CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

CLOPIDIX, 75 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (Clopidogrelum), w postaci wodorosiarczanu klopidogrelu 97,875 mg.

Substancje pomocnicze: każda tabletka powlekana zawiera 2,52 mg laktozy jednowodnej.Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Tabletki powlekane koloru białego do kremowego, okrągłe, obustronnie wypukłe, o gładkiejpowierzchni, bez plam i uszkodzeń.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Profilaktyka powikłań zakrzepowych w miażdżycy Klopidogrel wskazany jest u:

• Dorosłych pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), zudarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnicobwodowych.

• Dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamkaQ), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastykiwieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang.ASA),

- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u pacjentówleczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.

Profilaktyka powikłań zakrzepowych w miażdżycy i zakrzepowo-zatorowych w migotaniuprzedsionków

U dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzykapowikłań naczyniowych, u których leczenie antagonistami witaminy K nie może być zastosowane,a ryzyko krwawienia jest niewielkie, klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym stosujesię w celu profilaktyki powikłań zakrzepowych w miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych,w tym udaru.

W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku

Klopidogrel stosuje się w pojedynczej dawce 75 mg na dobę.

1

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bezzałamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg inastępnie kontynuować podawanie dawki podtrzymującej 75 mg raz na dobę (z kwasemacetylosalicylowym w dawce 75 mg do 325 mg na dobę). Zalecane jest niepodawanie większej dawkikwasu acetylosalicylowego niż 100 mg, ponieważ stosowanie większej dawki kwasuacetylosalicylowego związane jest z większym ryzykiem wystąpienia krwawień.

Nie ustalono jednoznacznie optymalnego czasu trwania terapii, jednakże dane z badań klinicznychpotwierdzają stosowanie klopidogrelu do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystne działanieterapeutyczne obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).

- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelemnależy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę wskojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i lekami trombolitycznymi lub bez lekówtrombolitycznych. U pacjentów powyżej 75. roku życia leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bezpodawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniuobjawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnegostosowania klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego w okresie powyżej 4 tygodni w tym modeluleczenia (patrz punkt 5.1).

Pacjenci z migotaniem przedsionków

U pacjentów z migotaniem przedsionków, klopidogrel należy podawać w postaci pojedynczej dawkidobowej 75 mg. Równocześnie należy rozpocząć i kontynuować stosowanie kwasuacetylosalicylowego (75-100 mg na dobę) (patrz punkt 5.1).

W razie pominięcia dawki

Przed upływem 12 godzin od przewidzianego czasu przyjęcia dawki pacjent powinien niezwłocznieprzyjąć pominiętą dawkę i przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie.Po upływie 12 godzin pacjent powinien przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nieprzyjmować podwójnej dawki.

Dzieci i młodzież

Klopidogrelu nie należy stosować u dzieci, ze względu na wątpliwości dotyczące jego skuteczności(patrz punkt 5.1.). Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone (patrzpunkt 4.4.).

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzymogą mieć skłonność do krwawień jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Do podawania doustnego.

Produkt może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub bez posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 2 lub w punkcie 6.1.

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

• Czynne patologiczne krwawienia, takie jak krwawienie z wrzodu trawiennego lub krwotok

wewnątrzczaszkowy.

• Okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne

Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznierozważyć oznaczanie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, kiedy tylko objawy klinicznesugerujące wystąpienie krwawienia pojawią się podczas leczenia (patrz punkt 4.8).

2

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosującklopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia zpowodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, i u pacjentów stosującychkwas acetylosalicylowy, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa oraz niesteroidowe lekiprzeciwzapalne (NLPZ), w tym inhibitory Cox-2. Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem,wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszczapodczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub pozabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych lekówprzeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększyć intensywność krwawień (patrzpunkt 4.5).

Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jesttymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem. Pacjencipowinni informować lekarzy i stomatologów o przyjmowaniu klopidogrelu przed zaplanowaniemjakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego.Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianamichorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego iwewnątrzgałkowych).

Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj,jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym), i że powinniinformować lekarza o każdym niecodziennym krwawieniu, podając miejsce krwawienia oraz czastrwania.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa

Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. ThrombolicThrombocytopenic Purpura - TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami krótkim. Charakteryzuje sięona wystąpieniem trombocytopenii i mikroangioplastycznej niedokrwistości hemolitycznej,skojarzonej albo ze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek, lub też zgorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowego leczenia,włącznie z plazmaferezą.

Hemofilia nabyta (ang. acquired haemophilia – AH)

Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadku potwierdzeniaizolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT ang. activated partialthromboplastin time) z krwawieniem lub bez krwawienia należy wziąć pod uwagę możliwośćwystąpienia hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinnibyć poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać.

Świeży udar niedokrwienny

Ze względu na brak danych, stosowanie klopidogrelu nie jest zalecane podczas pierwszych 7 dni poostrym udarze niedokrwiennym.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetyka: u pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19 klopidogrel podawany wzalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie naczynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzymCYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszaćpoziom czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone.Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (wykazleków hamujących działanie CYP2C19, patrz punkt 4.4, patrz także punkt 5.2).

Alergiczne reakcje krzyżowe

Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na inne tienopirydyny (takie jaktyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie alergicznych reakcji krzyżowych wśródtienopirydyn (patrz punkt 4.8).

3

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerekjest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania klopidogrelu u tychpacjentów (patrzpunkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie ze stosowaniem klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobamiwątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należystosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze

Clopidix zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Doustne leki przeciwzakrzepowe:

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane,ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4). Chociaż podawanieklopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartośćMiędzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika Protrombinowego (ang. INR - InternationalNormalised Ratio) u pacjentów leczonych długotrwale warfaryną, jednoczesne podawanieklopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę.

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa

Należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnieinhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiastklopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesnestosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużeniaczasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Farmakodynamiczna interakcja międzyklopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i prowadzić może do zwiększenia ryzykakrwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie obu leków należy podejmować ostrożnie (patrz punkt

4.4). Niemniej jednak klopidogrel i ASA były podawane razem przez okres do jednego roku (patrzpunkt 5.1).

Heparyna

W badaniu klinicznym, przeprowadzonym ochotników zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu niewymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepliwość.Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przezklopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i możeprowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności(patrz punkt 4.4).

Leki trombolityczne

Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lubnieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego.Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna jak obserwowana przyjednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

W badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podanie klopidogrelui naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badańinterakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z

4

przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Zatem jednoczesne stosowanieNLPZ, w tym inhibitorów COX-2, i klopidogrelu wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).

Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzymCYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszaćstężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone.Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrzpunkty 4.4 i 5.2).

Do leków hamujących działanie CYP2C19 zaliczane są: omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina,fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, cyprofloksacyna, cymetydyna,karbamazepina, okskarbazepina i chloramfenikol.

Inhibitory Pompy Protonowej (ang. PPI – Proton Pump Inhibitors)

Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg o tej samej porze z klopidogrelem, albo w odstępie12 godzin prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawkanasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem o 39%(dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi.Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu.

W badaniach obserwacyjnych i badaniach klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotycząceklinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (PK) lub farmakodynamicznych(PD) w odniesieniu do poważnych powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Nie zalecasię równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu (patrz punkt 4.4.).

Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu.Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80mg raz na dobę w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu było mniejszeodpowiednio o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się zezmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Opisanewyniki wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Brak jest danych wskazujących na to, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie sokużołądkowego, takie jak leki blokujące receptor H2 (poza cymetydyną, która jest inhibitoremCYP2C19), lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanieklopidogrelu.

Inne produkty lecznicze

Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześniestosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznychi farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych wprzypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma tymi lekamijednocześnie. Ponadto na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znaczącojednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu.

Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się po jednoczesnym podaniu klopidogrelu.Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.

Oprócz informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, opisanych powyżej, nieprzeprowadzono badań dotyczących interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymizwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenciwłączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanychproduktów leczniczych, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazyangiotensyny (ang. ACEI), antagonistów wapnia, leki zmniejszające stężenie cholesterolu, lekirozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe,

5

leki stosowane w hormonalnej terapii zastępczej i antagonistów GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczącychniepożądanych interakcji.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ponieważ kliniczne dane na temat ekspozycji na klopidogrel podczas ciąży nie są dostępne, z powoduostrożności lepiej jest nie stosować klopidogrelu podczas ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt

5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, żeklopidogrel przenika do mleka. Z powodu ostrożności nie należy kontynuować karmienia piersiąpodczas leczenia klopidogrelem (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie wskazano żadnego wpływu klopidogrelu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Klopidogrel był oceniany pod kątem bezpieczeństwa u ponad 44 000 pacjentów, którzy brali udział wbadaniach klinicznych, w tym ponad 12 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej.W sumie w badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce 75 mg/dobę był porównywalny z ASA w dawce325 mg/dobę. bez względu na wiek, płeć i rasę. Klinicznie istotne niepożądane reakcje obserwowanew badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTiVE-A omówiono poniżej.W uzupełnieniu do doświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszanespontanicznie.

Krwawienie jest najczęstszą reakcją zgłaszaną zarówno w badaniach klinicznych,jaki i po wprowadzeniu do lecznictwa, gdzie było przeważnie zgłaszane podczas pierwszego miesiąca leczenia.

W badaniu CAPRIE u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstośćwystępowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkichprzypadków była podobna dla klopidogrelu i dla ASA.

W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia częstości poważnych krwawień po stosowaniuklopidogrelu z ASA przez siedem dni po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych u pacjentów,którzy przerwali leczenie ponad pięć dni przed zabiegiem. U pacjentów, którzy stosowali leczenie wciągu pięciu dni po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych, częstość zdarzeń wynosiła 9,6% wgrupie klopidogrelu plus ASA wobec 6,3% w grupie placebo plus ASA.

W badaniu CLARITY stwierdzono wzrost ogólnej częstości krwawień w grupie klopidogrelu plusASA w porównaniu do grupy placebo plus ASA. Częstość występowania poważnych krwawień byłapodobna w obu grupach. Obserwacja ta występowała we wszystkich podgrupach pacjentówokreślonych w zależności od charakterystyki wyjściowej oraz typu leczenia fibrynolitycznego lubleczenia heparyną.

6

W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowychbył mały i zbliżony w obu grupach.

W badaniu ACTiVE-A, częstość występowania poważnego krwawienia była większa w grupieotrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (ASA), niż placebo z ASA(6,7% vs 4,3%). Wobu grupach poważne krwawienie dotyczyło najczęściej lokalizacji pozaczaszkowej (5,3% w grupieotrzymującej klopidogrel z ASA; 3,5% w grupie placebo z ASA), głównie przewodu pokarmowego(3,5% vs 1,8%). Liczba przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych była większa po podaniuskojarzonym klopidogrelu z ASA niż w przypadku placebo z ASA (odpowiednio 1,4% vs 0,8%). Niestwierdzono znamiennej statystycznie różnicy między grupami w częstości występowania krwawieńzakończonych zgonem (1,1% w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA i 0,7% w grupie placebo zASA) i udaru krwotocznego (odpowiednio 0,8% i 0,6%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Niepożądane reakcje, które wystąpiły albo podczas badań klinicznych, albo były spontaniczniezgłaszane, są przedstawione w tabeli poniżej. Ich częstość jest zdefiniowana stosując następującekonwencje: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do<1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane sąwymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia układu

nerwowego

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko,

częstość nieznana*

Małopłytkowość,

leukopenia, eozynofilia

Krwawienie

wewnątrzczaszkowe

(zgłaszano, że niektóre

przypadki były

śmiertelne), bóle

głowy,parestezje,zawrot

y głowy

Neutropenia,

w tym ciężka

neutropenia

Zakrzepowa plamica

małopłytkowa (ang.

TTP – Thrombotic

thrombocytopenic

purpura) (patrz punkt

4.4), niedokrwistość

aplastyczna,

pancytopenia,

agranulocytoza, ciężka

małopłytkowość,

hemofilia nabyta A,

granulocytopenia,

niedokrwistość

Choroba posurowicza,

reakcje

rzekomoanafilaktyczne,

reakcje krzyżowe

nadwrażliwości na lek

wśród tienopirydyn

(takich jak tyklopidyna,

prasugrel) (patrz punkt

4.4)*

Omamy, stany

splątania

Zaburzenia smaku

Zaburzenia oka Krwawienia do oka

7

(dospojówkowe,wewnątrzgałkowe,dosiatkówkowe)

Zaburzenia ucha i

błędnika

Zawroty

głowy

pochodzenia

błędnikowego

Klasyfikacja

układów i

narządów

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko,

częstość nieznana*

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej

Krwiak Ciężki krwotok,

krwotok z ran

operacyjnych, zapalenie

naczyń,

niedociśnienie tętnicze

Krwawienia z Krwawienie z dróg

nosa oddechowych

(krwioplucie, krwotok

płucny), skurcz

oskrzeli,

śródmiąższowe

zapalenie płuc,

eozynofilowe zapalenie

płuc

Krwotok z Wrzód żołądka i Krwotok Krwotok z przewodu

przewodu wrzód dwunastnicy, pozaotrzewnowy pokarmowego i

pokarmowego, zapalenie błony pozaotrzewnowy

biegunka, bóle śluzowej żołądka, zakończony zgonem,

brzucha, wymioty, nudności, zapalenie trzustki,

niestrawność zaparcie, wzdęcie z zapalenie jelita grubego

oddawaniem gazów (w tym wrzodziejące

oraz limfocytowe

zapalenie jelita

grubego), zapalenie

błony śluzowej jamy

ustnej

Ostra niewydolność

wątroby, zapalenie

wątroby,

nieprawidłowe wyniki

testów czynności

wątroby

Siniak Wysypka, świąd, Pęcherzowe zapalenie

krwawienie do skóry (toksyczne

skóry (plamica) martwicze oddzielanie

się naskórka, zespół

Stevensa-Johnsona,

rumień

wielopostaciowy),

obrzęk

naczynioruchowy,

zespół nadwrażliwości

indukowany lekami,

8

wysypka polekowa zeozynofilią i objawamiukładowymi (zespółDRESS), wysypkarumieniowa, pokrzywka, wyprysk,liszaj płaski

Klasyfikacja Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, układów i częstość narządów nieznana* Zaburzenia Krwawienia w mięśniowo- obrębie układu szkieletowe i mięśniowo- tkanki łącznej szkieletowego

(krwawienia odstawowe), zapalenie stawów, bóle stawów, bóle mięśniowe

Zaburzenia nerek Krwiomocz Zapalenie

i dróg kłębuszkowe moczowych nerek,

zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Zaburzenia Krwawienie w Gorączka ogólne i stany w miejscu wkłucia

miejscu podania

Badania Wydłużenie czasu diagnostyczne krwawienia,

zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenieliczby płytek

* Informacje odnoszące się do klopidogrelu z częstością występowania „nieznana”

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

9

Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasukrwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowaniakrwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli konieczna jest szybkakorekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działaniaklopidogrelu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory agregacji płytek z wyjątkiem heparyny. Kod ATC: B01AC04

Mechanizm działania

Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego aktywnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Abypowstał czynny metabolit klopidogrelu o działaniu hamującym agregację płytek klopidogrel musizostać zmetabolizowany przez enzymy cytochromu CYP450. Czynny metabolit klopidogreluwybiórczo hamuje wiazanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powodujezahamowanie agregacji płytek krwi. Z uwagi na nieodwracalny charakter modyfikacji receptorapłytkowego płytki poddane działaniu klopidogrelu pozostają pod jego wpływem przez resztę życia(około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodnąz obrotem płytek ustroju. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przezinnych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolnionyADP.

Ponieważ czynny metabolit klopidogrelu powstaje na skutek metabolizmu regulowanego przezenzymy CYP450, z których część wykazuje polimorfizm lub ich aktywność może być zahamowanaprzez inne leki, nie u wszystkich pacjentów dochodzi do oczekiwanego zahamowania agregacji płytekkrwi.

Rezultat działania farmakodynamicznego

Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanejprzez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3.a dniem 7. W stanie równowagi średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobęwynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartościwyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu były oceniane w 5 badaniachprzeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby z udziałem ponad 88 000 pacjentów: badanieCAPRIE porównujące klopidogrel z ASA, i badania CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIV-Aporównujące klopidogrel z placebo, oda produkty lecznicze podawane w skojarzeniu z ASA orazinnym standardowym leczeniem.

Świeży zawał mięśnia sercowego fang.MI - Myocardial Infarction), świeży udar niedokrwienny lubrozpoznana choroba tętnic obwodowych

Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy,która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni), świeży udar niedokrwienny(między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. PAD -Peripheral Arterial Disease). Pacjenci byli randomizowani do klopidogrelu 75 mg/dobę lub ASA325 mg/dobę i byli obserwowani przez l do3 lat. W podgrupie z zawałem mięśnia sercowego,większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym zawale mięśniasercowego.

10

Klopidogrel, w porównaniu z ASA, znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentówniedokrwiennych (równorzędny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny iśmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem [analiza ITT(ang.)], zaobserwowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1 020 incydentów z ASA(względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR -Relative Risk Redution) 8,7%, [95% CI: 0,2 do 16,4]; p =0,045), co oznacza na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, ochronę do 10 [CI: 0 do 20]dodatkowych pacjentów przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia. Analiza ogólnejumieralności, jako wtórnego punktu końcowego, nie wykazała znaczących różnic pomiędzyklopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).

W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania(zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i PAD) korzyść wydaje się być największa (osiągającznamienność statystyczną przy p = 0,003) u pacjentów włączonych z powodu PAD (szczególnie tych,którzy również mieli zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2)i mniejsza (nie różna znamiennie od ASA) u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7[p=0,258]). U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania jedynie na podstawie świeżego zawałumięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie statystycznie różny od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Ponadto, analiza podgrup na podstawie wieku sugerowała, żekorzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż to obserwowanou pacjentów ≤ 75 lat.

Ponieważ badanie CAPRIE nie posiadało mocy do oceny skuteczności w indywidualnych podgrupach,dlatego nie jest jasne, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka pomiędzy różnymi stanami sąrzeczywiste, czy są wynikiem przypadku.

Ostry zespół wieńcowy

Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinkaST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) i prezentującychw ciągu 24 godzin początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerującychniedokrwienie. Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem albopodwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górnągranicę normy. Pacjentów randomizowano do klopidogrelu (300 mg dawka nasycająca, a następnie 75mg/dobę, N=6 259) lub do placebo (N=6 303), obydwa podawane w skojarzeniu z ASA (75 - 325 mgraz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni do jednego roku. WCURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistami receptora GPIIb/IIIa.Heparyny podawano u więcej niż 90% pacjentów i jednoczesne stosowanie heparyn nie wpływałoznacząco na częstotliwość krwawienia, porównując klopidogrel i placebo.

Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. CV- Cardiovascular), zawał mięśnia sercowego (ang. MI - MyocardialInfarction) lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupieleczonej placebo, względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 20% (95% CI:10% do 28%; p=0,00009) (względne zmniejszenie ryzyka: 17% w przypadku, gdy pacjenci bylileczeni zachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyńwieńcowych (ang. PTCA — Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) z lub bez stentu i10% u pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (ang. CABG- CoronaryArtery Bypass Graft). Leczenie zapobiegało występowaniu nowych przypadków sercowo-naczyniowych (pierwotny punkt końcowy) z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22%(CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8,46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2),odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12. Zatem powyżej 3miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel + ASA nie zwiększała się dalej,podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4).

Stosowanie klopidogrelu w CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczeniatrombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%;

11

CI: 6,5%, 28,3%).

Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć zprzyczyn sercowo-naczyniowych CV, MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła 1035(16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i 1187 (18,8%) w grupie leczonej placebo; względnezmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005). Takorzyść była głównie spowodowana statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstościwystępowania MI [287 (4,6%) w grupie leczonej klopidogrelem i 363 (5,8%) w grupie leczonejplacebo]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnejdławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lubMI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonaniarewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie, w analiziepost hoc, którą objęto 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepionostenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogreluwzględem placebo, w odniesieniu do równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego,obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu.Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego, o 23,9%, w odniesieniu do drugiegorównorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych,zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profilbezpieczeństwa terapii klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń.Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całymbadaniu.

Korzyści obserwowane po klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapiiukładu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub drobnocząsteczkowa heparyna-(ang. LMWH),antagoniści GPIIb/IIIa, produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolitycznei inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (75-325 mg razna dobę).

U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwo iskuteczność klopidogrelu były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanychplacebo przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby, CLARITY i COMMIT.

Badanie CLARITY obejmowało 3 491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpiłzawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg nadobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, anastępnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną. Pacjenci byliobserwowani przez 30 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie:zamknięcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon lubpowtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy niemieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawałmięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobietoraz 29,2% pacjentów > 65 roku życia. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne(swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE a 63% statyny.

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15 % pacjentów w grupie leczonej klopidogrelemoraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% orazzmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%;p<0,001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanychz zawałem. Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionychpodgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego lekufibrynolitycznego lub heparyny.

12

Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2x2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u których wciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowegoz potwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinkaST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę, n=22961) lub placebo (n=22 981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisu zeszpitala. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiek przyczynyoraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacjaobejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów > 60 lat (26% > 70 lat) oraz 54,5% pacjentówotrzymujących leki fibrynolityczne.

Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7%(p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), costanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te występowały bezwzględu na wiek, płeć oraz stosowanie lub nie, leków fibrynolitycznych i były obserwowane już wciągu 24 godzin.

Migotanie przedsionków

ACTIVE-W i ACTIVE-A, będące odrębnymi badaniami w ramach programu klinicznego ACTIVE,obejmowały pacjentów z migotaniem przedsionków z przynajmniej jednym czynnikiem ryzykapowikłań naczyniowych. W oparciu o kryteria włączające, do badania ACTIVE-W lekarzerekrutowali pacjentów będących kandydatami do stosowania antagonistów witaminy (np. warfaryna).W badaniu ACT1VE-A uczestniczyli pacjenci, u których stosowanie antagonistów witaminy K niebyło możliwe, albo którzy nie wyrazili zgody na ich podawanie.

W badaniu ACT1VE-W stwierdzono, że stosowanie leków przeciwzakrzepowych w postaciantagonistów witaminy K było bardziej skuteczne niż skojarzenie klopidogrelu z kwasemacetylosalicylowym.

W ramach wieloośrodkowego badania ACTIVE-A (N=7 554) prowadzonego metodą podwójnie ślepejpróby z randomizacją i grupą kontrolną placebo porównywano skojarzone podanie kwasuacetylosalicylowego z klopidogrelem 75 mg/dobę (N=3 772) i placebo (N=3 782). Zalecana dawkakwasu acetylosalicylowego wynosiła 75 do 100 mg/dobę. Leczenie kontynuowano przez okres do5 lat.

W ramach programu ACT1VE do grup badawczych losowo przydzielano pacjentów, u którychstwierdzono udokumentowane migotanie przedsionków w postaci ciągłego migotania, alboprzynajmniej 2 epizodów napadowego migotania na przestrzeni ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniejjeden z następujących czynników ryzyka: wiek ≥75 to lub wiek 55-74 lat u osoby z cukrzycą leczonąfarmakologicznie, udokumentowanym przebytym zawałem mięśnia sercowego, bądź chorobąwieńcową; farmakoterapia nadciśnienia tętniczego; przebyty udar, napad przemijającegoniedokrwienia mózgu (TIA), lub zator naczyń innych niż w obrębie ośrodkowego układu nerwowego;niedoczynność lewej komory serca z frakcją wyrzutową lewej komory <45%; oraz udokumentowanamiażdżyca naczyń obwodowych. Średnia wartość wskaźnika CHADS2 wynosiła 2,0 (zakres 0-6).

Do podstawowych kryteriów wykluczających pacjentów należała udokumentowana chorobawrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; przebyty epizod krwotoku wewnątrzmózgowego; znaczącamałopłytkowość (liczba płytek krwi < 50 x 109/1); konieczność stosowania klopidogrelu albodoustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. OAC- Oral Anticoagulants); lub nietolerancjaktórejkolwiek substancji czynnej.

Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badania ACTIVE-A, 73% uczestników nie mogłoprzyjmować antagonistów witaminy K z powodu przeciwwskazań lekarskich, braku możliwościmonitorowania INR, tendencji do upadków i urazów głowy, albo istotnego ryzyka krwawienia: u 26%uczestników przyczyną decyzji o niestosowaniu antagonistów witaminy K był brak zgody pacjentówna takie leczenie.

13

Odsetek kobiet w grupie objętej badaniem wynosił 41,8 %. Średnia wieku wynosiła 71 lat, a u 41,6%pacjentów wiek wynosił ≥75 lat. Łączny odsetek pacjentów, u których stosowano lekiprzeciwarytmiczne, leki beta-adrenolityczne, inhibitory ACE i statyny wynosił odpowiednio 23,0%,52,1%, 54,6% i 25,4%.

Liczba pacjentów, u których stwierdzono pierwszorzędowy punkt końcowy badania (czas dopierwszego epizodu udaru, zawału mięśnia sercowego, zatorowości poza OUN, lub zgonu z przyczynnaczyniowych) wynosiła 832 (22,1%) w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i 924 (24,4%) w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym (względnezmniejszenie ryzyka 11,1%; 95% CI 2,4% do 19,1%; p=0,013), głównie w wyniku znacznegozmniejszenia występowania udarów mózgu. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów, którym podawanoklopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i u 408 (10,8%) po zastosowaniu placebo z kwasemacetylosalicylowym (względne zmniejszenie ryzyka 28,4%; 95% CI 16,8% do 38,3%; p=0,00001).

Dzieci i młodzież

W badaniu ze zwiększaniem dawki, obejmującym 86 noworodków lub niemowląt w wieku do 24miesięcy z grupy wysokiego ryzyka zakrzepicy (PICOLO) klopidogrel oceniano w kolejnych dawkach0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg mc. u noworodków i niemowląt oraz w dawce 0,15 mg/kg mc. wyłącznieu niemowląt. Dawka 0,2 mg/kg mc. powodowała największe procentowe zahamowanie na poziomie49,3% (agregacji płytek indukowanej 5 µM ADP), co było porównywalne z danymi uzyskanymiu dorosłych przyjmujących klopidogrel w dawce 75 mg/dobę.

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniu(CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną siniczą wadą serca, u którychw ramach leczenia paliatywnego zastosowano zespolenie tętnicze systemowo-płucne, przydzielonow sposób randomizowany do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 0,2 mg/kg mc. (n=467) lub dogrupy otrzymującej placebo (n=439), jednocześnie z leczeniem podstawowym do chwiliprzeprowadzenia operacji drugiego stopnia. Średni czas od paliatywnej operacji wykonania zespoleniado pierwszego podania badanego produktu leczniczego wynosił 20 dni. Około 88% pacjentówotrzymywało równocześnie kwas acetylosalicylowy (w dawce od 1 do 23 mg/kg mc./dobę). Niestwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami pod względem pierwszorzędowego równorzędnegopunktu końcowego(zgonu, zakrzepicy, zespolenia lub interwencji kardiologicznej) przed ukończeniem120 dni życia po zdarzeniu uznanym za mające charakter zakrzepowy (89 [19,1%] w grupieklopidogrelu i 90 [20,5%] w grapie placebo) (patrz punkt 4.2). Najczęściej odnotowywanymdziałaniem niepożądanym w grupach zarówno klopidogrelu, jak i placebo, było krwawienie; niestwierdzono jednak istotnej różnicy pomiędzy grupami pod względem częstości krwawień.W długotrwałej obserwacji bezpieczeństwa w fazie przedłużenia tego badania 26 pacjentówz zespoleniem ciągle istniejącym w chwili ukończenia jednego roku życia otrzymywało klopidogrelprzez 18 miesięcy życia. W trakcie tej długotrwałej obserwacji nie stwierdzono jakichkolwiek nowychzagrożeń bezpieczeństwa.

Badania CLARINET i PICOLO przeprowadzono z użyciem sporządzanego przed podaniem roztworuklopidogrelu. W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych po podaniu sporządzonegoroztworu klopidogrelu stwierdzono podobny stopień i nieco większą szybkość wchłaniania głównegokrążącego (nieczymego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną tabletką.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po pojedynczych i powtarzanych dawkach doustnych 75 mg na dobę, klopidogrel jest szybkowchłaniany. Średnie szczytowe stężenie w osoczu niezmienionego klopidogrelu (około 2,2-2,5 ng/mlpo jednej dawce 75 mg leku) występuje około 45 minut po podaniu. Wchłanianie wynosi co najmniej50%, co stwierdzono na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu.

Dystrybucja

14

Klopidogrel i główny krążący metabolit (nieczynny) wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osoczaludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Wiązanie to in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresiestężeń.

Metabolizm

Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W warunkach in vitro jak i in vivometabolizm klopidogrelu odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udziałbiorą esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego, (stanowi85% krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymycytochromu P450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolowąklopidogrelu. Proces ten in vitro regulowany jest przez izoenzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2,CYP2B6. Aktywny metabolit tiolowy, który wyizolowano in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże sięz receptorami płytek krwi hamując ich agregację.

Cmax czynnego metabolitu jest dwukrotnie większe po pojedynczej dawce nasycającej 300 mgklopidogrelu, niż po 4 dniach leczenia podtrzymującego dawką 75 mg. Cmax występuje po około 30do 60 minutach od przyjęcia dawki.

Eliminacja

Po doustnej dawce klopidogrelu znakowanego 14C u ludzi, w przybliżeniu 50% było wydalanew moczu i w przybliżeniu 46% z kałem w 120-godzinnym okresie po podaniu. Okres półtrwania wfazie eliminacji głównego krążącego metabolitu (nieczynnego) wynosił 8 godzin po pojedynczym iwielokrotnym podawaniu.

Farmakogenetyka

CYP2C19 pośredniczy w powstawaniu zarówno czynnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka i przeciwpłytkowe działanie czynnego metabolitu klopidogrelu,oceniane ex vivo w teście agregacji płytek krwi, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada w pełni funkcjonującemu metabolizmiwi, natomiast allele: CYP2C19*2i CYP2C19*3 są nieczynne. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większośćprzypadków słabego metabolizmu u osób rasy białej 85% i 99% osób rasy żółtej. Innye allelezwiązane z całkowitym lub częściowo zmniejszonym metabolizmem występują rzadziej i obejmująCYP2C19*4,*5,*6,*7 i *8. Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa z wyżej wymienionychnieczynnych alleli. Opublikowane dane dotyczące częstości występowania osób ze słabymmetabolizmem CYP2C19 wskazują na około 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% w rasieżółtej. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.

W badaniu przeprowadzonym metodą grup naprzemiennych, obejmującym 40 zdrowych ochotników,po 10 z każdej z czterech grup typu metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, średni isłaby), oceniono farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe przy użyciu schematu 300 mg anastępnie 75 mg/dobę oraz 600 mg a następnie 150 mg/dobę, każdy podawane w sumie przez 5 dni(stan równowagi). Nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniegohamowania agregacji płytek (ang. IPA – Inhibition Of Platelet Aggregation) pomiędzy osobami zbardzo szybkim, intensywnym i średnim metabolizmem. U osób ze słabym metabolizmem ekspozycjana czynny metabolit była zmniejszona o 63 – 71% w porównaniu z osobami z intensywnymmetabolizmem. Podczas stosowania schematu 300 mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe byłoosłabione u osób ze słabym metabolizmem ze średnią IPA (5 µM ADP) wynoszącą 24% (24 godziny)i 37% (Dzień 5) w porównaniu do IPA 39% (24 godziny) i 58% (Dzień 5) u osób z intensywnymmetabolizmem, oraz 37% (24 godziny) i 60% (Dzień 5) u osób ze średnim metabolizmem. Podczaspodawania osobom ze słabym metabolizmem schematu 600 mg/150 mg ekspozycja na czynnymetabolit była większa, niż przy schemacie 300 mg/75 mg. Dodatkowo IPA wynosiła 32% (24godziny) i 61% (Dzień 5), czyli więcej, niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmujących schemat300 mg/75 mg i podobnie do innych grup metabolizmu CYP2C19 przyjmujących schemat 300 mg/75mg. W badaniach klinicznych działania leczenia nie ustalono optymalnego schematu dawkowania wtej populacji pacjentów.

15

Podobne do powyższych wyniki otrzymano w wyniku meta-analizy obejmującej 6 badań i 335pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi, która wykazała, że ekspozycja na czynnymetabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentów zesłabym metabolizmem, natomiast hamowanie agregacji płytek (5 µM ADP) było zmniejszone zróżnicą w IPA wynoszącą, odpowiednio 5,9% i 21,4%, w porównaniu do pacjentów z intensywnymmetabolizmem.

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany wprospektywnych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach. Przeprowadzono jednak liczneanalizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla którychznane były wyniki genotypowania: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28(n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) oraz ACTIVE-A (n=601), jak również liczne opublikowanebadania kohortowe.

W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech z badań kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) wpołączonej grupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnikzdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie, wporównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.

W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeńzaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów zintensywnym metabolizmem.

W badaniu CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) niezaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń względem statusu metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie była odpowiednia, aby wykazać różnice w wynikach leczenia u pacjentów zesłabym metabolizmem.

Szczególne populacje

Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych populacjach.

Zaburzenie czynności nerek

Po powtarzalnych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę u osób z ciężką chorobą nerek (klirenskreatyniny od 5 do 15 ml/min), hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze(25%) niż obserwowane u zdrowych osób, jakkolwiek przedłużenie krwawienia było podobne do tego,które obserwowano u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto klinicznatolerancja była dobra u wszystkich pacjentów.

Zaburzenie czynności wątroby

Po wielokrotnych dawkach doustnych 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkim zaburzeniemczynności wątroby zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było porównywalne doreakcji u zdrowych osób. Średni czas przedłużenia krwawienia był również podobny w obu grupach.

Rasa

Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na średni lub stały metabolizm CYP2C19 różni sięw poszczególnych rasach/grupach etnicznych (patrz Farmakogenetyka). Z uwagi na ograniczoną ilośćdanych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYP na wynikikliniczne po leczeniu klopidogrelem u populacji żółtej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas badań przedklinicznych na szczurach i pawianach, najczęściej obserwowanymi objawamibyły zmiany w wątrobie. Występowały one po dawkach odpowiadających co najmniej 25–krotnejekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencjąoddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątroboweenzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej.

16

Po bardzo dużych dawkach zgłaszano również u szczurów i pawianów złą żołądkową tolerancjęklopidogrelu (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka, wymioty).

Nie było dowodów na działanie rakotwórcze, gdy podawano klopidogrel przez 78 tygodni myszomi 104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę (odpowiadających co najmniej25-krotnej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę 75 mg/dobę).

Klopidogrel był testowany w badaniach genotoksyczności in vivo i in vitro i nie wykazywał działania genotoksycznego.

Klopidogrel nie miał wpływu na płodność u samców i samic szczurów i nie był teratogenny ani uszczurów, ani u królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkieopóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne, przeprowadzone z użyciemznakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity sąwydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć skutku bezpośredniego (niewielkiej toksyczności)oraz pośredniego (pogorszenie smaku).

6. DANE FARMACEUTYCZNE:

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

rdzeń tabletki: kwas stearynowy, olej roślinny uwodorniony, skrobia żelowana 1500, krzemionka koloidalna bezwodna, mannitol 200SD;

otoczka (Opadry II White): hypromeloza, laktoza jednowodna, makrogol 3350, tytanu dwutlenek, triacetyna.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze do 25˚C, chronić od wilgoci.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Al/Al w tekturowym pudełku.

W opakowaniu znajduje się 28 tabletek lub 84 tabletki.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczegodo stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NADOPUSZCZENIE DO OBROTU

Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o.ul. Ostrzykowizna 14 A

05-170 Zakroczym

17

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

11674

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DOOBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

30.04.2004 r./ 11.08.2008 r./ 04.10.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTUCHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

18