenolanu mofetylu podawanego ze standardowymi dawkamitakrolimusu [9,6% (5/52) w porównaniu z 5,6% (3/54)] w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonegopunktu końcowego niepowodzenia leczenia, definiowanego jako BPAR, utrata przeszczepu lub zgon po12 miesiącach. Wszystkie zdarzenia były zdarzeniami BPAR; nie odnotowano utraty przeszczepui zgonu. Ekstrapolacja danych dotyczących transplantacji nerki u dorosłych stosujących produkt leczniczyCertican na dane dotyczące dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu z produktem leczniczymCertican oraz dane z piśmiennictwa wykazały, że wartość pierwszorzędowego złożonego punktukońcowego skuteczności była niższa niż analogiczna wartość wykazana w badanej populacji pacjentówdorosłych. Wartości liczbowe czynności nerek oceniane na podstawie wyliczonego wskaźnikaprzesączania kłębuszkowego (eGFR) były wyższe po zastosowaniu produktu leczniczego Certicanw porównaniu z mykofenolanem mofetylu i standardową dawką takrolimusu. Różnica pomiędzy grupamidotycząca średniej wartości eGFR w okresie 12 miesięcy od randomizacji wyniosła

3,8 ml/min/1,73m2 pc.

Łącznie 25% (13/52) pacjentów z grupy otrzymującej Certican i 11% (6/54) pacjentów z grupy kontrolnejzostało wycofanych ze stosowania badanej terapii z powodu AE/zakażeń. Większość AE/zakażeńprowadzących do przedwczesnego odstawienia leku badanego stanowiły pojedyncze zdarzenia, które niebyły zgłaszane u więcej niż jednego pacjenta. Jeden pacjent został zgłoszony z powodu chorobylimfoproliferacyjnej po transplantacji.

Przeszczepienie wątroby

U dzieci i młodzieży (w wieku od 1 miesiąca do 18 lat; n=56) będących biorcami przeszczepu wątroby,którzy otrzymali allogeniczny przeszczep wątroby pełnej wielkości lub technicznie zmodyfikowanyallogeniczny przeszczep wątroby od zmarłego lub żyjącego dawcy, stosowanie produktu leczniczegoCertican z takrolimusem w zmniejszonej dawce lub cyklosporyną oceniano w wieloośrodkowym,jednoramiennym badaniu trwającym 24 miesiące. Niepowodzenie w zakresie skuteczności definiowanojako złożony punkt końcowy (tBPAR, utrata przeszczepu lub zgon po 12 miesiącach). Spośród56 pacjentów, dwóch pacjentów osiągnęło pierwszorzędowy złożony punkt końcowy dotyczącyniepowodzenia w zakresie skuteczności lub dowolny z jego elementów składowych. W ciągu 24 miesięcyleczenia nie odnotowano zgonów ani utraty przeszczepu. Poprawa czynności nerek mierzona zyskiem wśrednim wyliczanym wskaźniku przesączania kłębuszkowego (eGFR) w okresie 12 miesięcy odrandomizacji wyniosła 6,3 ml/min/1,73m2 pc. Poprawę czynności nerek obserwowano także po24 miesiącach, ze zwiększeniem średniego eGFR o 4,5 ml/min/1,73m2 pc. od wartości wyjściowych.

U dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepu wątroby nie obserwowano negatywnego wpływu nawzrost lub dojrzewanie płciowe. Jednak analiza bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci i młodzieżybędących biorcami przeszczepu wątroby w porównaniu z pacjentami dorosłymi i przeglądopublikowanego piśmiennictwa ujawniły trzy główne zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa: dużyodsetek przedwczesnego zakończenia leczenia lekiem badanym, poważne zakażenia prowadzące dohospitalizacji i PTLD. Częstość występowania PTLD w grupie dzieci w wieku 2 - <18 lat,a w szczególności wśród dzieci w wieku poniżej 2 lat bez zakażenia EBV, była większa w porównaniu do

26

wartości obserwowanych u osób dorosłych i danych z piśmiennictwa. Stosunek korzyści do ryzykaustalony w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa nie uzasadnia sformułowania zaleceń dotyczącychstosowania w tym wskazaniu w populacji pediatrycznej.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia ewerolimusu występują po 1–2 godzinach od podania dawki.Stężenia ewerolimusu we krwi są proporcjonalne do dawki, w zakresie dawek od 0,25 do 15 mgpodawanych pacjentom po przeszczepieniu. Względna biodostępność tabletek do sporządzania zawiesinyw porównaniu ze zwykłymi tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76 – 1,07), na podstawie stosunku AUCtych postaci farmaceutycznych.

Wpływ pokarmu

Wartości Cmax i AUC ewerolimusu ulegają zmniejszeniu odpowiednio o 60% i 16%, jeśli tabletkiprzyjmowane są z bogatotłuszczowym posiłkiem. Aby zminimalizować te różnice, Certican należyprzyjmować konsekwentnie z posiłkiem lub bez.

Dystrybucja

Stosunek dystrybucji we krwi pełnej do osocza dla ewerolimusu zależy od stężenia i waha się od 17% do73% w przedziale od 5 do 5000 ng/ml. U zdrowych ochotników i pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. Objętośćdystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki pozostającychotrzymujących leczenie podtrzymujące wynosi 342  107 l.

Metabolizm

Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównymskładnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitówewerolimusu, w tym trzy metabolity monohydroksylowane, dwa produkty hydrolizy o otwartympierścieniu oraz produkt sprzężenia ewerolimusu z fosfotydylocholiną. Metabolity te zostały takżezidentyfikowane u zwierząt uczestniczących w badaniach toksyczności i wykazywały u nich 100-krotniemniejszą aktywność niż sam ewerolimus. Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma istotny udziałw większości farmakologicznych działań ewerolimusu.

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniuotrzymującym cyklosporynę, większość (80%) radioaktywności była wydalane z kałem, a zaledwieniewielka ilość (5%) w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzano w moczu i kale.

Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym

Farmakokinetyka ewerolimusu była porównywalna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca,otrzymujących ewerolimus dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stanstacjonarny osiągany jest najpóźniej 4 dnia leczenia, a lek ulega kumulacji we krwi w stężeniach 2-3-krotnie większych od wartości AUC po podaniu pierwszej dawki. Czas tmax osiągany jest 1-2 godziny popodaniu dawki leku. Średnie wartości Cmax wynoszą 11,1  4,6 i 20,3  8,0 ng/ml, a średnie wartościAUC: 75  31 i 131  59 ng h/ml odpowiednio dla dawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę. Stężeniaminimalne przed zażyciem kolejnej dawki (Cmin) wynoszą 4,1  2,1 oraz 7,1  4,6 ng/ml odpowiednio dladawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę. W ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu pole pod krzywąAUC dla ewerolimusu nie zmienia się. Istnieje znaczna korelacja pomiędzy Cmin a AUC, a współczynniktej korelacji waha się od 0,86 do 0,94. Analiza farmakokinetyki populacyjnej ewerolimusu wykazała, żeklirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h (27% zmienność międzyosobnicza), a objętośćdystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F) wynosi 110 l (36% zmienność międzyosobnicza).Zmienność wewnątrzgrupowa w zakresie stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%. Okres półtrwaniaw fazie eliminacji to 28  7 h.

27

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

W porównaniu do pola pod krzywą AUC ewerolimusu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby,średnie pole AUC u 6 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh)było 1,6-krotnie większe; w dwóch niezależnie badanych grupach obejmujących po 8 i 9 pacjentówz umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), średnie pole AUC byłoodpowiednio 2,1-krotnie oraz 3,3-krotnie większe; a u 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby (klasa C Child-Pugh) średnie pole AUC było 3,6-krotnie większe. Średni okres półtrwaniawyniósł 52, 59 i 78 godzin w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.Wydłużony okres półtrwania opóźnia czas do osiągnięcia przez ewerolimus stężeń w stanie stacjonarnym.

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Ccr w zakresie 11-107 ml/min) nie miały wpływu na farmakokinetykę ewerolimusu.

Dzieci i młodzież

Certican w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny podawano 14 dzieciom i młodzieży (w wieku 2 do16 lat) po przeszczepieniu nerki de novo, w dawce początkowej 0,8 mg/m2 (maksymalnie 1,5 mg)podawanej dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Dawkowanie było następnieindywidualnie dostosowywane w zależności od monitorowania terapeutycznych stężeń leku, abyutrzymać minimalne stężenia ewerolimusu ≥3 ng/ml przed podaniem dawki. W stanie stacjonarnymminimalne stężenie ewerolimusu wyniosło 6,2 ± 2,4 ng/ml, Cmax wyniosło 18,2 ± 5,5 ng/ml, a AUCwyniosło 118 ± 28 ng.h/ml, co jest porównywalne z wartościami odnotowanymi u osób dorosłychotrzymujących Certican, u których starano się utrzymać podobne stężenia minimalne przed podaniemdawki leku. U dzieci i młodzieży wartości CL/F w stanie stacjonarnym wyniosły 7,1 ± 1,7 l/h/m2, a okrespółtrwania w fazie eliminacji wyniósł 30 ± 11 h.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ocenia się, że klirens po doustnym podaniu ewerolimusu zmniejszają się o 0,33% na rok u osób dorosłych (zakres wiekowy: 16-70 lat). Nie ma konieczności dostosowania dawkowania.

Grupy etniczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepieniu narządu. Patrz punkt 4.2.

Związek pomiędzy ekspozycją na lek i odpowiedzią na leczenie

Średnie najmniejsze stężenie ewerolimusu przez 6 miesięcy po przeszczepieniu miało związekz częstością występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji oraz z częstościąwystępowania trombocytopenii u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca (patrzTabela 21).U pacjentów po przeszczepieniu wątroby związek pomiędzy średnim stężeniem ewerolimusuw zakresie stężeń minimalnych a częstością występowania ostrego odrzucenia przeszczepupotwierdzonego biopsją jest określony w mniejszym stopniu. Nie obserwowano korelacji pomiędzywiększą ekspozycją na ewerolimus a takimi zdarzeniami niepożądanymi jak małopłytkowość (patrzTabela 21).

28

Tabela 21 Związek pomiędzy ekspozycją na lek a odpowiedzią na leczenie ewerolimusem u biorców przeszczepów

Przeszczepienie nerki:

Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,4 3,5-4, 5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0Brak odrzucania 68% 81% 86% 81% 91%Trombocytopenia (<100 x 109/l) 10% 9% 7% 14% 17% Przeszczepienie serca:

Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8Brak odrzucania 65% 69% 80 % 85% 85%Trombocytopenia (<75 x 109/l) 5% 5% 6% 8% 9% Przeszczepienie wątroby:

Stężenie minimalne ((ng/ml) ≤3 3-8 ≥8Brak leczonego BPAR 88% 98% 92%Trombocytopenia (≤75×109/l) 35% 13% 18%

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu analizowano w badaniach nieklinicznych na myszach,szczurach, świniach miniaturowych, małpach i królikach. Głównymi organami docelowymi był męskii żeński układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasieniaw najądrzach oraz zanik macicy) kilku gatunków zwierząt. Badano także – lecz tylko u szczurów – płuca(zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki).Niewielkie zmiany w nerkach obserwowano w badaniach na szczurach (nasilone gromadzenie sięlipofuscyny w nabłonku kanalików nerkowych) i myszach (nasilenie współistniejących zmianchorobowych). Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp i świńminiaturowych.

Samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów,zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowegoświń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp) ulegały nasileniu pod wpływem leczeniaewerolimusem. Dane te pochodzą głównie z badań nad układową ekspozycją na lek w zakresie wartościterapeutycznych lub większych, z wyjątkiem badania na szczurach, w którym ekspozycja na lek byłamniejsza niż zakres terapeutyczny ze względu na duży stopień dystrybucji leku w tkankach.

Cyklosporyna w skojarzeniu z ewerolimusem spowodowała zwiększenie pola pod krzywą ewerolimusui zwiększenie jego toksyczności. Nie zidentyfikowano nowych organów docelowych u szczurów. U małpodnotowano krwotoki i zapalenie tętnic w kilku narządach.

W badaniu nad płodnością samców szczura, zaburzenia morfologii jąder stwierdzano po dawkach0,5 mg/kg mc. i większych, a ruchliwość nasienia, liczba plemników i stężenia testosteronu we krwiuległy zmniejszeniu po zastosowaniu dawki 5 mg/kg mc., która pozostaje w zakresie terapeutycznym,powodując zaburzenia płodności szczurów. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. Nie stwierdzonooznak szkodliwego wpływu leku na płodność samic badanych zwierząt, jednak ewerolimus przenikaprzez barierę łożyska i uszkadza płód. U szczurów, ewerolimus uszkadzał zarodek i płód po układowejekspozycji na lek poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masąciała płodów. Częstość występowania zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych po dawkach 0,3i 0,9 mg/kg (np. rozszczep mostka) zwiększyła się. U królików działanie embriotoksyczne objawiało sięzwiększeniem późnych resorpcji.

Badania nad genotoksycznym wpływem ewerolimusu wykazały brak klastogennego i mutagennegodziałania leku. Podawanie ewerolimusu maksymalnie przez 2 lata nie spowodowało powikłańonkologicznych u myszy i szczurów otrzymujących największe dawki leku, będące 8,6 oraz 0,3 razywiększe od szacowanych wartości AUC u ludzi.

29

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Butylohydroksytoluen (E321)Magnezu stearynian (E470 B)Laktoza jednowodna Hypromeloza Typ 2910Krospowidon Typ A Laktoza bezwodna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają po 50/60/100/250 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Novartis Poland Sp. z o.o.ul. Marynarska 15 02-674 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

0,25 mg: 112150,5 mg: 112140,75 mg: 112261,0 mg: 22335

30

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

0,25 mg; 0,5 mg; 0,75 mg

Data wydania pierwszego pozwolenia: 17 stycznia 2005 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 grudnia 2009

1,0 mg

Data wydania pierwszego pozwolenia: 09 marca 2015

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28 października 2016

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

07/2018

31