CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Cliovelle 1 mg / 0,5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 1 mg estradiolu w postaci walerianianu estradiolu (Estradioli valeras)

i 0,5 mg octanu noretysteronu (Norethisteroni acetas).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza 65,78 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Białe, okrągłe, płaskie tabletki, o średnicy 6 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet

w co najmniej rok po menopauzie.

Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie, u których stwierdza się podwyższone

ryzyko złamań w przyszłości oraz nietolerancję lub przeciwwskazanie do stosowania

innych produktów leczniczych zalecanych do zapobiegania osteoporozie.

Brak jest szerszych doświadczeń w zakresie stosowania leku u kobiet w wieku ponad 65

lat.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Cliovelle jest preparatem przeznaczonym do ciągłej złożonej hormonalnej terapii

zastępczej u kobiet z zachowaną macicą. Stosuje się jedną tabletkę na dobę, bez przerwy,

najlepiej o tej samej porze dnia.

Przy rozpoczynaniu i kontynuacji leczenia w przypadku zwalczania objawów

postmenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku przez możliwie

najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4).

Jeśli po 3 miesiącach leczenia nie stwierdza się ustąpienia objawów w stopniu

1

zadowalającym, należy rozważyć stosowanie produktu złożonego w większej dawce.

U kobiet, u których miesiączka nie występuje i nieotrzymujących HTZ lub u kobiet, które

zmieniają dotychczasowy produkt złożony stosowany w sposób ciągły w ramach HTZ

można rozpoczynać przyjmowanie Cliovelle w dowolnym dniu. Przy przechodzeniu z

terapii sekwencyjnej należy rozpocząć przyjmowanie Cliovelle natychmiast po zakończeniu

krwawienia z odstawienia.

Jeśli pacjentka zapomni zażyć tabletkę, może wziąć ją w ciągu 12 godzin od godziny jej

zwykłego przyjmowania; w innym przypadku tabletkę taką należy wyrzucić. Pominięte

dawki mogą zwiększyć prawdopodobieństwo krwawienia w środku cyklu i plamienia.

4.3 Przeciwwskazania

− Rak piersi rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie.

− Złośliwy nowotwór estrogenozależny (np. rak endometrium) rozpoznany lub

podejrzewany.

− Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych.

− Nieleczona hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy.

− Przebyta lub aktualna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył

głębokich, zator tętnicy płucnej).

− Rozpoznane zaburzenia zakrzepowe rozpoznane (np. niedobór białka C, białka S lub

antytrombiny, patrz punkt 4.4).

− Czynna lub ostatnio przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dusznica

bolesna, zawał mięśnia sercowego).

− Ostra choroba wątroby lub przebyta choroba wątroby, do czasu gdy wyniki prób

wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych.

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą

wymienioną w punkcie 6.1.

− Porfiria.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Do leczenia objawów postmenopauzalnych terapię HTZ powinno się podejmować jedynie

wtedy, gdy te objawy wpływają niekorzystnie na jakość życia. We wszystkich przypadkach

co najmniej raz w roku należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści z leczenia do ryzyka i

kontynuować HTZ jedynie wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem.

Dowody świadczące o ryzyku związanym z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są

ograniczone. Jednak, z uwagi na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet,

równowaga korzyści i ryzyka dla tej grupy kobiet może być korzystniejsza.

Wstępne/kontrolne badania lekarskie

2

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski,

w tym rodzinny. Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) należy

przeprowadzić z uwzględnieniem danych z wywiadu oraz przeciwwskazań i środków

ostrożności dotyczących stosowania.

W trakcie leczenia zaleca się okresowe badania kontrolne, dostosowując ich częstość i

rodzaj do konkretnego przypadku. Kobiety powinny zostać poinformowane o

konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o zmianach dostrzeżonych w obrębie

piersi (patrz niżej - "Rak piersi"). Należy przeprowadzać badania diagnostyczne, w tym

odpowiednie obrazowanie, np. mammografię, zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań

przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych.

Stany wymagające nadzoru

Pacjentka wymaga ścisłego nadzoru, jeśli któryś z niżej wymienionych stanów występuje

obecnie lub występował w przeszłości i/lub uległ pogorszeniu w trakcie ciąży lub

poprzedniej terapii hormonalnej. Należy mieć na względzie fakt, że choroby te mogą

nawrócić lub zaostrzyć się podczas przyjmowania Cliovelle; w szczególności: − Mięśniak gładki (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza;

− Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz rozdział "Żylna

choroba zakrzepowo-zatorowa");

− Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. występowanie raka piersi u

krewnych w pierwszej linii;

− Nadciśnienie;

− Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby);

− Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez takich powikłań;

− Kamica żółciowa;

− Migrena lub (silne) bóle głowy;

− Toczeń rumieniowaty układowy (SLE);

− Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz niżej rozdział

"Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy");

− Padaczka;

− Astma;

− Ostoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego odstawienia leku:

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania (patrz punkt 4.3)

oraz w następujących sytuacjach:

− Żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby;

− Znaczny wzrost ciśnienia krwi;

− Pojawienie się bólów głowy typu migrenowego;

3

− Ciąża.

Hiperplazja i rak trzonu macicy

U kobiet z nieuszkodzoną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka trzonu macicy

zwiększa się przy podawaniu przez dłuższy czas samych estrogenów. Odnotowany wzrost

ryzyka wystąpienia raka endometrium wśród kobiet przyjmujących wyłącznie estrogeny

jest od 2- do 12-krotnie większy w porównaniu z kobietami nie przyjmującymi

estrogenów, zależnie od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po

zakończeniu leczenia ryzyko może nadal być zwiększone przez co najmniej 10 lat.

Dodawanie progestagenu cyklicznie przez co najmniej 12 dni w miesiącu/28-dniowym

cyklu lub ciągła złożona terapia estrogenowo-progestagenowa u kobiet z zachowaną

macicą zapobiega zwiększeniu ryzyka związanego z HTZ opartą wyłącznie na estrogenie.

Podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i (lub) plamienia w

trakcie cyklu. Jeśli krwawienia lub plamienia wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia

leczenia lub jeśli utrzymują się mimo odstawienia leku, należy przeprowadzić odpowiednie

badania diagnostyczne, w tym biopsję endometrium, aby wykluczyć nowotwór złośliwy

endometrium.

Rak piersi

Wszystkie dowody wskazują na podwyższone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących

skojarzenie estrogen-progestagen i prawdopodobnie również przy HTZ opartej wyłącznie

na estrogenie, zależnie od okresu stosowania HTZ.

Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa

Randomizowane, kontrolowane badanie z zastosowaniem placebo, Badanie WHI

(Women's Health Initiative) oraz badania epidemiologiczne zgodnie wykazały

podwyższenie ryzyka raka piersi u kobiet stosujących w ramach HTZ skojarzenie estrogen-

progestagen, które staje się dostrzegalne po około 3 latach (patrz punkt 4.8).

HTZ oparta wyłącznie na estrogenie

Badanie WHI nie wykazało zwiększenia ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii

stosujących HTZ opartą wyłącznie na estrogenie. Badania obserwacyjne wykazały głównie

niewielki wzrost ryzyka zdiagnozowanego raka piersi, które jest znacznie niższe niż ryzyko

u osób przyjmujących skojarzenie estrogen-progestagen (patrz punkt 4.8).

Zwiększone ryzyko występuje przez okres kilku lat stosowania terapii, jednak w ciągu kilku

(w większości przypadków pięciu) lat po zakończeniu leczenia wraca do poziomu

wyjściowego.

4

HTZ, a zwłaszcza leczenie skojarzone estrogen-progestagen, zwiększa mammograficzną

gęstość piersi, co może wpływać niekorzystnie na możliwość radiologicznej diagnozy raka

piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (co najmniej 5 – 10 lat)

stosowanie HTZ opartej wyłączne na estrogenie wiąże się z nieznacznym zwiększeniem

ryzyka raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania obejmujące badanie WHI wskazują,

że stosowanie złożonej HTZ przez długi czas może prowadzić do podobnego lub

nieznacznie mniejszego ryzyka (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻCHZZ)

HTZ wiąże się z 1,3- do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-

zatorowej (ŻCHZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Bardziej

prawdopodobne jest wystąpienie choroby w pierwszym roku stosowania HTZ niż w latach

późniejszych (patrz punkt 4.8).

Pacjenci z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi mają zwiększone ryzyko ŻCHZZ, zaś

HTZ może to ryzyko zwiększyć. Dlatego też HTZ nie jest wskazana w przypadku takich

pacjentek (patrz punkt 4.3)

Ogólnie uznane czynniki ryzyka ŻCHZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, starszy

wiek, poważniejsze zabiegi operacyjne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik

masy ciała BMI > 30 kg/m2), ciąża / okres po porodzie, toczeń rumieniowaty układowy

oraz rak. Nie ma zgodnej opinii co do ewentualnego wpływu żylaków na wystąpienie

ŻCHZZ.

Podobnie jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, należy podjąć profilaktykę

w celu uniknięcia pooperacyjnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Jeżeli długotrwałe

unieruchomienie jest związane z planowaną operacją, zaleca się odstawienie HTZ na 4 do

6 tygodni przed zabiegiem. Terapię należy podjąć ponownie dopiero wtedy, gdy pacjentka

odzyska pełną zdolność poruszania się.

U pacjentek bez ŻCHZZ w wywiadzie, ale posiadających krewnych w pierwszej linii z

zakrzepicą w młodym wieku w wywiadzie, można wykonać badanie przesiewowe po

dokładnym poradnictwie dotyczącym ograniczeń tego badania (badanie przesiewowe

rozpoznaje jedynie część zmian zakrzepowych). HTZ jest przeciwwskazana, w przypadku

wykrycia zmiany zakrzepowej niezależnej od zakrzepicy u członków rodziny, lub gdy

zmiana jest poważna (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C lub połączenie

zmian) (patrz punkt 4.3).

5

U kobiet stosujących leczenie przewlekłe środkami przeciwkrzepliwymi wymaga się

dokładnego przeanalizowania korzyści i ryzyka ze stosowania HTZ.

Jeśli żylna choroba zakrzepowo-zatorowa wystąpi po rozpoczęciu HTZ, produkt należy

odstawić. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego kontaktu z

lekarzem w przypadku stwierdzenia ewentualnych objawów zaburzeń zakrzepowo-

zatorowych (np. bolesny obrzęk nóg, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa

Randomizowane kontrolowane badania kliniczne nie dają dowodów na ochronę przed

zawałem mięśnia sercowego u kobiet z występującą chorobą wieńcową lub bez, które

otrzymują skojarzenie estrogen-progestagen lub HTZ opartą wyłącznie na estrogenie.

Leczenie skojarzone estrogen-progestagen

Ryzyko względne wystąpienia choroby wieńcowej w czasie złożonej HTZ estrogenowo-

progestagenowej jest nieznacznie zwiększone. Z uwagi na to, że początkowe ryzyko

bezwzględne wystąpienia choroby wieńcowej zależne jest od wieku, liczba dodatkowych

przypadków wystąpienia choroby wieńcowej w wyniku stosowania terapii estrogen-

progestagen jest bardzo niska u zdrowych kobiet w okresie przed menopauzą, jednak

będzie wzrastać wraz z wiekiem.

Terapia oparta wyłącznie na estrogenie

Wyniki randomizowanego kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka

choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii stosujących terapię opartą wyłącznie na

estrogenie.

Udar niedokrwienny

Złożona terapia estrogen-progestagen i terapia oparta wyłącznie na estrogenie związane są

z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia

się wraz z wiekiem lub z czasem po menopauzie. Jednak z uwagi na to, że ryzyko

wyjściowe udaru jest zależne od wieku, ogólne ryzyko wystąpienia udaru u kobiet

stosujących HTZ będzie wrastać wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Inne uwarunkowania

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, dlatego pacjentki z

zaburzeniami czynności serca i nerek powinny być pod ścisłą obserwacją.

Pacjentki z wcześniej występującą hipertrójglicerydemią we krwi powinny być poddane

ścisłej obserwacji w trakcie estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii

6

zastępczej, ponieważ przy terapii estrogenowej u kobiet w takim stanie obserwowano

rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów prowadzące do zapalenia

trzustki.

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do

zwiększenia ogólnego stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego jako poziom jodu

związanego z białkiem (PBI), poziom T4 (metoda kolumnowa lub badanie

radioimmunologiczne RIA) oraz poziom T3 (badanie RIA). Zmniejsza się wychwyt na

żywicy T3, co odznacza się zwiększeniem stężeń TBG. Stężenie wolnych hormonów T4 i

T3 pozostaje niezmienione. Może być również zwiększone stężenie innych wiążących

białek w surowicy, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej

hormony płciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do zwiększenia stężenia

kortykosteroidów i steroidów płciowych we krwi. Stężenia wolnych lub biologicznie

aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenie innych białek osocza może

również ulec zwiększeniu (substrat angiotensynogenu/reniny, alfa-1-antytrypsyna,

ceruloplazmina).

U pacjentek, u których wymagana jest terapia zastępcza hormonem tarczycy powinno się

regularnie monitorować czynności tarczycy w czasie HTZ w celu upewnienia się, że

poziomy hormonu tarczycy pozostają w normie.

Estrogeny mogą mieć wpływ na zaostrzenie objawów obrzęku naczynioruchowego,

szczególnie u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.

Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody na zwiększenie

ryzyka wystąpienia demencji u kobiet podejmujących terapię ciągłą złożoną lub HTZ

opartą wyłącznie na estrogenie w wieku powyżej 65 lat.

Tabletki Cliovelle zawierają laktozę jednowodną. Nie powinny ich otrzymywać pacjentki z

rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub

zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Metabolizm estrogenów i progestagenów może zwiększać się przy równoczesnym

stosowaniu substancji indukujących enzymy metabolizujące leki, zwłaszcza enzymy

cytochromu P450 - np. leków przeciwdrgawkowych (m.in. fenobarbital, fenytoina,

karbamazepina) oraz leków przeciwzakaźnych (m.in. ryfampicyna, newirapina, efawirenz).

Rytonawir, telaprewir i nelfinawir, choć są silnymi inhibitorami, stosowane w skojarzeniu z

hormonami steroidowymi wykazują działanie pobudzające. Metabolizm estrogenów i

progestagenów mogą też pobudzać preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny

(Hypericum perforatum).

7

W aspekcie klinicznym, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może

prowadzić do pogorszenia ich działania oraz zmian profilu krwawień.

Leki hamujące działanie enzymów mikrosomalnych wątroby, metabolizujących leki, np.

ketokonazol, mogą zwiększać stężenie substancji czynnych Cliovelle w organizmie.

Towarzyszące podawanie cyklosporyny może powodować zwiększone stężenie

cyklosporyny, kreatyniny i transaminazy we krwi, w wyniku zmniejszonego metabolizmu

cyklosporyny w wątrobie.

Dodatkowo przyjmowane doustne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol

znacznie obniżają stężenia lamotryginy w osoczu krwi. Podobne interakcje z lamotryginą

mogą zachodzić przy hormonalnej terapii zastępczej zawierającej estradiol.

Terapia estrogenowa może mieć wpływ na niektóre badania laboratoryjne, jak np. test

tolerancji glukozy lub czynności tarczycy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Cliovelle nie jest wskazany w czasie ciąży. Jeśli ciąża pojawi się w trakcie przyjmowania

Cliovelle, terapię należy natychmiast przerwać.

Z klinicznego punktu widzenia dane uzyskane z ograniczonej liczby ciąż poddanych

działaniu octanu noretisteronu nie wykazały żadnego działania niepożądanego na płód. W

przypadku stosowania dawki większej niż ta zwykle stosowana w środkach

antykoncepcyjnych i preparatach do hormonalnej terapii zastępczej obserwowano

maskulinizację płodów żeńskich.Wyniki większości dotychczasowych badań

epidemiologicznych dotyczących przypadkowego narażenia płodu na działanie

estrogenów i progestagenów w skojarzeniu nie wskazują na działanie teratogenne czy

fetotoksyczne.

Karmienie piersią

Cliovelle nie jest wskazany w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Cliovelle nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

8

Najczęstszym działaniem niepożądanym odnotowanym w badaniach klinicznych z

walerianianem estradiolu i octanem noretysteronu było krwawienie z pochwy i

ból/tkliwość gruczołów sutkowych, odnotowane u około 10-20% pacjentek. Krwawienie

występuje zwykle w pierwszych miesiącach terapii. Bolesność piersi znika zazwyczaj po

kilku miesiącach. W poniższej tabeli podano wszystkie działania niepożądane

obserwowane w trakcie randomizowanych badań klinicznych, częściej w grupie

przyjmującej walerianian estradiolu i octan noretysteronu niż placebo i uznanym

możliwym związku z terapią.

Obserwowane działania niepożądane są uporządkowane w oparciu o malejącą

częstotliwość występowania w klasyfikacji układów i narządów.

W każdej grupie częstotliwości, niepożądane działania leku przedstawiono w kolejności od

najbardziej do najmniej poważnego.

Klasyfikacja układów

i narządów

Bardzo często

> 1/10

Często > 1/100

do

< 1/10

Niezbyt często

> 1/1000 do <

1/100

Rzadko >

1/10000 do <

1/1000

Bardzo rzadko

< 1/10000

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Kandydoza lub

zapalenie

pochwy, patrz

również

"Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi"

Zaburzenia układu

immunologicznego

Nadwrażliwość,

patrz również

"Schorzenia

skóry i tkanki

podskórnej"

Reakcje

anafilaktyczne

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zatrzymanie

płynów, patrz

również

"Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania"

Zaburzenia psychiczne Depresja lub

pogłębienie

depresji

Nadmierna

pobudliwość,

stany

wzmożonej

nerwowości

Zaburzenie układu

nerwowego

Migrena lub

wzmocnienie

stanów

migrenowych,

bóle głowy

9

Zaburzenia

naczyniowe

Zakrzepowe

zapalenie żył

powierzchownyc

h

Zatorowość

płucna,

zakrzepica żył

Zaburzenia żołądka i

jelit

Nudności Bóle, uczucie

ucisku i

dyskomfort w

brzuchu,

wzdęcia, gazy

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Hirsutyzm,

trądzik, łysienie,

pokrzywka lub

świąd

Zmiany mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Bóle pleców Skurcze mięśni

kończyn dolnych

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Krwotok z

pochwy,

bolesność lub

tkliwość piersi

Obrzęk lub

powiększenie

piersi włókniaki

macicy, lub

nawracające p

włókniak macicy

Zaburzenia ogólne i

wpływ na błony

śluzowe

Obrzęki

obwodowe

Badania ogólne Zwiększenie masy ciała

Rak piersi

Odnotowano do dwukrotnie zwiększonego ryzyka raka piersi zdiagnozowanego u kobiet

przyjmujących złożoną terapię estrogen-progestagen przez okres więcej niż 5 lat.

Jakiekolwiek zwiększone ryzyko u pacjentek stosujących terapię opartą wyłącznie na

estrogenie jest znacznie niższe niż ryzyko u pacjentek stosujących skojarzenie estrogen-

progestagen.

Poziom ryzyka zależny jest od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4).

Przedstawiono wyniki dużego randomizowanego badania klinicznego kontrolowanego

placebo (badanie WHI) i dużego badania epidemiologicznego (MWS).

Badanie Million Women Study – Szacowane ryzyko dodatkowe raka piersi po 5 latach stosowania

Zakres wieku Dodatkowe przypadki Wskaźnik ryzyka Dodatkowe na 1000 pacjentek nie & 95% CI# przypadki na

stosujących HTZ po 5 1000 pacjentek

10

latach* stosujących HTZ po 5

latach (95% CI)

HTZ oparta wyłącznie na estrogenie

50-65 9-12 1,2 1,2 (0-3)

Złożona terapia estrogen-progestagen

50-65 9-12 1,7 6 (5-7)

# Wskaźnik ryzyka ogólnego. Wskaźnik ryzyka nie jest stały i będzie wzrastać wraz zprzedłużonym czasem trwania leczenia.

Uwaga: Z uwagi na to, że podstawowa częstość występowania raka piersi różni się wkrajach UE, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia raka piersi będzie sięrównież proporcjonalnie zmieniać.

* Wartości zgodne z wskaźnikiem podstawowej częstości występowania choroby w krajach

rozwiniętych.

Amerykańskie badanie WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania

Zakres wieku Częstość na 1000 Wskaźnik ryzyka Dodatkowe kobiet w grupie & 95% CI przypadki na placebo po 5 latach 1000 kobiet stosujących

HTZ po 5 latach (95% CI)

HTZ oparta wyłącznie na estrogenie CEE

50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)**

Terapia estrogen & progestagen CEE+MPA***

50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)

** Badanie WHI u kobiet bez macicy, które nie wykazało zwiększenia ryzyka raka piersi.

*** Gdy badaniu poddano kobiety, które nie stosowały HTZ przed rozpoczęciem badania, nie

odnotowano widocznego zwiększonego ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko

było wyższe niż u kobiet nie stosujących terapii.

Rak endometrium

U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą

Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną

macicą nie stosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie HTZ opartej

wyłącznie na estrogenie jest niewskazane, gdyż zwiększa ona ryzyko raka endometrium

(patrz punkt 4.4). W zależności od czasu trwania terapii opartej wyłącznie na estrogenie i

dawkach estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych

wynosi od 5 do 55 więcej zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku 50-

65 lat. Dodanie progestagenu do terapii estrogenowej przez co najmniej 12 dni w cyklu

może zapobiec zwiększeniu tego ryzyka. W badaniu Million Women Study stosowanie

11

przez 5 lat złożonej (następczej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyko raka endometrium

(RR – 1,0 (0,8 – 1,2)).

Rak jajnika

Długotrwałe stosowanie terapii estrogenowej i złożonej HTZ estrogen-progestagen wiąże

się z nieznacznym zwiększeniem ryzyka raka jajnika. W badaniu Million Women Study

stosowanie przez 5 lat HTZ skutkowało wystąpieniem 1 więcej przypadku na 2500

pacjentek.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

HTZ wiąże się z 1,3- do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem względnym wystąpienia żylnej

choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻCHZZ), tj. zakrzepica żył głębokich lub zator tętnicy

płucnej. Wystąpienie takiej choroby jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku

stosowania HTZ (patrz punkt 4.4).

Przedstawiono wyniki badania WHI:

Amerykańskie badanie WHI – dodatkowe ryzyko ŻCHZZ po 5 latach stosowania

Zakres wieku Częstość na 1000 Wskaźnik ryzyka Dodatkowe kobiet w grupie & 95% CI przypadki na placebo po 5 latach 1000 kobiet stosujących

HTZ po 5 latach

HTZ oparta wyłącznie na estrogenie *

50-79 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)

Doustna złożona terapia estrogen-progestagen

50-79 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)

* Badanie u kobiet bez macicy.

Ryzyko choroby wieńcowej

Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących złożoną

HTZ estrogen-progestagen w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

Ryzyko udaru niedokrwiennego

Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogen-progestagen wiąże się z 1,5-krotnie

zwiększonym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego

nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ.

To ryzyko względne zależne jest od wieku i czasu trwania leczenia, jednak z uwagi na to, że

12

ryzyko wyjściowe zależne jest od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ

będzie wzrastać wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4.

Amerykańskie złożone badanie WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego*

po 5 latach stosowania

Zakres wieku Częstość na 1000 Wskaźnik ryzyka Dodatkowe

kobiet w grupie & 95% CI przypadki na placebo po 5 latach 1000 kobiet

stosujących HTZ po 5latach

50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

* W badaniu nie dokonano rozróżnienia na udar niedokrwienny od krwotoczny.

Do innych działań niepożądanych obserwowanych w związku z terapią estrogenowo-

progestagenową należą:

− Choroby pęcherzyka żółciowego.

− Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień

guzowaty i plamica naczyniowa.

− Możliwa demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).

− Suche oczy.

− Zmiany w składzie filmu łzowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanychdziałań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści doryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelumedycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zapośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań ProduktówLeczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedawkowania doustnych estrogenów obejmują bolesność piersi, nudności,

wymioty i (lub) krwawienie maciczne. Przedawkowanie progestagenów może prowadzić do

obniżenia nastroju, zmęczenia, trądziku i nadmiernego owłosienia.Należy zastosować

leczenie objawowe.

13

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny i estrogeny, preparaty złożone.

Kod ATC: G03FA01.

Estrogen i progestagen do ciągłej złożonej hormonalnej terapii zastępczej (HTZ).

Estradiol: substancja czynna, syntetyczny 17-beta estradiol, jest pod względem chemicznym

i biologicznym identyczny z endogennym estradiolem ludzkim. Wyrównuje niedobory

wytwarzania estrogenu u kobiet w okresie menopauzy oraz łagodzi objawy menopauzy.

Estrogeny zapobiegają ubytkom gęstości mineralnej kości występującym po menopauzie lub

wycięciu jajników.

Octan noretysteronu: Ponieważ estrogeny pobudzają wzrost endometrium, stosowanie

samych estrogenów zwiększa ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium. Dodatek

progestagenu wydatnie zmniejsza powodowane przez estrogen ryzyko wystąpienia

hiperplazji endometrium u kobiet z zachowaną macicą.

Informacje z badań klinicznych

Cliovelle jest biorównoważny tabletkom porównawczym zawierającym 1 mg estradiolu/ 0,5

mg octanu norethisteronu, dla których istnieją dane z badań klinicznych.

• Osłabienie objawów niedoboru estrogenów i krwawienie

Osłabienie objawów menopauzalnych osiągnięto w ciągu pierwszych paru tygodni leczenia.Cliovelle jest preparatem do ciągłej złożonej terapii HTZ, stosowanym w przypadku, gdy

chce się uniknąć występowania regularnych krwawień z odstawienia, występujących z

odstawienia w przypadku sekwencyjnej lub cyklicznej HTZ.

Brak miesiączki zaobserwowano u 90% kobiet między 9 a 12 miesiącem leczenia.

Nieregularne krwawienie i plamienie miesiączkowe lub tylko to ostatnie wystąpiło u 27%

kobiet w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia a u 10% kobiet, pomiędzy 10 a 12

miesiącem leczenia.

• Zapobieganie osteoporozie

Niedobór estrogenów w momencie wystąpienia menopauzy oznacza zwiększony obrót

kostny i ubytki masy kostnej. Działanie estrogenów w zakresie zwiększania gęstości

składników mineralnych kości zależy od wielkości dawki. Przyjmuje się, że działanie takie

trwa tak długo, jak trwa terapia. Po zakończeniu HTZ ubytek masy kostnej wraca z czasem

do poziomu obserwowanego u kobiet nie stosujących HTZ.

Wyniki badania WHI i metaanalizy innych badań wskazują, że terapia HTZ przy użyciu

14

samych estrogenów lub w skojarzeniu z progestagenami, stosowana u zdrowych kobiet

zmniejsza ryzyko złamań szyjki kości udowej i kręgów oraz innych złamań na tle

osteoporozy. HTZ może również zapobiegać złamaniom u kobiet o małej gęstości

mineralnej kości i (lub) z rozpoznaną osteoporozą. Dowody na to są jednak ograniczone.

Po dwuletnim okresie leczenia przez podawanie 1 mg estradiolu / 0,5 mg octanu

noretysteronu średni wzrost gęstości składników mineralnych kości (BMD) w odcinku

lędźwiowym kręgosłupa w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 3,8% (na poziomie

ufności 95% od 2,8% do 4,9% w jednym z opublikowanych badań oraz 6,4% (3,8% do

6,9%) w innym opublikowanym badaniu. Procentowy udział kobiet, u których BMD w

strefie lędźwiowej kręgosłupa w czasie leczenia utrzymał się na niezmienionym poziomie

lub też uległ wzrostowi w czasie leczenia w jednym z badań wyniósł 87%.

Tabletki zawierające 1 mg estradiolu / 0,5 mg octanu norethisteronu również wykazywały

wpływ na BMD kości biodrowej. Stwierdzono, że wzrost w stosunku do wartości

wyjściowej gęstości szyjki kości udowej po 2 latach leczenia wynosił 1,8% ± 4,1% (średnie

odchylenie standartowe) p < 0,05 w porównaniu z poziomem wyjściowym) w jednym z

badań, ale jedynie 0,7% (na poziomie ufności 95%) - 1.3% do 2,8%, p < 0,18 w

porównaniu z placebo) w innym badaniu, gdzie stwierdzono jednak, że średnia wartość

BMD kości biodrowej traktowanej jako całość wzrosła o 3,3% po dwóch latach leczenia

(1,7%, p<0,001 w porównaniu z placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Walerianian estradiolu

Ponieważ walerianian estradiolu jest szybko rozkładany w jelicie cienkim, błonie śluzowej

jelita i wątrobie, jego właściwości farmakokinetyczne odpowiadają właściwościom estradiolu

podawanego doustnie.

Przy podaniu doustnym estradiol jest szybko i całkowicie wchłaniany z układu

pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 5 do 8 godzin od spożycia.

Okres półtrwania wynosi około 12 do14 godzin. Estradiol krąży we krwi w postaci

związanej z SHBG (37%) i albuminą (61%), a tylko 1-2% w postaci niezwiązanej.

Metabolizm estradiolu ma głównie miejsce w wątrobie i jelicie, choć również w narządach

docelowych. Estradiol jest przetwarzany przede wszystkim na estron i estriol. Są one

wydzielane do żółci i uczestniczą w krążeniu jelitowo-wątrobowym gdzie są dalej

rozkładane, po czym są wydalane z moczem (90-95%) w postaci biologicznie nieaktywnych

koniugatów glukoronidów i siarczanów, bądź z kałem w postaci nieskoniugowanej (5-10%).

Octan noretysteronu

15

Octan norethisteronu (NETA) jest wchłaniany z układu pokarmowego, a jego działanie

trwa co najmniej 24 godziny. Maksymalne stężenie we krwi występuje po upływie ok. 1 do 4

godzin po przyjęciu doustnym. Octan noretysteronu podlega efektowi pierwszego przejścia,

tworząc norethisteron, który podlega dalszemu metabolizmowi i eliminacji, głównie z

moczem, w postaci koniugatów glukoronidów i siarczanów. Około 97%

niezmetabolizowanego norethisteronu w surowicy wiąże się z białkami. Z tego 61% wiąże

się z albuminą, a 36% - z SHBG. Okres półtrwania niezmetabolizowanego noretysteronu w

osoczu wynosi średnio 10,15 godzin (SD + 5,46).

Wykazano biorównoważność w badaniu oceniającym Cliovelle i tabletek produktu

referencyjnego zawierających 1 mg estradiolu i 0,5 mg octanu noretysteronu.

Po przyjęciu pojedynczej dawki średnia arytmetyczna Cmax wynosiła 5,23 (odchylenie

standardowe, SD + 2,26) ng/ml dla noretysteronu i 21,6 (SD + 8,9) pg/ml dla estradiolu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra estrogenów jest mała ze względu na duże różnice między

poszczególnymi gatunkami zwierząt oraz między zwierzętami a ludźmi, wyniki badań

przedklinicznych mają ograniczoną wartość prognostyczną w odniesieniu do skutków dla

organizmu ludzkiego.

Badania na zwierzętach wskazują, że estradiol lub walerianian estradiolu, nawet w

stosunkowo małych dawkach są letalne dla zarodka; obserwowano uszkodzenia układu

moczowo-płciowego i rozwój cech żeńskich u płodów męskich.

Podobnie jak inne progestageny, noretysteron powoduje u szczurów i małp wirylizację

płodów żeńskich. Przy dużych dawkach noretysteronu obserwowano działanie letalne dla

zarodka.

Długotrwałe stałe podawanie naturalnych i syntetycznych estrogenów u niektórych

gatunków zwierząt zwiększa częstotliwość występowania raka piersi, macicy, szyjki macicy,

pochwy, jąder i wątroby. Długotrwałe stałe podawanie noretisteronu u niektórych

gatunków zwierząt zwiększa częstotliwość występowania guzów przysadki i jajników u

osobników żeńskich oraz wątroby i piersi u osobników męskich. 6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz składników pomocniczych

Kopowidon,

Laktoza jednowodna,

Magnezu stearynian,

Skrobia kukurydziana.

6.2 Niezgodności

16

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych wymagań.

6.5 Rodzaj i wielkość opakowań

Blister PP/PP lub PVC/PVDC/Aluminium.

Opakowanie kalendarzykowe w blistrze zawierające 28 i 84 tabletek.

Wielkość opakowań : 30 i 90 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Dr. Kade Pharmazeutische Fabrik GmbH

Rigistrasse 2

12277 Berlin, Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

14066

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU ORAZ DATA JEGO PRZEDŁUŻENIA 13.08.2007/ 03.02.2011

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

11.09.2014

17