CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Climara-50, 50 µg/dobę (3,8 mg), system transdermalny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy system transdermalny o powierzchni 12,5 cm2 zawiera 3,8 mg estradiolu (Estradiolum), coodpowiada 3,9 mg estradiolu półwodnego oraz uwalnia 50 mikrogramów estradiolu w ciągu 24godzin.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

System transdermalny.

Owalny system transdermalny z półprzezroczystą, jednorodną matrycą umieszczoną na przezroczystejwarstwie nośnikowej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet

będących ponad 1 rok po menopauzie.

• Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie, obarczonych wysokim ryzykiem przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, stosowanych w zapobieganiu osteoporozie.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt Climara-50 jest systemem transdermalnym zawierającym wyłącznie estrogen, umieszczanymna skórze raz na tydzień.

Podczas rozpoczynania i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosowaćnajmniejszą skuteczną dawkę, przez jak najkrótszy czas (patrz punkt 4.4). Leczenie w celu kontroliobjawów menopauzalnych należy rozpoczynać najmniejszą dawką systemu transdermalnegoClimara-50. W razie potrzeby można zastosować system transdermalny z większą dawką. Po ustaleniuleczenia, w celu złagodzenia objawów należy stosować system transdermalny z najmniejszą skutecznądawką.

Zmiana z ciągłej terapii sekwencyjnej lub cyklicznej: rozpocząć dzień po zakończeniu wcześniejszegoschematu.

Dodatkowe podanie progestagenu

O ile uprzednio nie rozpoznano endometriozy, nie zaleca się stosować progestagenu u kobiet pohisterektomii. U kobiet z zachowaną macicą stosujących produkt Climara-50 należy podawaćprogestagen przez co najmniej 12–14 dni w miesiącu. Dla systemów transdermalnych uwalniającychwięcej niż 50 μg/dzień, ochronne działanie dodatkowych progestagenów na endometrium nie zostałoudowodnione.

Terapia ciągła:

Systemy transdermalne należy przyklejać regularnie raz w tygodniu, a po każdych 7 dniach usuwać jei przyklejać nowy system transdermalny w innym miejscu.

Terapia cykliczna:

Systemy transdermalne można też stosować w sposób cykliczny. Jeśli preferuje się ten sposób,systemy transdermalne należy przyklejać raz na tydzień przez kolejne 3 tygodnie, a następnie zrobićprzed kolejnym cyklem, 7–dniową przerwę bez przyklejania systemu transdermalnego.

Jak rozpoczynać stosowanie produktu Climara-50

Kobiety niestosujące estrogenów oraz kobiety dotychczas stosujące w sposób ciągły złożony produktdo HTZ mogą rozpocząć leczenie w dowolnym czasie.

Pacjentki dotychczas stosujące ciągłą sekwencyjną HTZ powinny rozpocząć leczenie dzień pozakończeniu dotychczasowego leczenia.

Pacjentki dotychczas stosujące cykliczną HTZ powinny rozpocząć leczenie dzień po zakończeniuprzerwy między cyklami leczenia.

Pominięty albo zgubiony system transdermalny

Jeśli system transdermalny odklei się przed upływem 7 dni, można go przykleić ponownie. W raziepotrzeby należy przykleić nowy system transdermalny tylko na resztę 7–dniowego okresu leczenia.

Jeśli pacjentka zapomni zmienić system transdermalny, powinna to zrobić jak najszybciejpo przypomnieniu sobie o tym. Kolejny system transdermalny należy zastosować po upływiezwykłego 7–dniowego okresu leczenia.

Po kilku dniach bez stosowania nowego systemu transdermalnego występuje zwiększoneprawdopodobieństwo plamienia i krwawienia z odstawienia.

Sposób podawania

Po usunięciu warstwy ochronnej, stronę klejącą systemu transdermalnego Climara-50 należyprzyłożyć do czystej, suchej skóry tułowia lub pośladków. Systemów transdermalnych Climara-50 nienależy przyklejać na piersiach. Miejsca stosowania należy zmieniać, zachowując przynajmniejtydzień przerwy przed przyklejeniem następnego systemu transdermalnego w to samo miejsce.Wybrane miejsce nie powinno być tłuste, zranione ani podrażnione. Należy unikać przyklejaniasystemu transdermalnego w okolicy talii, ponieważ ciasne ubranie może go zedrzeć oraz przyklejaniasystemu na obszarach, gdzie był wcześniej przyklejany.

System transdermalny należy przykleić natychmiast po otwarciu opakowania i zdjęciu warstwyochronnej. System transdermalny należy mocno docisnąć dłonią do wybranego miejsca na mniejwięcej 10 sekund, upewniając się, że dobrze przylega do skóry, zwłaszcza na brzegach. Jeśli systemodkleja się (unosi się, nie jest całkowicie przyklejony), należy go uciskać, aby zapewnić właściweprzyleganie.

System transdermalny należy zmieniać raz w tygodniu.

Jeśli system transdermalny jest przyklejony prawidłowo, pacjentka może kąpać się lub brać prysznictak, jak zwykle. System transdermalny może jednak odkleić się od skóry podczas bardzo gorącejkąpieli lub w saunie. Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci i młodzieży.

4.3 Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

• rak piersi - rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie.

• rozpoznane lub podejrzewane złośliwe nowotwory estrogenozależne, np. rak endometrium.• niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych.

• nieleczona hiperplazja endometrium.

• przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo–zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość

płucna).

• znana skłonność do zakrzepów (np. niedobór białka C, białka S, antytrombiny, patrz punkt 4.4).• czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo–zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego).

• ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie – dopóki wyniki testów

czynnościowych wątroby nie powrócą do normy. • porfiria.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W leczeniu objawów pomenopauzalnych HTZ należy wprowadzać tylko w przypadku, gdy objawyniekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w rokudokonywać starannej oceny ryzyka i korzyści, a HTZ powinna być kontynuowana tylko wówczas, gdykorzyści przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy sąograniczone. Jednak u młodszych kobiet, ze względu na mniejsze bezwzględne ryzyko, stosunekkorzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ może wypaść korzystniej niż u kobiet starszych.

Badanie lekarskie i monitorowanie

Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski,w tym rodzinny. Badanie fizykalne (także miednicy i piersi) powinno uwzględniać zebrany wywiadoraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu. W czasie leczenia zalecane sąokresowe kontrole o częstotliwości i charakterze dostosowanym do konkretnej pacjentki. Pacjentkinależy pouczyć, jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt„Rak piersi” poniżej). Badania dodatkowe, w tym mammografię, należy zlecać zgodnie z aktualnieprzyjętymi zasadami badań przesiewowych, przystosowując je do potrzeb pacjentki.

Stany wymagające monitorowania

Jeśli jakikolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i/ lub uległnasileniu podczas ciąży lub uprzedniej terapii hormonalnej, należy ściśle monitorować pacjentkę.Trzeba pamiętać, że podczas leczenia systemami transdermalnymi Climara-50 może dojść donawrotów lub zaostrzeń poniższych stanów:

• Mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza• Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej)• Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1. stopnia• Nadciśnienie

• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

• Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez

• Kamica żółciowa

• Migrena lub (ciężkie) bóle głowy• Toczeń rumieniowaty układowy• Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej)• Padaczka

• Astma

• Otoskleroza

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia:

Leczenie powinno być przerwane w przypadku wykrycia przeciwwskazań oraz w następującychsytuacjach:

• Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby• Znaczny wzrost ciśnienia tętniczego

• Pojawienie się bólów głowy typu migrenowego (jeśli nie występowały wcześniej)• Ciąża

Hiperplazja i rak endometrium

Ryzyko hiperplazji endometrium i raka zwiększa się, gdy podaje się wyłącznie estrogeny przezdłuższy czas (patrz punkt 4.8). Obserwowane zwiększenie ryzyka raka endometrium wśród pacjentówstosujących wyłącznie estrogeny było od 2 do 12- krotnie większe niż u osób niestosujących leku,w zależności od czasu trwania terapii i stosowanej dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po przerwaniuleczenia ryzyko może pozostawać zwiększone przez co najmniej 10 lat. U kobiet z zachowaną macicądodanie progestagenu, cyklicznie, przez co najmniej 12 dni w miesiącu podczas 28-dniowego cyklulub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zapobiega podwyższeniu ryzykazwiązanego ze stosowaniem samych estrogenów w HTZ.

Bezpieczeństwo stosowania doustnej dawki estradiolu > 2 mg, skoniugowanych końskich estrogenów> 0,625 mg oraz systemów transdermalnych > 50 μg/dobę, po dodaniu progestagenu nie zostałozbadane.

W czasie pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić plamienia i krwawienia śródcykliczne. Jeśliplamienie lub krwawienie śródcykliczne pojawia się po pewnym okresie leczenia albo utrzymuje siępo zaprzestaniu leczenia, należy zbadać jego przyczynę, w razie potrzeby łącznie z biopsjąendometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego.

Stymulacja wyłącznie estrogenami może prowadzić do transformacji w stan przedrakowy lubnowotwór złośliwy w ogniskach endometriozy. Dlatego też należy rozważyć dodanie progestagenówdo estrogenowej terapii zastępczej u kobiet, u których wykonano histerektomię z powoduendometriozy, jeśli wiadomo, że mają przetrwałe ogniska endometriozy.

Rak piersi

Ogólne dowody sugerują zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapięestrogenowo-progestagenową oraz prawdopodobnie stosujących wyłącznie estrogenową HTZ, jest tozależne od długości trwania terapii.

Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa

W randomizowanym badaniu z użyciem placebo – Women’s Health Initiative (WHI), a takżew badaniach epidemiologicznych, stwierdzono zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosującychprodukty złożone estrogenowo-progestagenowe, które staje się widoczne po około 3 latachstosowania HTZ (patrz punkt 4.8).

Terapia estrogenowa

Badanie WHI wykazało brak zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii stosującychwyłącznie estradiol jako HTZ. Badania obserwacyjne w większości wykazały niewielkie zwiększenie

ryzyka raka piersi, które było jednak mniejsze niż u pacjentek stosujących estrogen w połączeniuz progestagenem (patrz punkt 4.8)..

Zwiększone ryzyko staje się widoczne w ciągu kilku lat stosowania, lecz zanika w ciągu kilku lat(najwyżej pięciu) po zaprzestaniu leczenia.

HTZ, zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo–progestagenowe, zwiększa gęstość obrazówmammograficznych, co może utrudnić radiologiczne stwierdzenie raka piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi.

Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, któreuwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków ukobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów iprogestagenów.

Z niektórych innych badań, w tym badanie WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ możewiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo–zatorowa

HTZ jest związana z większym ryzykiem 1,3-3 krotnie rozwoju żylnej choroby zakrzepowo–zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiegozdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ niż później (patrz punkt 4.8).

Do ogólnie uznawanych czynników ryzyka ŻChZZ należą: stosowanie estrogenów, podeszły wiek,rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (WMC >30 kg/m2), ciąża orazokres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i rak. Nie ma zgodności na tematewentualnej roli żylaków w ŻChZZ. Jak u wszystkich chorych po operacji, należy przykładaćszczególną uwagę do działań profilaktycznych zapobiegających ŻChZZ po zabiegach chirurgicznych.Jeśli prawdopodobne jest długotrwałe unieruchomienie pacjentki po zabiegach planowych, należyrozważyć czasowe wstrzymanie HTZ na 4 do 6 tygodni przed operacją. Nie należy wznawiać leczeniaprzed powrotem pacjentki do sprawności ruchowej.

Pacjentki z potwierdzonymi skłonnościami do trombofilii są w grupie zwiększonego ryzykawystąpienia ŻChZZ, przy czym HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ u tych pacjentekjest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

Kobietom, które dotychczas nie chorowały na ŻChZZ, ale choroba ta wystąpiła w najbliższej rodziniew młodym wieku , można zaproponować badanie przesiewowe, mając na uwadze ograniczeniatakiego badania (podczas badań przesiewowych jedynie odsetek zaburzeń zakrzepowo-zatorowychmoże zostać zidentyfikowany). W przypadku wykrycia zaburzeń wskazujących na skłonność dozakrzepicy, związanych z występowaniem zakrzepów u bliskich krewnych lub gdy zaburzenia sąpoważne (np. niedobór białka C, białka S, antytrombiny lub kombinacja tych zaburzeń) HTZ jestprzeciwwskazana.

Kobiety już stosujące leczenie przeciwzakrzepowe wymagają starannego rozważenia korzyścii ryzyka związanych z HTZ.

Jeśli po rozpoczęciu leczenia rozwinie się ŻChZZ, produkt należy odstawić. Pacjentka powinnanatychmiast skontaktować się z lekarzem w razie podejrzenia wystąpienia u niej objawów chorobyzakrzepowo–zatorowej (np. bolesny obrzęk podudzia, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa

Badania randomizowane nie dostarczyły dowodów, że stosowanie estrogenowo-progestagenowej lubestrogenowej HTZ, u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, chroni przed zawałem serca.

Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa

Relatywne ryzyko rozwoju choroby wieńcowej u kobiet stosujących estrogeny+progestagen jako HTZjest nieznacznie zwiększone. Jako, że ryzyko choroby wieńcowej jest ściśle zależne od wieku, liczbadodatkowych przypadków choroby wieńcowej w okresie stosowania estrogenów + progestagenu jestbardzo mała u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym, ale zwiększa się z wiekiem.

Terapia estrogenowa

Randomizowane, kontrolowane badania wykazały brak zwiększonego ryzyka choroby wieńcoweju kobiet po histerektomii stosujących wyłącznie estrogeny.

Udar mózgu

Stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej oraz wyłącznie estrogenów wiąże sięz 1,5-krotnie zwiększonym ryzykiem udaru niedokrwiennego. Relatywne ryzyko nie zmienia się wrazz wiekiem ani czasem od menopauzy. Jednakże, pierwotne ryzyko udaru jest ściśle zależne od wieku.W związku z tym ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet w okresie stosowania HTZ zwiększa sięz wiekiem.

Inne stany

Estrogeny mogą powodować retencję płynów, stąd też pacjentki z zaburzeniami czynności serca lubnerek wymagają uważnego monitorowania. Należy ściśle monitorować pacjentki z krańcowąniewydolnością nerek, ponieważ można się spodziewać zwiększenia stężenia krążących substancjiczynnych produktu Climara-50.

Ponieważ w czasie leczenia estrogenami donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększeniastężenia trójglicerydów we krwi prowadzącego do zapalenia trzustki, należy podczas HTZ, w tymterapii estrogenami, kontrolować wyniki badań kobiet, u których wcześniej stwierdzano zwiększonestężenie trójglicerydów we krwi.

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększeniacałkowitej ilości krążących hormonów tarczycy, mierzonych za pomocą jodu związanego z białkami(PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (radioimunologicznie). Zmniejszone jest wiązanie T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększonestężenie TBG. Stężenia wolnego T4 i wolnego T3 pozostają niezmienione. Mogą być zwiększonestężenia innych białek wiążących w surowicy, np. globuliny wiążącej kortykoidy (CBG), globulinywiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc do zwiększenia się ilości krążących odpowiedniokortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych albo biologicznie czynnych hormonówpozostają niezmienione. Może zwiększać się ilość innych białek w surowicy (angiotensynogenu/substratu reniny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy).

Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciężarnych w wywiadzie. Kobietyz tendencją do rozwoju ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowew okresie stosowania HTZ.

Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę czynności poznawczych. Istnieją dane na tematzwiększonego ryzyka prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożonąlub estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat.

U kobiet z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym estrogeny egzogenne mogą spowodowaćwystąpienie lub nasilenie jego objawów.

Lekarz powinien uważnie monitorować pacjentki z gruczolakami (m. in. okresowo sprawdzaćstężenie prolaktyny).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Uwaga: Informacje nt. jednocześnie przepisywanych leków powinny być konsultowane w celuzidentyfikowania potencjalnych interakcji.

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego Climara-50

Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszona skuteczność w wyniku indukcjienzymów), np.:

Metabolizm estrogenów może być zwiększony przez równoczesne stosowanie substancji znanychz indukowania enzymów metabolizujących produkty lecznicze, w szczególności enzymówcytochromu P450. Do takich substancji należą np. leki przeciwdrgawkowe (np. barbiturany, fenytoina,primidon, karbamazepina) i leki przeciwzakaźne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina,efawirenz) oraz prawdopodobnie felbamat, gryzeofulwina,okskarbazepina, topiramat, i preparatyroślinne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Przy podawaniu przezskórnym unika się efektu pierwszego przejścia przez wątrobę i przez toinduktory enzymów mają być może mniejszy wpływ na estrogeny stosowane transdermalnie niż nahormony podawane doustnie.

Klinicznie – wzmożony metabolizm estrogenów i progestagenów może powodować ich słabszedziałanie i zmianę charakteru krwawień z macicy.

Indukcja enzymów może być obserwowana już po paru dniach leczenia. Maksymalna indukcjaenzymów występuje zazwyczaj w ciągu paru tygodni. Może utrzymywać się przez ok. 4 tygodnie odzakończenia terapii.

Substancje o zmiennym wpływie na klirens hormonów płciowych:

W przypadku podawania równocześnie z HTZ kombinacji inhibitorów proteazy HIV oraz

nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, włączając kombinacje z inhibitorami HCV,wiele z nich może zwiększać lub zmniejszać stężenia estrogenu w osoczu. W niektórych przypadkachefekt końcowy tych zmian może mieć znaczenie kliniczne.

W związku z tym, wywiad lekarski powinien uwzględniać informacje na temat potencjalnychinterakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciw HIV/ HCV oraz związane z tym zalecenia.

Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymatyczne)Silne i umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4, takie jak produkty lecznicze przeciwgrzybiczenależące do grupy azoli (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil,makrolidy (np. klarytromycyna, erytromycyna), diltiazem i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężeniaestrogenu w osoczu.

Inne formy interakcji

Testy laboratoryjne

Stosowanie sterydów płciowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tymna parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek(nośników) w osoczu, np. globuliny wiążącej hormony płciowe i frakcji lipidowych /lipidowoproteinowych, oraz parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają wzakresie referencyjnym.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produkt Climara-50 nie jest wskazany w ciąży. Jeśli w okresie stosowania systemów transdermalnychClimara-50 pacjentka zajdzie w ciążę, należy natychmiast odstawić produkt.

Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych odnoszących się donieumyślnej ekspozycji płodu na estrogeny nie wskazują na działanie teratogenne lub fetotoksyczne.

Karmienie piersią

Produkt Climara-50 nie jest wskazany w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. U pacjentów stosujących produkt Climara-50 nie zaobserwowano wpływu na zdolnośćprowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podczas pierwszych kilku miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia śródcykliczne, plamienia oraztkliwość lub powiększenie piersi. Objawy te są zwykle przemijające i ustępują podczas kontynuacjileczenia.

Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstośćoszacowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniuproduktu leczniczego do obrotu.

Działania niepożądane produktu były rejestrowane w trzech badaniach klinicznych III fazy (n = 611kobiet eksponowanych) i zostały włączone do tabeli gdy uważano je za co najmniej prawdopodobniezwiązane z leczeniem dawką 50 µg estradiolu na dobę po podaniu przezskórnym.

Wystąpienie działań niepożądanych jest ogólnie spodziewane u 76% pacjentek. W badaniachklinicznych u ponad 10% pacjentek wystąpiły działania niepożądane takie jak: reakcje w miejscupodania oraz ból piersi.

Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA na podstawiespontanicznych doniesień przez pacjentki stosujące HTZ.

Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

Klasyfikacja układów i

narządów

Często

(≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często

(≥1/1000 do <1/100)

Rzadko

(≥1/10 000 do

<1/1000)

Zaburzenia układu

immunologicznego

reakcje

nadwrażliwości

Zaburzenia metabolizmu zwiększenie lub

i odżywiania zmniejszenie masy

ciała

Zaburzenia psychiczne nastrój depresyjny niepokój,

zmniejszone lub zwiększone libido

Zaburzenia układu ból głowy zawroty głowy migrena nerwowego

Zaburzenia oka zaburzenia widzeniaZaburzenia serca kołatanie sercaZaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, niestrawność wzdęcia, wymioty nudności

Zaburzenia skóry i tkanki wysypka, świąd rumień guzowaty, hirsutyzm, trądzik

Klasyfikacja układów i

narządów

Często

(≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często

(≥1/1000 do <1/100)

Rzadko

(≥1/10 000 do

<1/1000)

podskórnej pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia układu krwawienia z macicy ból piersi, tkliwość

rozrodczego i piersi i (lub) pochwy, w piersi

tym plamienia

skurcze mięśni

bolesne miesiączki,

upławy,

powiększenie piersi

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

obrzęk zmęczenie

Ryzyko raka piersi

• Prawie dwukrotne zwiększenie ryzyka raka piersi obserwowano u kobiet stosujących

estrogen+progestagen przez okres dłuższy niż 5 lat.

• Zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących wyłącznie estrogeny jest istotnie mniejsze

niż u kobiet stosujących estrogeny w połączeniu z progestagenem. • Ryzyko zależy od czasu stosowania (patrz punkt 4.4).

Poniżej przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania kontrolowanego placebo(badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS).

Badanie Million Women Study – oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latachstosowania

Zakres wieku (lata) Dodatkowe przypadki Ryzyko względne & Dodatkowe przypadki

raka piersi na 1000

kobiet nigdy

niestosujących HTZ

przez okres 5 lat*2

95% CI#

raka piersi na 1000

kobiet stosujących

HTZ przez okres 5 lat

(95% CI)

Wyłącznie estrogenowa HTZ

50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) Skojarzona estrogenowo-progestagenowa HTZ

50-65 9-12 1,7 6 (5-7)*2 zaczerpnięte z podstawowych danych dotyczących częstości występowania raka piersi wkrajach rozwiniętych.

# Całkowite ryzyko względne. Współczynnik ryzyka nie jest stały ale będzie się zwiększać wraz zczasem stosowania.

Uwaga: ponieważ wyjściowa częstość występowania raka piersi różni się w zależności od krajuUE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także różni się w zależności od kraju UE, to ilośćdodatkowych przypadków raka piersi będzie się odpowiednio zmieniała.

Badanie US WHI - dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania

Zakres wieku (lata) Częstość Ryzyko względne &

występowania raka 95% CI

Dodatkowe przypadki

raka piersi na 1000

piersi na 1000 kobiet

stosujących placebo

przez okres 5 lat

kobiet stosujących

HTZ przez okres 5 lat

(95% CI)

Wyłącznie estrogenowa CEE

50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*3

Estrogenowo-progestagenowa CEE + MPA§

50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)*3 badanie WHI przeprowadzone u kobiet bez macicy, u których nie obserwowano zwiększonego ryzyka raka piersi.

§ po zawężeniu badania do kobiet, które nie stosowały HTZ przed rozpoczęciem badania, podczas

pierwszych 5 lat leczenia nie obserwowano zwiększonego ryzyka raka piersi; po 5 latach ryzyko

było większe niż u kobiet niestosujących HTZ.

Ryzyko raka endometrium

Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą

Ryzyko raka endometrium dotyczy 5 na 1000 kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ.U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważpowoduje to zwiększenie ryzyka raka endometrium (patrz punkt 4.4).

W zależności od czasu trwania terapii estrogenowej i stosowanej dawki, zwiększenie ryzyka rakaendometrium w badaniach epidemiologicznych wahał się od 5 do 55 dodatkowych przypadkówzdiagnozowanych u każdej z 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodawanie progestagenu do terapii estrogenowej przez 12 dni w każdym cyklu może zapobiegaćzwiększonemu ryzyku. W badaniu MWS, pięcioletnie stosowanie złożonej HTZ (cyklicznie lubciągle) nie powodowało zwiększenia ryzyka raka endometrium (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Ryzyko raka jajnika

Stosowanie wyłącznie estrogenowej lub estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z nieznaczniezwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4.).

Metaanaliza 52 badan epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobietaktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%,95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które niestosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

HTZ jest związana z 1,3-3 krotnie większym ryzykiem względnym rozwoju żylnej chorobyzakrzepowo–zatorowej (ŻChZZ), czyli zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.Wystąpienie takich zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapiihormonalnej (patrz punkt 4.4). Wyniki badania WHI poniżej:

Badanie WHI - dodatkowe ryzyko ŻChZZ w ciągu 5 lat stosowania

Zakres wieku (lata) Częstość

występowania ŻChZZ

Ryzyko względne &

95% CI

Dodatkowe przypadki

ŻChZZ na 1000 kobiet

na 1000 kobiet

stosujących placebo

przez okres 5 lat

stosujących HTZ

Doustna terapia estrogenowa*450-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Doustna terapia skojarzona, estrogenowo-progestagenowa

50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)*4 badanie przeprowadzone u kobiet bez macicy

Ryzyko choroby wieńcowej

Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet stosujących HTZ estrogenowo-progestagenową w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu

Stosowanie terapii estrogenowej lub estrogenowo-progestagenowej związane jest z 1,5-krotniezwiększonym ryzykiem relatywnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego niezwiększa się podczas stosowania HTZ.

Relatywne ryzyko nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, ale jako że ryzyko pierwotnejest ściśle zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem,patrz punkt 4.4.

Badanie WHI łączone - dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego*5 w ciągu 5 lat stosowania

Zakres wieku (lata) Częstość Ryzyko względne Dodatkowe przypadki

występowania udaru

niedokrwiennego na

1000 kobiet

95% CI

udaru

niedokrwiennego na

1000 kobiet

stosujących placebo

przez okres 5 lat

stosujących HTZ

50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)*4 brak rozgraniczenia między udarem niedokrwiennym a krwotocznym.

Inne działania niepożądane zgłaszane w związku z leczeniem estrogenami/progestagenami:

- Choroby pęcherzyka żółciowego.

- Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda (chloasma), rumień wielopostaciowy, rumień

guzowaty, plamica naczyniowa.

- Ryzyko otępienia u kobiet w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie nie jest prawdopodobne przy tym sposobie podawania. U niektórych kobiet mogąwystąpić nudności i wymioty oraz krwawienia z odstawienia. Nie ma specyficznej odtrutki, a leczeniepowinno być objawowe. System transdermalny (systemy transdermalne) należy usunąć.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: naturalne i półsyntetyczne estrogeny, produkty proste, kod ATC:G03CA03.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Produkt Climara-50 zawiera syntetyczny 17ß-estradiol, jest chemicznie i biologicznie identycznyz endogennym estradiolem ludzkim, który zastępuje zanikającą produkcję estrogenów u kobiet pomenopauzie i łagodzi objawy menopauzy. Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej następującejpo menopauzie lub wycięciu jajników.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

• Łagodzenie objawów menopauzy

Ustąpienie objawów menopauzalnych osiągano podczas kilku pierwszych tygodni leczenia.

• Zapobieganie osteoporozie

- Niedobór estrogenów w menopauzie jest związany ze zwiększającym się obrotem kostnymi ubytkiem masy kostnej. Wpływ estrogenów na gęstość kości zależy od dawki. Jednakże,w badaniach klinicznych, skuteczność wyższych dawek w zapobieganiu osteoporoziepomenopauzalnej w porównaniu do dawki zawartej w produkcie Climara-50 nie była znaczącowiększa. Ochrona zdaje się być skuteczna tak długo, jak długo stosuje się leczenie. Po zaprzestaniuterapii HTZ, ubytek masy kostnej jest podobny jak u kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ.- Dowody z badania WHI oraz metaanalizy innych badań wykazały, że aktualne stosowanie u ogólniezdrowych kobiet wyłącznie estrogenowej HTZ lub w skojarzeniu z progestagenem zmniejsza ryzykozłamań osteoporotycznych kości biodrowej, kręgosłupa i innych. HTZ może również chronić przedzłamaniami kobiety z małą gęstością kości i (lub) rozpoznaną osteoporozą, jednak dowody sąograniczone.

- Przeprowadzono dwa badania kliniczne w zapobieganiu osteoporozie z zastosowaniem produktuClimara, jedno w USA, a drugie w Europie.

- Climara 50

o Po 2 latach leczenia zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (BMD) kręgosłupa

lędźwiowego wynosiło 6,91% (4,90-8,91; przedział ufności 95% CI) oraz 4,09% (2,01-6,17;przedział ufności 95% CI) odpowiednio w badaniu europejskim i amerykańskim. Wprzypadku badania w USA dodatkowo badano wskaźnik odpowiedzi na leczenie. Odsetekkobiet, u których BMD kręgosłupa lędźwiowego utrzymała się lub zwiększyła wynosił 94%.

o Climara-50 wykazuje również efekt na BMD szyjki kości udowej. Po 2 latach leczenia

zwiększenie BMD szyjki kości udowej wynosiło 5,73% (4,25-7,21; przedział ufności 95% CI)oraz 1,61% (0,09-3,13; przedział ufności 95% CI) odpowiednio w badaniu europejskim iamerykańskim. W przypadku badania w USA dodatkowo badano wskaźnik odpowiedzi naleczenie. Odsetek kobiet, u których BMD szyjki kości udowej utrzymała się lub zwiększyławynosił 78%.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po naklejeniu na skórę produktu Climara-50, estradiol jest w sposób ciągły uwalniany

i transportowany przez nieuszkodzoną skórę, co prowadzi do uzyskania stabilnego stężenia krążącegoestradiolu w trakcie 7-dniowego okresu leczenia jak pokazano na rysunku 1. Dostępność ogólnoustrojowa estradiolu po podaniu przezskórnym jest około 20 razy większa niż po podaniudoustnym. Ta różnica wynika z braku efektu pierwszego przejścia przy podawaniu estradiolu drogąprzezskórną. Podstawowe parametry farmakokinetyczne estradiolu podsumowano w poniższej tabeli:

System

transdermalny

Dobowa

szybkość

wchłaniania

μg/dobę

Miejsce

stosowania

AUC(0-

tkońc.)

ng×h/ml /

nmol×h/l

Cmax

pg/ml /

pmol/l

Cśr

pg/ml /

pmol/l

tmax

godz.

Cmin

pg/ml /

pmol/l

Climara-50 50 Brzuch 5,44/20 55/202 35/129 26 30/110

Rysunek 1: Uśredniona nieskorygowana linia podstawowa stężeń 17 β-estradiolu w surowicyw stosunku do profilu czasu po zastosowaniu systemu transdermalnego Climara-50.

Stężenie (pg E2 /ml)

140

120

Climara 50

100

0 24 48 72 96 120 144 168 192 Czas od przyklejenia plastra (godz.)

Dystrybucja

Dystrybucja egzogennych estrogenów jest podobna do estrogenów endogennych. Pozorna objętośćdystrybucji estradiolu po jednorazowym podaniu dożylnym wynosi mniej więcej 1 l/kg mc. Estrogenykrążą we krwi w dużej części związane z białkami osocza. Około 61% estradiolu jest związaneniespecyficznie z albuminami, a około 37% specyficznie z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang.Sex Hormone Binding Globulin, SHBG).

Metabolizm

Po podaniu przezskórnym, biotransformacja estradiolu prowadzi do uzyskania stężeń estronui odpowiednich koniugatów mieszczących się w zakresie stężeń obserwowanych podczas wczesnejfazy folikularnej w wieku rozrodczym, stymulowanych przez współczynnik stężeń w surowicyestradiolu do estronu wynoszący około 1. Natomiast unika się niefizjologicznie dużych stężeń estronubędących rezultatem intensywnego metabolizmu tzw. „pierwszego przejścia” podczas doustnegopodania estradiolu w hormonalnej terapii zastępczej, mających odbicie w niskim współczynnikuestradiolu do estronu wynoszącym 0,1.

Biotransformacja estradiolu podawanego przezskórnie jest taka sama jak hormonu endogennego:estradiol jest metabolizowany głównie w wątrobie, ale i pozawątrobowo, np. w jelicie, nerkach,mięśniach szkieletowych i narządach docelowych. Procesy te obejmują wytwarzanie estronu, estriolu,katecholestrogenów oraz koniugatów siarczanowych i glukuronidowych tych związków, które mająsłabszą lub żadną aktywność estrogenową.

Eliminacja

Całkowity klirens estradiolu po jednorazowym podaniu dożylnym wykazuje dużą zmiennośćw zakresie 10–30 ml/min/kg mc. Estradiol i jego metabolity są wydzielane z żółcią i podlegają tzw.krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Ostatecznie estradiol i jego metabolity są wydalane główniez moczem jako siarczany i glukuronidy.

Stan stacjonarny

Po wielokrotnym stosowaniu jednotygodniowych systemów transdermalnychClimara-50 nie obserwowano akumulacji estradiolu ani estronu. W związku z tym, stężeniaw surowicy w stanie stacjonarnym estradiolu i estronu odpowiadają stężeniom obserwowanym popodaniu jednorazowym.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Profil toksyczności estradiolu jest dobrze znany. Nie ma żadnych danych przedklinicznych o istotnymznaczeniu dla lekarza, oprócz tych, które zawarto w innych rozdziałach Charakterystyki ProduktuLeczniczego.

W pierwotnych badaniach na królikach nad podrażnieniem skóry, stosowanie systemutransdermalnego Climara-50 powodowało łagodne podrażnienie związane z urazem mechanicznymprzy odrywaniu. Systemy transdermalne Climara-50 nie powodowały nadwrażliwości skóry.

Badania nad składnikami dodatkowymi (macierz klejowa, pokrycie i warstwa ochronna) nie wykazałyżadnego ryzyka, związanego ze stosowaniem systemów transdermalnych Climara-50.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Etylu oleinian Izopropylu mirystynianGlicerylu monolaurynianKopolimer akrylanowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

System transdermalny jest pojedynczo umieszczony w termozgrzewalnej torebce z trójwarstwowejfolii laminowanej (folia poliestrowa, folia aluminiowa, folia Barex 200).

4 systemy transdermalne w osobnych torebkach w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Po użyciu, system transdermalny nadal zawiera znaczne ilości estradiolu, który może mieć szkodliwywpływ po dostaniu się do środowiska wodnego. Z tego powodu zużyty system transdermalnypowinien być ostrożnie wyrzucony. Każde zużyte bądź nie zużyte systemy transdermalne należyzłożyć na pół, klejącą warstwą do siebie i usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Zużytychsystemów transdermalnych nie powinno się wrzucać do toalety.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 151373 LeverkusenNiemcy