CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Clexane Forte, 12 000 j.m. (120 mg) /0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkachClexane Forte 15 000 j.m. (150 mg) /1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

12 000 j.m. (120 mg) /0,8 ml

Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 12 000 j.m.aktywności anty-Xa (co odpowiada 120 mg) w 0,8 ml wody do wstrzykiwań.

15 000 j.m. (150 mg) /1 ml

Każda ampułko-strzykawka zawiera enoksaparynę sodową w ilości odpowiadającej 15 000 j.m.aktywności anty-Xa (co odpowiada 150 mg) w 1,0 ml wody do wstrzykiwań.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Enoksaparyna sodowa jest substancją biologiczną otrzymywaną w wyniku zasadowej depolimeryzacjiestru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawkach.

Przejrzysty, bezbarwny lub żółtawy roztwór o wartości pH 5,5 – 7,5.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Clexane Forte jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w:

 Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej. Zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

 Leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego.

 Zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ostrym zespole wieńcowym:

- Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym.- Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka

Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie zwalidowanego modelu stratyfikacji ryzyka.

 U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (SC.). Wykazano, że przedoperacyjne rozpoczęcie (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem.

U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka stosowanie enoksaparyny sodowej należykontynuować przez co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywróceniamobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawnościruchowej pacjenta.

 U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym podawanie najlepiej rozpocząć 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej wcześniej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym i należy ponownie rozpocząć podawanie produktu 12 godzin po zabiegu.

o W przypadku pacjentów, którzy przeszli duży zabieg chirurgii ortopedycznej, zaleca się zastosowanie przedłużonej profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ) trwającej do 5 tygodni.

o W przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), u których wykonano zabieg chirurgiczny w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu choroby nowotworowej, zaleca się przedłużoną profilaktykę ŻChZZ przez 4 tygodnie.

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznychZalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciupodskórnym.

Leczenie z zastosowaniem enoksaparyny sodowej przepisuje się na co najmniej 6 do 14 dni,niezależnie od stanu pacjenta (np. mobilności). Nie określono korzyści ze stosowania leczenia przezczas dłuższy niż 14 dni.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej

Enoksaparyna sodowa może być podawana podskórnie zarówno raz na dobę w dawce 150 j.m./kg mc.(1,5 mg/kg mc.) jak i dwa razy na dobę w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.).Lekarz powinien wybrać schemat w oparciu o indywidualną ocenę, w tym ocenę ryzykazakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia. Schemat dawkowania 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań, z niskim ryzykiem nawrotu żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej. Schemat dawkowania 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę należystosować u wszystkich innych pacjentów, np. u osób z otyłością, z objawową zatorowością płucną,chorobą nowotworową, z nawrotową żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub z zakrzepicąproksymalną (żyły biodrowej).

Leczenie enoksaparyną sodową przepisuje się średnio na okres 10 dni. Leczenie doustnymi lekamiprzeciwzakrzepowymi należy rozpocząć, gdy jest to właściwe (patrz „Zmiana leczenia enoksaparynąsodową na doustne leki przeciwzakrzepowe” na końcu punktu 4.2).

2

Zapobieganie tworzeniu się skrzepów podczas hemodializy

Zalecana dawka wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej.U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia dawkę należy zmniejszyć do 50 j.m./kg mc. (0,5 mg/kgmc.) w przypadku stosowania podwójnego dostępu naczyniowego lub do 75 j.m./kg mc.(0,75 mg/kgmc.), jeśli dostęp naczyniowy jest pojedynczy.

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowegona początku sesji dializy. Efekt takiej dawki jest zazwyczaj wystarczający na 4-godzinną sesję; jednakw przypadku zaobserwowania pierścieni fibrynowych, na przykład po dłuższej niż zwykle sesjidializy, można podać dodatkową dawkę od 50 j.m. do 100 j.m./kg mc. (od 0,5 do 1 mg/kg mc.).

Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce lub leczeniu poddawanych sesjom hemodializy.

Ostry zespół wieńcowy: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bezuniesienia odcinka ST oraz leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin we wstrzyknięciu podskórnym w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową. Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 2 dni, a następnie do czasu ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Zwykle leczenie trwa od 2 do 8 dni

Zaleca się także podawanie kwasu acetylosalicylowego u wszystkich pacjentów bezprzeciwwskazań w początkowej nasycającej dawce doustnej 150–300 mg (u pacjentów, którzy nieotrzymywali wcześniej kwasu acetylosalicylowego), a następnie w dawce podtrzymującej 75–325 mg/dobę przez długi czas, niezależnie od strategii leczenia.

 W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST zalecana dawka enoksaparyny sodowej to 3000 j.m. (30 mg) w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w połączeniu z dawką podskórną 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.), a następnie należy podawać podskórnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin (maksymalnie 10 000 j.m. (100 mg) w przypadku każdej z pierwszych dwóch dawek podskórnych). Jednocześnie należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwpłytkowe, takie jak podawany doustnie kwas acetylosalicylowy (w dawce 75 mg do 325 mg raz na dobę), o ile nie występują przeciwwskazania do takiego leczenia. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 8 dni lub do czasu wypisu ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Podczas jednoczesnego stosowania z leczeniem trombolitycznym (o swoistym działaniu na fibrynę lub bez swoistego działania na fibrynę), enoksaparynę sodową należy podać w okresie od 15 minut przed do 30 minut po rozpoczęciu leczenia fibrynolitycznego.

o Dawkowanie u pacjentów w wieku ≥75 lat przedstawiono w punkcie „Pacjenci w podeszłym wieku”.

o W przypadku pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę enoksaparyny sodowej podano podskórnie mniej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas nie jest konieczne podawanie dodatkowych dawek. Jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy podać enoksaparynę sodową w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dziecii młodzieży.

Osoby w podeszłym wieku

We wszystkich wskazaniach z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST niejest konieczne zmniejszenie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że występujązaburzenia czynności nerek (patrz poniżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4).W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST u pacjentów w podeszłymwieku (≥75 lat) nie należy stosować początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus).

3

Podawanie produktu leczniczego należy rozpocząć od dawki 75 j.m./kg mc.(0,75 mg/kg mc.)podskórnie co 12 godzin (maksymalnie 7500 j.m. (75 mg) podskórnie w odniesieniu do pierwszychdwóch dawek, a następnie 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) podskórnie w odniesieniu do pozostałychdawek). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek – patrzponiżej „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.4.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone (patrz punkty 5.1 i 5.2) i należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2)  Ciężkie zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirenskreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiempowstawania skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.

Tabela dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [15– 30] ml/min):

Wskazanie Schemat dawkowania

Zapobieganie żylnej chorobie 2000 j.m. (20 mg) podskórnie raz na dobęzakrzepowo-zatorowej

Leczenie zakrzepicy żył głębokich i

zatorowości płucnej

100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała

podskórnie raz na dobę

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i

zawału mięśnia sercowego bez uniesienia

odcinka ST

Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego

z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w

wieku poniżej 75 lat)

100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała

podskórnie raz na dobę

1 x 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu

dożylnym (bolus) plus 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg

mc.) masy ciała podskórnie, a następnie

100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała

podskórnie co 24 godziny

Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego Bez początkowego szybkiego wstrzyknięciaz uniesieniem odcinka ST (u pacjentów w dożylnego (bolus), 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)wieku powyżej 75 lat) masy ciała podskórnie, a następnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) masy ciała podskórnie co

24 godziny

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek nie mają zastosowania we wskazaniu związanym z hemodializami.

 Umiarkowane i łagodne zaburzenia czynności nerek

Choć nie zaleca się modyfikowania dawek u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50−80 ml/min), zalecasię uważne monitorowanie kliniczne takich pacjentów.

Sposób podawania

Produktu leczniczego Clexane Forte nie należy podawać domięśniowo.

W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach chirurgicznych, w leczeniuzakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawałumięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST enoksaparynę sodową należy podawać wewstrzyknięciu podskórnym.

4

 W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć od pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonać wstrzyknięcie podskórne.

 W zapobieganiu tworzenia się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy lek należy podać do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego.

Jednorazowa ampułko-strzykawka jest gotowa do bezpośredniego użycia.

 Technika wstrzyknięcia podskórnego:

Wstrzyknięcie najlepiej wykonać wtedy, gdy pacjent znajduje się w pozycji leżącej. Enoksaparynę sodową podaje się w głębokich wstrzyknięciach podskórnych.

W przypadku używania ampułko-strzykawek nie należy usuwać pęcherzyka powietrza ze strzykawkiprzed wstrzyknięciem, gdyż może to spowodować zmniejszenie podanej dawki. Jeśli wymagane jestdostosowanie ilości leku do wstrzyknięcia według masy ciała pacjenta, wówczas należy użyćampułko-strzykawek z podziałką w celu uzyskania wymaganej objętości poprzez usunięcie nadmiaruroztworu przed wstrzyknięciem. Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach nie jest możliweuzyskanie dokładnej dawki ze względu na dokładność podziałki na strzykawce – w takim przypadkunależy zaokrąglić objętość do najbliższej podziałki.

Produkt leczniczy należy podawać na przemian w lewą lub prawą przednio-boczną lub tylno-boczną część powłok brzusznych.

Całą długość igły należy wprowadzić pionowo w fałd skóry powstały po delikatnym uchwyceniu jejkciukiem i palcem wskazującym. Nie należy uwalniać fałdu skóry przed zakończeniemwstrzykiwania. Po podaniu produktu leczniczego nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia.

Uwaga dla ampułko-strzykawek zaopatrzonych w automatyczny system zabezpieczający: System zabezpieczający jest uruchamiany po zakończeniu wstrzyknięcia.

W przypadku samodzielnego podawania leku przez pacjenta należy zalecić mu przestrzeganie instrukcji przedstawionych w ulotce dla pacjenta dołączonej do opakowania leku.

 Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia

sercowego z uniesieniem odcinka ST):

W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć odpojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonaćwstrzyknięcie podskórne.

Do wstrzykiwań dożylnych można używać zarówno fiolek wielodawkowych jak i ampułko- strzykawek.

Enoksaparynę sodową należy podawać przez linię dożylną. Produktu leczniczego nie wolno mieszaćani podawać z innymi produktami leczniczymi. W celu uniknięcia ewentualnego mieszaniaenoksaparyny sodowej z innymi produktami leczniczymi, dostęp żylny należy przepłukaćodpowiednią objętością soli fizjologicznej lub roztworu dekstrozy przed wykonaniem i po wykonaniuszybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) enoksaparyny sodowej, w celu oczyszczenia miejscawprowadzania produktu leczniczego. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworemfizjologicznym soli (0,9% roztwór chlorku sodu) lub 5% roztworem wodnym dekstrozy.

o Wstępne szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) 3000 j.m. (30 mg)

W celu wykonania wstępnego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) enoksaparyny sodowej wdawce 3000 j.m. (30 mg) przy użyciu ampułko-strzykawki z podziałką należy usunąć nadmiarobjętości, tak aby w strzykawce pozostała tylko objętość odpowiadająca 3000 j.m. (30 mg). Dawkę3000 j.m. (30 mg) można wówczas wstrzyknąć bezpośrednio do linii dożylnej.

o Dodatkowe szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w przypadku wykonywania zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu

5

W przypadku pacjentów poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej, jeśli ostatniądawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu, wówczas należy wykonaćdodatkowe szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.).

W celu zapewnienia dokładności podania niewielkiej objętości produktu, zaleca się rozcieńczenie leku do 300 j.m./ml (3 mg/ml).

Pobrać wymaganą objętość rozcieńczonego roztworu za pomocą strzykawki w celu podania produktudo linii dożylnej.

Po wykonaniu rozcieńczenia objętość przeznaczoną do wstrzyknięcia można obliczyć przy użyciunastępującego wzoru: [objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = masa ciała pacjenta (kg) x 0,1] lubw oparciu o poniższą tabelę. Zaleca się, aby przygotować rozcieńczony roztwór bezpośrednio przedużyciem.

Objętość przeznaczona do wstrzyknięcia przez linię dożylną po wykonaniu rozcieńczenia dodocelowego stężenia 300 j.m. (3 mg) /ml.

Masa

ciała

Wymagana dawka

30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.)

Objętość przeznaczona do wstrzyknięcia po

rozcieńczeniu do docelowego stężenia

300 j.m. (3 mg) /ml

[kg] j.m. [mg] [ml] 45 1350 13,5 4,5 50 1500 15 5 55 1650 16,5 5,5 60 1800 18 6 65 1950 19,5 6,5 70 2100 21 7 75 2250 22,5 7,5 80 2400 24 8 85 2550 25,5 8,5 90 2700 27 9 95 2850 28,5 9,5 100 3000 30 10 105 3150 31,5 10,5 110 3300 33 11 115 3450 34,5 11,5 120 3600 36 12 125 3750 37,5 12,5 130 3900 39 13 135 4050 40,5 13,5 140 4200 42 14 145 4350 43,5 14,5 150 4500 45 15

 Wstrzyknięcie do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego:

W celu zapobiegania tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy, enoksaparynę podaje się we wstrzyknięciu do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego.

6

Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe

 Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na antagonistów witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)

Należy zintensyfikować kontrolę kliniczną i badania laboratoryjne [czas protrombinowy wyrażonyjako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)] w celu monitorowania działania VKA.Ponieważ występuje pewien odstęp czasu, zanim VKA osiągnie swoje maksymalne działanie, leczenieenoksaparyną sodową należy kontynuować w stałej dawce tak długo, jak będzie to konieczne, w celuutrzymania wartości INR w zalecanym zakresie terapeutycznym dla danego wskazania w dwóchkolejnych testach.

W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują VKA, należy odstawić VKA i podać pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej, gdy poziom INR zmniejszy się poniżej zakresu terapeutycznego.

 Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (ang.

direct oral anticoagulants, DOAC)

W przypadku pacjentów aktualnie otrzymujących enoksaparynę sodową należy odstawićenoksaparynę sodową i rozpocząć podawanie DOAC 0 do 2 godzin przed zaplanowaną godzinąpodania następnej dawki enoksaparyny sodowej, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczegoDOAC.

W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują DOAC, pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać w zaplanowanym czasie przyjęcia następnej dawki DOAC.

Podanie w przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia

lędźwiowego

Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczuleniazewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, zalecane jest uważnemonitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko powstawania krwiaków okołordzeniowych (patrzpunkt 4.4).

- Dawki stosowane w profilaktyce

Należy zachować odstęp co najmniej 12 godzin bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnimwstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i wkłuciem igły lubzałożeniem cewnika.

W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasuwynoszący co najmniej 12 godzin przed usunięciem cewnika.

U pacjentów z klirensem kreatyniny [15–30] ml/min należy rozważyć dwukrotne wydłużenieodstępu czasu do wykonania wkłucia/założenia lub usunięcia cewnika – do co najmniej24 godzin.

Rozpoczęcie podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) 2 godziny przed operacją nie jest właściwe w przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego.- Dawki stosowane w leczeniu

Należy zachować odstęp co najmniej 24 godzin bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnimwstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i wkłuciem igły lubzałożeniem cewnika (patrz też punkt 4.3).

W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasuwynoszący 24 godziny przed usunięciem cewnika.

U pacjentów z klirensem kreatyniny [15–30] ml/min należy rozważyć dwukrotne wydłużenieodstępu czasu do wykonania wkłucia/założenia lub usunięcia cewnika – do co najmniej48 godzin.

U pacjentów otrzymujących dwie dawki w ciągu doby (tj. 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.)dwa razy na dobę lub 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) należy pominąć drugądawkę enoksaparyny sodowej aby uzyskać odpowiedni odstęp czasu przed założeniem lubusunięciem cewnika.

W tych punktach czasowych nadal wykrywa się poziom aktywności anty-Xa, a zalecane opóźnienianie gwarantują uniknięcia powstania krwiaka okołordzeniowego.

Podobnie należy też rozważyć niestosowanie enoksaparyny sodowej przez co najmniej 4 godziny powykonaniu nakłucia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub po usunięciu cewnika.Opóźnienie to powinno być oparte na ocenie stosunku korzyści do ryzyka z uwzględnieniem zarówno

7

ryzyka zakrzepicy, jak i ryzyka krwawienia w związku z zabiegiem oraz występujących u pacjentaczynników ryzyka.

4.3 Przeciwwskazania

Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z:

 Nadwrażliwością na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (ang. Low molecular weight heparins, LMWH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

 Stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (ang. heparin- induced thrombocytopenia, HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących (patrz też punkt 4.4).

 Aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

 Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe bądź znieczulenie miejscowe, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 godzin (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

 Ogólne

Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi(z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Te produkty lecznicze różnią się procesem wytwarzania,masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a takżeskutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem. To z kolei powoduje różnice w farmakokinetyce izwiązane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje zpłytkami krwi). Dlatego też wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjamistosowania specyficznymi dla każdego z produktów leczniczych.

 Małopłytkowość poheparynowa (HIT) w wywiadzie (>100 dni)

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzieimmunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnościąprzeciwciał krążących (patrz też punkt 4.3). Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat.Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów zmałopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję ozastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej oceniestosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowaniaheparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny).

 Monitorowanie liczby płytek krwi

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowościwywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj pomiędzy

5. i 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową.

Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest wyższe w przypadku pacjentów pooperacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobaminowotworowymi.

Dlatego zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne wykonywanie takiego oznaczenia w trakcie leczenia.

W razie wystąpienia objawów klinicznych sugerujących małopłytkowość poheparynową(jakiegokolwiek nowego epizodu tętniczej i (lub) żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jakiejkolwiekbolesnej zmiany skórnej w miejscu wstrzyknięcia, jakiejkolwiek reakcji alergicznej lubanafilaktoidalnej podczas leczenia) należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci muszą mieć

8

świadomość tego, że objawy takie mogą wystąpić oraz że powinni wówczas poinformować o tym swojego lekarza podstawowej opieki zdrowotnej.

W praktyce w przypadku zaobserwowania potwierdzonego istotnego obniżenia liczby płytek krwi(o 30% do 50% wartości początkowej) leczenie enoksaparyną sodową należy natychmiast przerwać inależy zastosować u pacjenta inne leczenie przeciwzakrzepowe bez stosowania heparyny.

 Krwotok

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpićw dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotokui wdrożyć odpowiednie leczenie.

Enoksaparynę sodową, tak jak w przypadku każdej innej terapii przeciwzakrzepowej, należy stosowaćostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak: - zaburzenia hemostazy,

- choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie, - niedawno przebyty udar niedokrwienny,

- ciężkie nadciśnienie tętnicze,

- niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa,- przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne,- jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę (patrz punkt 4.5).

 Badania laboratoryjne

W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowejenoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia ani na ogólne parametrykrzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu zpłytkami.

W przypadku stosowania wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowejtromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie czasuaPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowejenoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego aniwiarygodnego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.

 Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwioweNie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucialędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych(patrz też punkt 4.3).

Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych w przypadku jednoczesnego stosowaniaenoksaparyny sodowej i wykonania zabiegu znieczulenia podpajęczynówkowego,zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego, skutkujących długotrwałym lub trwałym porażeniem.Takie powikłania występują rzadko podczas stosowania enoksaparyny sodowej w dawkach 4000 j.m.(40 mg) raz na dobę lub mniejszych. Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku: używania pooperacji stałych cewników zewnątrzoponowych, jednoczesnego podawania innych produktówleczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ),pourazowych uszkodzeń lub wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego,zewnątrzoponowego lub u pacjentów po zabiegach chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie lubdeformacjami kręgosłupa .

W celu ograniczenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniemenoksaparyny sodowej i znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucialędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej (patrzpunkt 5.2). Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłuciepodpajęczynówkowe wykonywać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowejjest słabe; jednak dokładny czas potrzebny do osiągnięcia wystarczająco słabego działaniaprzeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany. W przypadku pacjentów z klirensemkreatyniny [15-30 ml/minutę] niezbędne są dodatkowe środki ostrożności, ponieważ eliminacjaenoksaparyny sodowej jest wówczas wydłużona (patrz punkt 4.2).

9

Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczuleniazewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy prowadzić ścisłemonitorowanie pacjenta w celu wykrycia ewentualnych objawów przedmiotowych lub podmiotowychdeficytów neurologicznych, takich jak ból środkowej części pleców, niedobory czuciowe i ruchowe(drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych), zaburzenia czynności jelita grubego i (lub) pęcherzamoczowego. Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowiktóregokolwiek z wyżej wymienionych objawów przedmiotowych lub podmiotowych. Jeśli napodstawie objawów przedmiotowych lub podmiotowych podejrzewa się wystąpienie krwiakaokołordzeniowego, niezbędne jest wykonanie natychmiastowej diagnostyki i podjęcie leczenia,włącznie z rozważeniem dekompresji rdzenia kręgowego, pomimo iż leczenie takie może nie zapobiecnastępstwom neurologicznym oraz może nie odwrócić takich następstw.

 Martwica skóry, zapalenie naczyń krwionośnych skóry

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóryi zapalenia naczyń krwionośnych skóry; w razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należyniezwłocznie przerwać.

 Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej

W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyńkrwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawekenoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśniasercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniemodcinka ST. Ważne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencjiwieńcowej. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkęnaczyniową. Jeżeli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu6 godzin po wstrzyknięciu drogą dożylną lub podskórną ostatniej dawki enoksaparyny sodowej. Jeżelikontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać niewcześniej niż 6 do 8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej. Miejsce przeprowadzenia zabiegunależy obserwować w celu wykrycia występowania objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka.

 Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia

Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdziaze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane zabezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyścido ryzyka w danym przypadku.

 Sztuczne zastawki serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwościenoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadkizakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodowąw profilaktyce przeciwzakrzepowej. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczającedane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków. Niektóre z tych przypadków dotyczyły leczeniakobiet w ciąży, u których zakrzepica doprowadziła do zgonu matki i płodu.

 Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwościenoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym zudziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę sodową(100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłańzakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawkii prowadzące do śmierci matki oraz płodu. Odnotowano pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniuproduktu leczniczego dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkamiserca, u których stosowano enoksaparynę sodową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobietyw ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłańzakrzepowo-zatorowych.

10

 Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadkustosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. U pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszczaw wieku 80 lat i starszych) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe w przypadkustosowania enoksaparyny w dawkach leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacjiklinicznej tej grupy pacjentów oraz ewentualne rozważenie zredukowania dawek u pacjentów w wiekupowyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (patrzpunkty 4.2 oraz 5.2).

 Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiążesię ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień. Należy prowadzić wnikliwą obserwację klinicznątych pacjentów, jak również można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanieaktywności anty-Xa (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej upacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danychdotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowympodczas hemodializy.

Ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę sodową u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min) niezbędna jest modyfikacjadawkowania w tej grupie pacjentów podczas stosowania dawek leczniczych oraz profilaktycznych(patrz punkt 4.2).

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do50 ml/min) i łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.

 Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania napodstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentówz marskością wątroby (patrz punkt 5.2).

 Pacjenci o niskiej masie ciała

Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznychdawek (niemodyfikowanych względem masy ciała pacjenta) u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) imężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia. Ztego względu niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów (patrzpunkt 5.2).

 Pacjenci otyli

Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej.Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (zewskaźnikiem masy ciała (BMI) >30 kg/m2 pc.) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności codo konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątemobjawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.

 Hiperkaliemia

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi dohiperkaliemii (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek,występującą wcześniej kwasicą metaboliczną, a także u pacjentów przyjmujących produkty leczniczemogące powodować zwiększenie stężenia potasu (patrz punkt 4.5). Należy monitorować stężeniepotasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka.

 Identyfikowalność produktu

Heparyny drobnocząsteczkowe należą do biologicznych produktów leczniczych. W celu poprawienia możliwości zidentyfikowania pochodzenia heparyny drobnocząsteczkowej zaleca się, aby osoby z

11

fachowego personelu medycznego odnotowywały nazwę handlową i numer serii stosowanego produktu leczniczego w dokumentacji pacjenta.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Niezalecane jednoczesne stosowanie:

 Inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4)

Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić produkty lecznicze, którezaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jestwskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrówklinicznych i laboratoryjnych. Są to m.in. następujące produkty lecznicze:

- salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym ketorolak,- Inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności:

Następujące produkty lecznicze można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności:

 Inne produkty lecznicze mające wpływ na hemostazę, takie jak: - Inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (w celu ochrony serca), klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia,

- Dextran 40,

- Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym.

 Produkty lecznicze podwyższające stężenie potasu:

Produkty lecznicze, które zwiększają stężenie potasu w surowicy, można podawać jednocześnie zenoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznychi laboratoryjnych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania u ludzi nie wykazały, czy enoksaparyna przenika przez łożysko podczas drugiego i trzeciegotrymestru ciąży. Nie ma dostępnych informacji na temat przenikania produktu leczniczego przezłożysko w pierwszym trymestrze ciąży.

Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na toksyczne działanie na płód ani na działanieteratogenne enoksaparyny sodowej (patrz punkt 5.3). Wyniki badań prowadzonych na zwierzętachwskazują na to, że enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu.Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest towyraźnie potrzebne.

Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznakkrwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzykuwystąpienia krwawienia. Dostępne dane sugerują, że nie ma dowodów na podwyższone ryzykokrwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobietniebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (patrz punkt 4.4).

W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową (patrz punkt 4.4).

12

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka ludzkiego. U szczurów w okresielaktacji enoksaparyna oraz jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu.Wchłanianie enoksaparyny po przyjęciu doustnym jest mało prawdopodobne. Jednak, jako środekostrożności, należy zalecić unikanie karmienia piersią w czasie stosowania produktu leczniczegoClexane Forte.

Płodność

Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badaniana zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Enoksaparynę sodową oceniano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w badaniachklinicznych. Badania obejmowały: 1776 pacjentów otrzymujących lek w ramach profilaktykizakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych lub brzusznych u pacjentówz grupy podwyższonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 pacjentów otrzymującychlek w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich, unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń,559 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanejzatorowością płucną, 1578 pacjentów otrzymujących lek w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowejoraz zawału serca bez załamka Q, a także 10 176 pacjentów otrzymujących lek w ramach leczeniaświeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.

W trakcie tych badań, schemat dawkowania enoksaparyny sodowej różnił się w zależności odwskazania. W zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po operacjach lub u unieruchomionychpacjentów z ostrymi schorzeniami enoksaparynę sodową stosowano w dawce 4000 j.m. (40 mg)podskórnie, raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanejzatorowością płucną pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową zarówno w dawce 100 j.m./kg mc.(1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin jak i 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę.W badaniach klinicznych dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśniasercowego bez załamka Q stosowano dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, aw badaniu klinicznym dotyczącym leczenia świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniemodcinka ST schemat podawania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 j.m. (30 mg) w szybkimwstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 100 mg/kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki,małopłytkowość i trombocytoza (patrz punkt 4.4 oraz poniżej „Opis wybranych działańniepożądanych”).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych orazzgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (znak „*” oznacza działanie niepożądanezgłoszone w okresie po zarejestrowaniu produktu leczniczego).

Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do<1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko(<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).W poszczególnych klasach układów narządów zdarzenia niepożądane są przedstawione w kolejnościzgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

13

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 Często: Krwotok, niedokrwistość związana z krwawieniem*, małopłytkowość, trombocytoza. Rzadko: Eozynofilia*, przypadki małopłytkowości immunoalergicznej z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu immunologicznego  Często: Reakcje alergiczne

 Rzadko: Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs*

Zaburzenia układu nerwowego  Często: Bóle głowy*

Zaburzenia naczyniowe

 Rzadko: Krwiak okołordzeniowy* (lub krwiak w kanale kręgowym). Reakcje te skutkowały różnego stopnia deficytami neurologicznymi, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy normy)

 Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby*

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej  Często: Pokrzywka, świąd, rumień

 Niezbyt często: Pęcherzowe zapalenie skóry

 Rzadko: Łysienie*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry,* zwykle występująca w miejscu wstrzyknięcia (zjawisko to było zwykle poprzedzone wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych, z naciekami i towarzyszącą bolesnością).

Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (guzki zapalne, które nie były otorbionymi zbiornikamienoksaparyny). Objawy te przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktuleczniczego.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości

 Rzadko: Osteoporoza* występująca po długotrwałym leczeniu (dłuższym niż 3 miesiące)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 Często: Krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak obrzęk, krwotok, reakcja nadwrażliwości, stan zapalny, guzek, ból lub odczyn)

 Niezbyt często: Miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia

Badania diagnostyczne

 Rzadko: Hiperkaliemia* (patrz punkty 4.4 i 4.5.)

Opis wybranych działań niepożądanych

Krwotoki

Obejmowały one duże krwotoki, obserwowane u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów pozabiegach chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. U pacjentówchirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne: (1) jeśli krwotok spowodował istotnezdarzenie kliniczne lub (2) jeśli towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥2 g/dl lub koniecznebyło przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe iwewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne.

14

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwotok może wystąpić, jeśli obecnesą następujące czynniki ryzyka: zmiany organiczne powodujące krwawienie, procedury inwazyjne lubjednoczesne stosowanie produktów leczniczych zaburzających hemostazę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Klasyfikacja

układów

i narządów

Profilaktyka

u pacjentów

poddawanych

zabiegom

chirurgicznym

Profilaktyka

u pacjentów

internisty-

cznych

Leczenie zakrzepicy

żył głębokich,

powikłanej bądź

niepowikłanej

zatorowością płucną

Leczenie

niestabilnej

dławicy

piersiowej oraz

zawału

mięśnia

sercowego bez

załamka Q

Leczenie świeżego

zawału mięśnia

sercowego

z uniesieniem

odcinka ST

Bardzo często: Często: Bardzo często: Często: Często: KrwotokαZaburzenia Krwotokα Krwotokα Krwotokα Krwotokαkrwi i układu

chłonnego Rzadko: Niezbyt często: Rzadko: Niezbyt często: Krwotok Krwotok Krwotok Krwotok zaotrzewnowy wewnątrzczaszkowy, zaotrzewnowy wewnątrzczaszkowy, krwotok krwotok

zaotrzewnowy zaotrzewnowy

α: taki jak: krwiak, wybroczyna poza miejscem wstrzyknięcia, krwiak w ranie, krwiomocz, krwotok z nosa, krwotok z przewodu pokarmowego.

Małopłytkowość i trombocytoza

Klasyfikacja

układów

i narządów

Profilaktyka

u pacjentów

poddawanych

zabiegom

chirurgicznym

Profilaktyka

u pacjentów

internisty-

cznych

Leczenie

zakrzepicy żył

głębokich,

powikłanej bądź

niepowikłanej

zatorowością

płucną

Leczenie

niestabilnej

dławicy

piersiowej oraz

zawału mięśnia

sercowego bez

załamka Q

Leczenie

świeżego zawału

mięśnia

sercowego

z uniesieniem

odcinka ST

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Bardzo często:

Trombocytozaβ

Często:

Małopłytko-

wość

Niezbyt często:

Małopłytkowość

Bardzo często:

Trombocytozaβ

Często:

Małopłytkowość

Niezbyt często:

Małopłytkowość

Często:

Trombocytozaβ

Małopłytkowość

Bardzo rzadko:

Małopłytkowość

immuno-

alergiczna

β: Podwyższenie liczby płytek krwi >400 G/l

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dziecii młodzieży (patrz punkt 4.2).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa.Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

15

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Przypadkowe przedawkowanie enoksaparyny sodowej po podaniu dożylnym, pozaustrojowym lubpodskórnym może prowadzić do powikłań krwotocznych. Enoksaparyna sodowa podana doustnie źlesię wchłania i nawet przyjęcie dużych dawek nie powinno prowadzić do poważnych następstw.

Leczenie

Działanie przeciwzakrzepowe może być w większości zneutralizowane przez powolne wstrzyknięciedożylne protaminy. Dawka protaminy zależy od dawki wstrzykniętej enoksaparyny; 1 mg protaminyneutralizuje działanie przeciwzakrzepowe 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej, o ile produkt tenpodano w okresie ostatnich 8 godzin. Jeżeli enoksaparynę podano ponad 8 godzin przed podaniemprotaminy albo jeżeli stwierdzono, że konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy, protaminęmożna podać w infuzji w dawce 0,5 mg na 100 j.m. (1 mg) enoksaparyny sodowej. Po 12 godzinachod wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne. Jednak nawet popodaniu dużych dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nie jest całkowiciezneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz druki informacyjne produktów leczniczychzawierających sole protaminy).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwzakrzepowy z grupy heparyn, kod ATC: B01AB05

Działanie farmakodynamiczne

Enoksaparyna jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około4500 daltonów, w której aktywność przeciwzakrzepowa i przeciwkrzepliwa standardowej heparynyzostała rozdzielona. Substancją leczniczą jest sól sodowa.

Oczyszczona in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xakrzepnięcia krwi (anty-Xa) (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa (anty-IIa)lub przeciwtrombinową (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6.Te działania przeciwzakrzepowe zachodzą przy udziale antytrombiny III (ATIII), powodując u ludzidziałanie przeciwzakrzepowe.

Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa, dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalneenoksaparyny zidentyfikowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, a takżew modelach nieklinicznych.

Obejmują one zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa,indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (ang.Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI), jak również zmniejszenie uwalniania czynnika vonWillebranda (ang. von Willebrand factor, vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu.Wiadomo, że czynniki te przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparynysodowej.

W przypadku stosowania w profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób wartośćaPTT. W przypadku stosowania produktu leczniczego w dawkach terapeutycznych wartość aPTTmoże ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej związanej z operacją

 Rozszerzona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji ortopedycznej:W badaniu z podwójnie ślepą próbą, oceniającym stosowanie przedłużonej profilaktyki u pacjentówpoddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żylnej choroby

16

zakrzepowo-zatorowej leczonych początkowo, podczas hospitalizacji, enoksaparyną sodową w dawce4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupy otrzymującej po wypisaniu ze szpitalaenoksaparynę sodową w schemacie 4000 j.m. (40 mg) (n=90) raz na dobę podskórnie albo do grupyplacebo (n=89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczasstosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowejw porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej. Nie wystąpiły teżepizody poważnego krwawienia.

Dane na temat skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli.

Enoksaparyna sodowa Placebo 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę raz na dobę

podskórnie podskórnie

n (%) n (%) Wszyscy pacjenci otrzymujący dawki 90 (100) 89 (100) profilaktyczne

ŻChZZ ogółem 6 (6,6) 18 (20,2) ZŻG ogółem (%) 6 (6,6

)*

18 (20,2) Proksymalna ZŻG (%) 5 (5.6)# 7 (8,8)*wartość p w porównaniu z placebo =0,008

#wartość p w porównaniu z placebo =0,537

W drugim badaniu z podwójnie ślepą próbą 262 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej,poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego, leczonych początkowo, podczas hospitalizacji,enoksaparyną sodową w dawce 4.000 j.m. (40 mg) podskórnie, zrandomizowano do grupyotrzymującej po wypisaniu ze szpitala enoksaparynę sodową w schemacie 4.000 j.m. (40 mg) (n=131)raz na dobę podskórnie albo do grupy placebo (n=131) przez 3 tygodnie. Podobnie jak w pierwszymbadaniu, częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas stosowaniaprzedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupąplacebo, zarówno pod względem epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej ogółem(enoksaparyna sodowa: 21 [16%] w porównaniu z placebo: 45 [34,4%]; p=0,001), jak i pod względemproksymalnej zakrzepicy żył głębokich (enoksaparyna sodowa: 8 [6,1%] w porównaniu z placebo: 28[21,4%]; p≤0,001). Nie stwierdzono różnic pod względem występowania poważnych krwawieńpomiędzy grupą enoksaparyny sodowej i grupą placebo.

 Rozszerzona profilaktyka zakrzepicy żył głębokich po operacjach onkologicznychW wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównywano czterotygodniowyi jednotygodniowy schemat profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny sodowej pod względembezpieczeństwa i skuteczności u 332 pacjentów poddawanych planowej operacji z powodu choróbnowotworowych w obrębie jamy brzusznej lub miednicy mniejszej. Pacjenci otrzymywalienoksaparynę sodową (4000 j.m. (40 mg) podskórnie) codziennie przez 6 do 10 dni, a następnielosowo przydzielano ich do grupy otrzymującej enoksaparynę sodową lub placebo przez kolejne21 dni. Wykonywano obustronną flebografię pomiędzy dniem 25 i 31 lub wcześniej, jeśli wystąpiłyobjawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjentów obserwowano przez trzy miesiące.Profilaktyka z zastosowaniem enoksaparyny sodowej prowadzona przez cztery tygodnie po operacji zpowodu choroby nowotworowej w obrębie jamy brzusznej lub miednicy mniejszej istotnieredukowała częstość występowania zakrzepicy wykazanej we flebografii w porównaniu zestosowaniem profilaktyki enoksaparyną sodową przez jeden tydzień. Częstość występowania żylnejchoroby zakrzepowo-zatorowej przy zakończeniu fazy podwójnie zaślepionej wynosiła 12,0% (n=20)w grupie placebo oraz 4,8% (n=8) w grupie enoksaparyny; p=0,02. Różnica ta utrzymywała się potrzech miesiącach [13,8% vs. 5,5% (n=23 vs 9), p=0,01]. Nie stwierdzono różnic pod względemczęstości występowania krwawienia ani innych powikłań w okresie fazy podwójnie zaślepionej ani wokresie obserwacji.

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń

W wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych enoksaparynę sodową w dawce 2000 j.m. (20 mg) lub 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę podskórnie

17

porównywano z placebo w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich u pacjentów internistycznych wprzebiegu ostrego schorzenia ze znacznym ograniczeniem ruchowym (co zdefiniowano jakoprzechodzenie odległości <10 m przez ≤3 dni). Do badania włączano pacjentów z niewydolnościąserca (w klasie III lub IV według NYHA), ostrą niewydolnością oddechową lub powikłaną przewlekłąniewydolnością oddechową, a także z ostrym zakażeniem lub ostrą chorobą reumatyczną, jeśli byłyone związane z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (wiek≥75 lat, choroba nowotworowa, epizod żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie, otyłość,żylaki, terapia hormonalna oraz przewlekła niewydolność serca lub niewydolność oddechowa).Do badania zakwalifikowano łącznie 1102 pacjentów, a 1073 pacjentów otrzymało leczenie. Leczeniekontynuowano przez 6 do 14 dni (mediana czasu trwania: 7 dni). Enoksaparyna sodowa podawana wdawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, podskórnie, istotnie redukowała częstość występowaniaepizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu z placebo. Dane na temat skutecznościprzedstawiono w poniższej tabeli.

Enoksaparyna sodowa Enoksaparyna sodowa Placebo2000 j.m. (20 mg) raz na 4000 j.m. (40 mg) raz

dobę podskórnie na dobę podskórnie n (%)

n (%) n (%)

Wszyscy leczeni pacjenci 287 (100) 291 (100) 288internistyczni z ostrym (100)schorzeniem

ŻChZZ ogółem (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9) ZŻG ogółem (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9) Proksymalna ZŻG (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)ŻChZZ = epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, które obejmowały zakrzepicę żyłgłębokich, zatorowość płucną oraz zgon uznany za spowodowany powikłaniemzakrzepowo-zatorowym

* wartość p w porównaniu z placebo =0,0002

Około 3 miesięce po włączeniu do badania częstość występowania epizodów żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m.(40 mg) niż w grupie otrzymującej placebo.

Częstość występowania krwawień ogółem oraz poważnych krwawień wynosiła odpowiednio 8,6% i1,1% w grupie placebo, 11,7% i 0,3% w grupie enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg)oraz 12,6% i 1,7% w grupie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądź niepowikłanej zatorowością płucną

W wieloośrodkowym, prowadzonym w grupach równoległych badaniu 900 pacjentów z ostrązakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych powikłaną bądź niepowikłaną zatorowością płucnązrandomizowano do grup otrzymujących w trakcie hospitalizacji leczenie według następującychschematów: (i) enoksaparyna sodowa w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę,podskórnie, (ii) enoksaparyna sodowa w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin,podskórnie, lub (iii) heparyna w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) (5000 j.m.), a następnie wciągłym wlewie (podawany do czasu osiągnięcia wartości aPTT od 55 do 85 sekund). W badaniu tymzrandomizowano łącznie 900 pacjentów i wszyscy ci pacjenci otrzymali leczenie. Wszyscy pacjenciotrzymywali także warfarynę sodową (w dawce dostosowanej według czasu protrombinowego w celuosiągnięcia wartości współczynnika INR od 2,0 do 3,0), przy czym podawanie tego leku rozpoczęto wciągu 72 godzin od rozpoczęcia leczenia z zastosowaniem enoksaparyny sodowej lub standardowejheparyny i kontynuowano przez 90 dni. Leczenie z zastosowaniem enoksaparyny sodowej lubstandardowej terapii heparyną stosowano przez co najmniej 5 dni, do czasu osiągnięcia docelowejwartości współczynnika INR dla leczenia warfaryną sodową. Oba schematy leczenia enoksaparynąsodową były równie skuteczne jak leczenie standardową heparyną pod względem redukowania ryzykanawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepicy żył głębokich powikłanej bądźniepowikłanej zatorowością płucną). Dane na temat skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli.

18

Enoksaparyna Enoksaparyna Heparyna

sodowa sodowa Leczenie dożylne 150 j.m./kg mc. 100 j.m./kg mc. dostosowane (1,5 mg/kg mc.) (1 mg/kg mc.) dwa według aPTT raz na dobę razy na dobę n (%) podskórnie podskórnie

n (%) n (%)

Wszyscy leczeni pacjenci 298 (100) 312 (100) 290 (100)z zakrzepicą żył głębokich powikłaną bądź niepowikłaną zatorowością płucną

ŻChZZ ogółem (%) 13 (4,4)* 9 (2,9

)*

12 (4,1) Tylko ZŻG (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) Proksymalna ZŻG (%) 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) ZP (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)ŻChZZ = epizod żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich powikłana bądźniepowikłana zatorowością płucną)

*95% przedział ufności dla różnic w częstości występowania epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej ogółem pomiędzy grupami leczenia wynosił:

- enoksaparyna sodowa raz na dobę w porównaniu z heparyną: (−3,0 do 3,5),- enoksaparyna sodowa co 12 godzin w porównaniu z heparyną: (−4,2 do 1,7).

Częstość występowania poważnego krwawienia wynosiła odpowiednio 1,7% w grupie enoksaparynysodowej w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, 1,3% w grupie enoksaparyny sodowejw dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 2,1% w grupie heparyny.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka STW dużym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 3171 pacjentówprzyjętych w ostrej fazie niestabilnej dławicy piersiowej bądź z zawałem mięśnia sercowego bezzałamka Q. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących albo enoksaparynę sodową w dawce100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, albo heparynę niefrakcjonowaną podawanądożylnie w dawce skorygowanej na podstawie wartości aPTT, w obu przypadkach w skojarzeniu zkwasem acetylosalicylowym (w dawce od 100 do 325 mg raz na dobę). Pacjenci musieli być leczeni wszpitalu przez co najmniej 2 doby, lecz nie dłużej niż przez 8 dni, do momentu uzyskania stabilizacjiklinicznej, rewaskularyzacji bądź wypisu. Pacjentów obserwowano do 30. dnia. W porównaniuz heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała połączoną częstośćwystępowania nawrotów dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu – wartość tazmniejszyła się z 19,8 do 16,6% (redukcja ryzyka względnego o 16,2%) w 14. dniu. Taka redukcjapołączonej częstości występowania zdarzeń utrzymywała się po 30 dniach (z 23,3 do 19,8%, redukcjaryzyka względnego o 15%).

Nie odnotowano istotnych różnic pod względem występowania poważnych krwotoków, choćnajczęściej występowały krwawienia w miejscu wstrzyknięcia podskórnego.

Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniemodcinka ST kwalifikujących się do otrzymania leczenia fibrynolitycznego zrandomizowano do grupyotrzymującej enoksaparynę sodową w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus)w dawce 3000 j.m. (30 mg) w połączeniu z dawką 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podaną podskórnie,a następnie we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin,bądź do grupy otrzymującej dożylnie heparynę niefrakcjonowaną w dawce dostosowanej do wartościaPTT przez 48 godzin. Wszyscy pacjenci otrzymywali również leczenie kwasem acetylosalicylowymprzez co najmniej 30 dni. Dawkowanie enoksaparyny sodowej modyfikowano u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku (co najmniej 75 lat). Wstrzyknięciapodskórne enoksaparyny sodowej podawano do czasu wypisu ze szpitala lub przez maksymalnieosiem dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej).

4716 pacjentów poddano zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej przy wspomagającym leczeniu przeciwzakrzepowym z zastosowaniem badanego leku podawanego metodą ślepej próby.

19

Mianowicie w przypadku pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową zabieg PCI wykonywano wtrakcie leczenia tym produktem leczniczym (bez zmiany leczenia), z zastosowaniem schematuustalonego we wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowej dawki, jeśli ostatnią dawkę podskórnąpodano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu, natomiast z szybkim wstrzyknięciemdożylnym (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnią dawkępodskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu.

W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstośćwystępowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnejprzyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji [9,9%w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej] zredukcją ryzyka względnego o 17% (p<0,001).

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, wyraźnie widoczne w odniesieniu do szeregu punktówkońcowych dotyczących skuteczności, pojawiały się po 48 godzinach – w tym czasie zaobserwowanoredukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego wporównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p<0,001).

Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy pozostawał spójny wkluczowych podgrupach, między innymi wyróżnionych na podstawie wieku, płci, lokalizacji zawału,cukrzycy w wywiadzie, wcześniejszego zawału mięśnia sercowego, typu podanego lekufibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.

Wystąpiły istotne korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z heparynąniefrakcjonowaną u pacjentów poddanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej w okresie30 dni po randomizacji (redukcja ryzyka względnego o 23%), a także u pacjentów leczonychzachowawczo (redukcja ryzyka względnego o 15%, p=0,27 dla interakcji).

Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśniasercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) byłaistotnie niższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą heparyny(12,2%), co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.Częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p<0,0001)w grupie enoksaparyny sodowej (2,1%) niż w grupie heparyny (1,4%). Odnotowano też większączęstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego w grupie enoksaparyny sodowej(0,5%) niż w grupie heparyny (0,1%), natomiast częstość występowania krwawieniawewnątrzczaszkowego była podobna w obu grupach (0,8% w grupie enoksaparyny sodowejw porównaniu z 0,7% w grupie heparyny).

Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy zaobserwowanyw okresie pierwszych 30 dni utrzymywał się w 12-miesięcznym okresie obserwacji.

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie danych dostępnych w publikacjach literaturowych stosowanie enoksaparyny sodowej wdawce 4000 j.m. (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B-C w skali Childa-Pugha),wydaje się być bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy zaznaczyć, żedane bazujące na dostępnej literaturze mogą mieć ograniczenia.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu nazwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4) oraz ze względu na to, że nie przeprowadzonoformalnych badań oceniających dawkowanie u pacjentów z marskością wątroby (klasy A, B i C wskali Childa-Pugha).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka ogólna

Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kategoriach czasuutrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniuzalecanych dawek produktu leczniczego podawanych w postaci pojedynczego lub wielokrotnegowstrzyknięcia podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenie ilościoweaktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono zwalidowaną metodąamidolityczną.

20

Wchłanianie

Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta naaktywności anty-Xa, wynosi około 100%.

Mogą być stosowane różne dawki i postacie oraz różne schematy dawkowania:Przeciętna maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3 do 5 godzin popodskórnym wstrzyknięciu i osiąga około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml aktywności anty-Xa pojednokrotnym podaniu podskórnym dawek odpowiednio: 2000 j.m., 4000 j.m., 100 j.m./kg mc.i 150 j.m./kg mc. (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc.).

Po podaniu produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m.(30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin uzyskanowstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16) oraz średniąekspozycję odpowiadającą 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny jest osiągany wdrugim dniu leczenia.

Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę oraz150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stężenie w stanie stacjonarnymjest osiągane w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż wprzypadku podania pojedynczej dawki. Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągniętew 3. lub 4. dniu leczenia przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczejdawki oraz przy średnim maksymalnym stężeniu leku i minimalnym stężeniu leku wynoszącymodpowiednio około 1,2 i 0,52 j.m./ml.

Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu od 100 do 200 mg/ml niemają wpływu na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego podawanego zdrowymochotnikom.

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wydają się pozostawać w zależności liniowej względem zalecanych wielkości dawek.

Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym.

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu leczniczego jest około 10-krotniemniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występujeokoło 3 do 4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml i 0,19 j.m./ml powielokrotnym podaniu produktu leczniczego w dawce odpowiednio 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)dwa razy na dobę oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi.

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczeko mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w wynikurozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i (lub) depolimeryzacji.

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa jest produktem leczniczym o niskim klirensie; średni klirens anty-Xa w osoczuwynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.Eliminacja wydaje się być procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin pojednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktuleczniczego.

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki.

21

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W oparciu o wyniki badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupachpacjentów można stwierdzić, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobneu pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednak, zewzględu na to, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, u osób w podeszłym wieku eliminacjaenoksaparyny sodowej może być zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonychenoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnej aktywnościanty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych wedługkategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu ATIIIwtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensemkreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodoweju pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w staniestacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi(klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min)zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirenskreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemuzwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce4000 j.m. (40 mg) raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 4.4).

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnejpo dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25 , 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.),jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwa razy większe niż w grupie kontrolnej.

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średniewartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w staniestacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m2) w porównaniu z osobami zgrupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa wosoczu nie ulega zwiększeniu. Po podaniu podskórnym pacjentom z otyłością obserwowano mniejszyklirens skorygowany na masę ciała.

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że pojednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji naanty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznejgrupie mężczyzn (<57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowychochotników o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową i lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności na szczurach i psach, którym podawano produkt drogą podskórną w dawce15 mg/kg na dobę przez okres 13 tygodni oraz w badaniach toksyczności na szczurach i małpach,którym podawano produkt drogą podskórną i dożylną w dawce 10 mg/kg na dobę przez okres26 tygodni, oprócz działania enoksaparyny sodowej jako leku przeciwzakrzepowego, nie stwierdzonodziałań niepożądanych.

22

Nie zaobserwowano aktywności mutagennej enoksaparyny sodowej w badaniach in vitro, międzyinnymi w teście Amesa i w teście postępującej mutacji komórek chłoniaka u myszy; nie stwierdzonoteż aktywności klastogennej w teście in vitro aberracji chromosomalnej limfocytów ludzkich aniw badaniach in vivo aberracji chromosomalnej komórek szpiku kostnego szczura.

Badaniach przeprowadzone na ciężarnych samicach szczura i królika, którym podawano enoksaparynęsodową podskórnie w dawkach do 30 mg/kg na dobę, nie dostarczyły żadnych dowodów na działanieteratogenne lub działanie toksyczne na płód. Nie zaobserwowano niekorzystnego działaniaenoksaparyny sodowej na płodność i zdolności rozrodcze samców i samic szczura, którym podawanoprodukt leczniczy podskórnie w dawkach do 20 mg/kg na dobę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Wstrzyknięcie podskórne

Nie podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi.

Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) (tylko w przypadku leczenia świeżego zawału mięśnia

sercowego z uniesieniem odcinka ST):

Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 4.2.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25C. Nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Clexane Forte 12 000 j.m. (120 mg)/ 0,8 ml i 15 000 j.m. (150 mg)/ 1 ml: Roztwór do wstrzykiwań wampułko-strzykawkach z podziałką (ze szkła typu I) wyposażonych w korek z gumy (chlorobutyloweji bromobutylowej) i igłę iniekcyjną (z automatycznym systemem zabezpieczającym ERIS™ lubPREVENTIS™, lub bez automatycznego systemu zabezpieczajacego).

Dostępne w opakowaniach zawierających 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50 ampułko-strzykawek i wopakowaniach zbiorczych zawierających 3 x 10 ampułko-strzykawek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Ampułko-strzykawki są gotowe do bezpośredniego użycia. Sposób podawania patrz punkt 4.2. Należyużywać jedynie roztwory przejrzyste, bezbarwne, lub żółtawe.

Ampułko-strzykawki są z lub bez automatycznego systemu zabezpieczającego. Instrukcje użyciazostały przedstawione w ulotce dla pacjenta.

23

Każda ampułkostrzykawka przeznaczone jest tylko do jednorazowego użytku. Wszelkieniewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymiprzepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aventis Pharma LimitedOne Onslow Street Guildford, Surrey GU1 4YSWielka Brytania

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

8914 (Clexane Forte, 120 mg/0,8 ml)8915 (Clexane Forte, 150 mg/1 ml)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 sierpnia 2001. Data przedłużenia pozwolenia: 28 czerwca 2011.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

04/2018

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej UrzęduRejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych(www.urpl.gov.pl).

24