CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Co-Diovan 160 mg + 25 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda powlekana tabletka zawiera 160 mg walsartanu (Valsartanum) i 25 mg hydrochlorotiazydu(Hydrochlorothiazidum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

160 mg/25 mg: Owalne tabletki powlekane, koloru brązowopomarańczowego, z nadrukiem HXH na jednej stronie i NVR na drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych.

Produkt złożony Co-Diovan o ustalonej dawce jest wskazany do stosowania u pacjentów, u którychciśnienie tętnicze krwi nie jest wystarczająco kontrolowane za pomocą monoterapii walsartanem lubhydrochlorotiazydem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Co-Diovan to jedna tabletka powlekana raz na dobę. Zalecasię indywidualne dostosowanie poszczególnych składników produktu. W każdym przypadku przydostosowaniu/zwiększaniu dawki poszczególnych składników należy uwzględniać ryzykowystąpienia niedociśnienia i innych działań niepożądanych.

Jeśli istnieje kliniczne uzasadnienie, można rozważyć bezpośrednią zmianę z monoterapii naleczenie produktem złożonym o ustalonej dawce u pacjentów, których ciśnienie krwi nie jestwystarczająco kontrolowane za pomocą monoterapii walsartanem lub hydrochlorotiazydem, podwarunkiem, że produkt ten podaje się w dawce, która została wcześniej dobrana dla każdegoskładnika indywidualnie.

Po rozpoczęciu terapii należy ocenić odpowiedź kliniczną na leczenie produktem leczniczym Co-Diovan, a jeśli ciśnienia krwi nie udaje się kontrolować, dawkę leku można zwiększyć poprzezzwiększenie dawki każdego ze składników do uzyskania dawki maksymalnej 320 mg + 25 mgproduktu Co-Diovan.

Działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni.

1

U większości pacjentów maksymalny efekt jest obserwowany w ciągu 4 tygodni. Jednakże, uniektórych pacjentów wymagane jest od 4 do 8 tygodni leczenia. Należy wziąć to pod uwagę przydostosowaniu dawki.

Sposób podawania

Co-Diovan może być przyjmowany niezależnie od posiłków; powinien być podawany wraz z wodą.

Szczególne populacje

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 30 ml/min). Zewzględu na składnik produktu, hydrochlorotiazyd, Co-Diovan jest przeciwwskazany u pacjentów zciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) i bezmoczem (patrz punkty 4.3, 4.4 i

5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bezcholestazy nie należy stosować dawek większych niż 80 mg walsartanu na dobę (patrz punkt 4.4). Upacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności watroby nie ma koniecznościdostosowywania dawki hydrochlorotiazydu. Ze względu na zawartość walsartanu, stosowanieproduktu Co-Diovan jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby,żółciową marskością wątroby i cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Z uwagi na brak danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności, nie zaleca się stosowania produktu Co-Diovan u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

4.3 Przeciwwskazania

– Nadwrażliwość na walsartan, hydrochlorotiazyd, inne leki będące pochodnymi sulfonoamidów lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

– Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

– Ciężkie zaburzenie czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby i cholestaza.– Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), bezmocz.- Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia.- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Co-Diovan z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy

Walsartan

Produkt nie jest zalecany w przypadku jednoczesnego stosowania suplementów potasu, lekówmoczopędnych oszczędzających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innychleków, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należy zapewnićodpowiednie kontrolowanie stężenia potasu.

2

Hydrochlorotiazyd

Opisywano przypadki hipokaliemii podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych, w tymhydrochlorotiazydu. Zaleca się częste monitorowanie stężenia potasu w surowicy.Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem, było związane zwystępowaniem hiponatremii i zasadowicy hipochloremicznej. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd,nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Tiazydowe lekimoczopędne zmniejszają wydalanie wapnia, co może być przyczyną hiperkalcemii.U wszystkich pacjentów przyjmujących leki moczopędne należy oznaczać stężenie elektrolitów wsurowicy w odpowiednich odstępach czasu.

Pacjenci z niedoborem sodu lub odwodnieni

Pacjenci otrzymujący tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, powinni być obserwowani pod kątem objawów świadczących o zaburzeniach równowagi wodno-elektrolitowej.

W rzadkich przypadkach na początku leczenia produktem Co-Diovan u pacjentów ze znacznymniedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych dawek lekówmoczopędnych, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczeniaproduktem Co-Diovan należy wyrównać niedobór sodu i (lub) objętość krwi krążącej.

Pacjenci z ciężką, przewlekłą niewydolnością serca lub innymi stanami związanymi ze stymulacją

układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitoramikonwertazy angiotensyny związane było z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz, w rzadkichprzypadkach, z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Ocena pacjentów z niewydolnością sercalub pacjentów po zawale mięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek.Stosowanie produktu Co-Diovan u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca nie zostałoustalone.

Dlatego nie można wykluczyć, że również stosowanie produktu Co-Diovan może być związane zzaburzeniami czynności nerek z uwagi na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron. Nienależy stosować produktu Co-Diovan u tych pacjentów.

Zwężenie tętnicy nerkowej

Produktu Co-Diovan nie należy stosować w leczeniu nadciśnienia u pacjentów z jednostronnym lubobustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, bądź zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę,ponieważ stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy może być podwyższone u tychpacjentów.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Produktu Co-Diovan nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem zuwagi na zahamowanie aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu z lewej komory

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia wskazana jest szczególnaostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aortalnej lub zastawki dwudzielnejlub kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (HOCM).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności odmiennego dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zklirensem kreatyniny ≥ 30 ml/min (patrz punkt 4.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerekprzyjmujących Co-Diovan zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasumoczowego w surowicy.

3

Przeszczep nerki

Dotychczas brak doświadczeń w zakresie bezpieczeństwa stosowania produktu Co-Diovan u pacjentów, którym niedawno przeszczepiono nerkę.

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt Co-Diovan należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy (patrz punkty 4.2 i 5.2). Upacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby należy ostrożnieprzyjmować tiazydy, ponieważ niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą wywołaćśpiączkę wątrobową.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

Obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący zwężenie dróg oddechowychi (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka zaobserwowano u pacjentów leczonychwalsartanem; u niektórych z tych pacjentów już wcześniej występował obrzęk naczynioruchowy pozastosowaniu innych leków, w tym inhibitorów ACE. Należy natychmiast przerwać leczenieproduktem leczniczym Co-Diovan u pacjentów, u których wystąpił obrzęk naczynioruchowy oraznie należy ponownie podawać produktu leczniczego Co-Diovan u tych pacjentów (patrz punkt 4.8).

Toczeń rumieniowaty układowy

Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia tocznia rumieniowatego pod wpływem tiazydowychleków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu.

Inne zaburzenia metaboliczne

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy orazzwiększać stężenie cholesterolu, trójglicerydów i kwasu moczowego w surowicy krwi. Pacjenci zcukrzycą mogą wymagać dostosowania dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem oraz powodować nieznaczne, przemijającepodwyższenie stężenia wapnia w surowicy przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia.Znaczna hiperkalcemia może świadczyć o współistniejącej nadczynności przytarczyc. Przedwykonaniem badań oceniających czynność przytarczyc należy przerwać stosowanie tiazydów.

Nadwrażliwość na światło

Po zastosowaniu tiazydowych leków moczopędnych zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło(patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca sięprzerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie terapii lekiem moczopędnym, zaleca sięochronę narażonej powierzchni ciała przed działaniem promieni słonecznych lub przed sztucznympromieniowaniem UVA.

Ciąża

W trakcie ciąży nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA).Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentek planujących ciążę należy przejść naalternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania wtrakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeślito właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Ogólne

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy już wcześniej doświadczyli reakcji nadwrażliwościna innych antagonistów receptora angiotensyny II. Wystąpienie reakcji nadwrażliwości nahydrochlorotiazyd jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

4

Ostra jaskra zamkniętego kąta

Stosowanie hydrochlorotiazydu, sulfonamidu, było związane z reakcją idiosynkrazji, powodującąostrą przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kątą. Objawy obejmują ostrypoczątek zmniejszonej ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj występują w ciągu kilku godzin dotygodnia od rozpoczęcia leczenia. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może doprowadzić dotrwałej utraty wzroku.

Leczenie początkowe polega na jak najszybszym przerwaniu leczenia hydrochlorotiazydem. Jeśliciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć inne leczenie lub leczeniechirurgiczne. Czynniki ryzyka powstawania ostrej jaskry zamkniętego kąta mogą obejmować alergięna sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Podwójna blokada układu renina- angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny(ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynnościnerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowaniaukładu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub

aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazleków z grupy ARB.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Interakcje związane ze stosowaniem walsartanu i hydrochlorotiazydu

Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Lit

Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jegotoksyczności podczas jednoczesnego podawania litu z inhibitorami ACE, antagonistami receptoraangiotensyny II oraz tiazydami, w tym z hydrochlorotiazydem. Ponieważ tiazydowe leki moczopędnezmniejszają klirens nerkowy litu, stosowanie produktu leczniczego Co-Diovan może prawdopodobniezwiększyć ryzyko wystąpienia działania toksycznego litu. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże siękonieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy.

Wymagana ostrożność podczas jednoczesnego stosowania

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Co-Diovan może nasilać działanie innych leków o właściwościach przeciwnadciśnieniowych (np.guanetydyny, metylodopy, leków rozszerzających naczynia krwionośne, inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny, leków beta-adrenolitycznych, antagonistów wapnia orazinhibitorów wychwytu zwrotnego dopaminy).

Aminy presyjne (np. noradrenalina, adrenalina)

Możliwe jest osłabienie reakcji na aminy presyjne. Znaczenie kliniczne tego działania jest niejasne iniewystarczające, by wykluczyć ich stosowanie.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (>3 g/dobę) i nieselektywne NLPZ

NLPZ mogą osłabiać hipotensyjne działanie zarówno antagonistów receptora angiotensyny II, jak ihydrochlorotiazydu, gdy leki te podawane są jednocześnie. Ponadto, jednoczesne stosowanieproduktu Co-Diovan i NLPZ może prowadzić do pogorszenia czynności nerek i zwiększeniastężenia potasu w surowicy. Z tego względu zaleca się kontrolę czynności nerek na początkuleczenia, jak również zapewnienie odpowiedniego nawodnienia pacjenta.

5

Interakcje związane ze stosowaniem walsartanu

Podwójna blokada układu RAA lekami z grupy ARB, inhibitorami ACE lub aliskirenem

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenu

jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie,hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu zzastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierającepotas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Jeśli zostanie stwierdzona konieczność zastosowania produktu leczniczego wpływającego nastężenie potasu w skojarzeniu z walsartanem, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Białka transportujące

Dane z badań in vitro wskazują, że walsartan jest substratem transportera wychwytu wątrobowegoOATP1B1/OATP1B3 i transportera wyrzutu wątrobowego MRP2. Znaczenie kliniczne tych danychjest nieznane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (np. ryfampicyny,cyklosporyny) lub transportera wyrzutu (np. rytonawiru) może zwiększyć ogólnoustrojowąekspozycję na walsartan. Należy zachować właściwą ostrożność podczas rozpoczynania lubkończenia jednoczesnej terapii tymi lekami.

Brak interakcji

W badaniach interakcji lekowych walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji zwalsartanem i żadną z następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna,atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina i glibenklamid. Digoksyna i indometacynamogą wchodzić w interakcje z hydrochlorotiazydem, będącym składnikiem Co-Diovan (patrzinterakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu).

Interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu

Wymagana ostrożność podczas jednoczesnego stosowania

Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w surowicy

Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych zwiększających wydalanie potasu z moczem,kortykosteroidów, środków przeczyszczających, ACTH, amfoterycyny, karbenoksolonu, penicylinyG, kwasu salicylowego i jego pochodnych może zwiększać działanie hipokaliemicznehydrochlorotiazydu.

W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków ze skojarzeniem walsartanu i hydrochlorotiazydu, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointesHydrochlorotiazyd należy podawać ostrożnie z produktami leczniczymi, które mogą wywołaćczęstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, w szczególności z lekami przeciwarytmicznymiklasy Ia i klasy III oraz niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi, z powodu ryzyka wystąpieniahipokaliemii.

Produkty lecznicze wpływające na stężenie sodu w surowicy

Jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwpsychotycznych, lekówprzeciwpadaczkowych, itp. może nasilać hiponatremiczne działanie leków moczopędnych. Należyzachować ostrożność podczas długotrwałego stosowania tych leków.

6

Glikozydy naparstnicy

Może wystąpić hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana przez tiazydy jako działanieniepożądane sprzyjające zaburzeniom rytmu serca spowodowanym stosowaniem glikozydównaparstnicy (patrz punkt 4.4).

Sole wapnia i witamina D

Podawanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub solamiwapnia może nasilać zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Jednoczesne stosowanietiazydowych leków moczopędnych z solami wapnia może powodować hiperkalcemię u pacjentówpredysponowanych do wystąpienia hiperkalcemii (np. w przypadku nadczynności przytarczyc,nowotworu złośliwego lub stanów zależnych od witaminy D) poprzez zwiększenie zwrotnegowchłaniania wapnia w kanalikach.

Leki przeciwcukrzycowe (leki doustne i insulina)

Tiazydy mogą zmieniać tolerancję glukozy. Może zajść konieczność dostosowania dawki leków przeciwcukrzycowych.

Należy zachować ostrożność podając metforminę z uwagi na ryzyko kwasicy mleczanowejwywołanej przez ewentualną czynnościową niewydolność nerek, związaną ze stosowaniemhydrochlorotiazydu.

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne oraz diazoksyd

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z lekamibeta-adrenolitycznymi może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Tiazydowe leki moczopędne, w tymhydrochlorotiazyd, mogą nasilać działanie zwiększające stężenie glukozy diazoksydu.

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny moczanowej (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol)Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy i z tego względu możezajść konieczność dostosowania dawki leków nasilających wydalanie kwasu moczowego z moczem.Konieczne może okazać się zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpyrazonu. Jednoczesnestosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, może zwiększać częstośćwystępowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.

Leki przeciwcholinergiczne i inne produkty lecznicze wpływające na motorykę układu pokarmowegoDostępność biologiczna tiazydowych leków moczopędnych może zostać zwiększona pod wpływemleków przeciwcholinergicznych (np. atropina, biperyden), najprawdopodobniej w wynikuspowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego i opóźnienia opróżniania żołądka z treścipokarmowej. Natomiast leki prokinetyczne, takie jak cyzapryd, mogą zmniejszać biodostępnośćtiazydów.

Amantadyna

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych amantadyny.

Żywice jonowymienne

Kolestyramina i kolestypol zmniejszają wchłanianie tiazydów, w tym hydrochlorotiazydu. Może todoprowadzić do niewystarczającego działania tiazydów. Jednakże, zastosowanie dawkihydrochlorotiazydu co najmniej 4 godziny przed lub 4-6 h po podaniu żywicy potencjalnie możezminimalizować interakcje.

Leki cytotoksyczne

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych przez nerki(np. cyklofosfamid, metotreksat) i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny.

7

Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe,takich jak pochodne kurary.

Cyklosporyna

Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny.

Alkohol, barbiturany lub opioidy

Jednoczesne stosowanie tiazydów z substancjami, które mają także działanie obniżające ciśnienietętnicze (np. poprzez zmniejszenie aktywności współczulnego układu nerwowego lub bezpośredniedziałanie rozszerzające naczynia krwionośne) może nasilać niedociśnienie ortostatyczne.

Metylodopa

Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone metylodopą i hydrochlorotiazydem.

Środki kontrastujące zawierające jod

U pacjentów z odwodnieniem wywołanym lekami moczopędnymi istnieje zwiększone ryzykowystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek produktówzawierających jod. Przed podaniem tych leków pacjenta należy ponownie nawodnić.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Walsartan

Nie zaleca się stosowania leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w trakciepierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie leków AIIRA jest przeciwwskazane wtrakcie drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Potwierdzone dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po podaniu inhibitorów ACEw trakcie pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, niemniej nie można wykluczyćniewielkiego zwiększenia ryzyka. Brak jest danych z kontrolowanych badań epidemiologicznychdotyczących ryzyka stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), niemniej podobneryzyko może istnieć dla tej klasy leków. Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, upacjentek planujących ciążę należy przejść na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe oustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciążyleczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie.Stwierdzono, że ekspozycja na AIIRA w drugim i trzecim trymestrze wywiera toksyczny wpływ napłody (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodkiludzkie (niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia) (patrz również punkt 5.3).

W razie ekspozycji na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży zaleca się kontrolne badaniaultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki.

Niemowlęta, których matki stosowały AIIRA, należy objąć ścisłą obserwacją w kierunkuniedociśnienia (patrz również punkty 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, a zwłaszcza w pierwszymtrymestrze, jest ograniczone. Brak wystarczających badań na zwierzętach. Hydrochlorotiazydprzenika przez łożysko. W oparciu o farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydumożna stwierdzić, że jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży może niekorzystniewpływać na perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodu inoworodka, jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia.

8

Karmienie piersią

Brak informacji dotyczących stosowania walsartanu podczas karmienia piersią. Hydrochlorotiazydprzenika do mleka kobiet karmiących. Z tego względu stosowanie produktu Co-Diovan w okresiekarmienia piersią nie jest zalecane. Preferuje się alternatywne leki o lepiej ustalonym profilubezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków lubwcześniaków.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Co-Diovan na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. W trakcie prowadzenia pojazdówmechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu należy wziąć pod uwagęmożliwość sporadycznego występowania zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i laboratoryjnych występujące częściej powalsartanie z hydrochlorotiazydem niż po podaniu placebo oraz pojedyncze zgłoszenia powprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione niżej z uwzględnieniem klasyfikacjiukładów i narządów. Podczas leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydem mogąwystąpić działania niepożądane związane z każdym ze składników podanych w monoterapii, którychnie obserwowano w badaniach klinicznych.

Działania niepożądane zostały pogrupowane wegług częstości ich występowania, poczynając odnajczęstszych, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥1/100 do <1/10);niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000);nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdejgrupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie zezmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z walsartanem /

hydrochlorotiazydem

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często Odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo rzadko Zawroty głowyNiezbyt często PerestezjeNieznana OmdlenieZaburzenia oka

Niezbyt często Nieostre widzenie Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Szum w uszach Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często NiedociśnienieZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często Kaszel

Nieznana Niekardiogenny obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo rzadko BiegunkaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejNiezbyt często Bóle mięśni

9

Bardzo rzadko Bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Zaburzona czynność nerekZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Uczucie zmęczenia Badania diagnostyczne

Nieznana Zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, hipokaliemia, hiponatremia, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, neutropenia

Dodatkowa informacja o poszczególnych składnikach leku

Działania niepożądane zgłaszane wcześniej po zastosowaniu każdego ze składników leku, mogą byćpotencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu Co-Diovan, nawet jeśli nie były obserwowanew badaniach klinicznych leku lub po wprowadzeniu leku do obrotu.

Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z walsartanem

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny,

zmniejszenie hematokrytu, małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Inne reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne,

w tym choroba posurowicza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy,

hiponatremia Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe

Nieznana Zapalenie naczyń Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana Obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie

skóry, wysypka, świąd Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Niewydolność nerek

Tabela 3. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z hydrochlorotiazydem

Hydrochlorotiazyd jest lekiem często przepisywanym od wielu lat, nierzadko w dawkach większychniż podawane w produkcie Co-Diovan. U pacjentów leczonych tiazydowymi lekami moczopędnymi,w tym hydrochlorotiazydem, w monoterapii zgłaszano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko Małopłytkowość, niekiedy z plamicąBardzo rzadko Agranulocytoza, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność szpiku kostnego

Niedokrwistość aplastyczna Nieznana

Zaburzenia układu immunologicznego

10

Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwościZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Hipokaliemia, zwiększone stężenie lipidów we

krwi (zwłaszcza podczas stosowania większych Często dawek)

Rzadko Hiponatremia, hipomagnezemia, hiperurykemia Hiperkalcemia, hiperglikemia, cukromocz i

nasilenie zaburzeń metabolicznych w przebiegu cukrzycy

Bardzo rzadko Zasadowica hipochloremiczna Zaburzenia psychiczne

Rzadko Depresja, zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko Ból głowy Zaburzenia oka

Rzadko Zaburzenia widzeniaNieznana Ostra jaskra zamkniętego kątaZaburzenia serca

Rzadko Zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie ortostatyczneZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaBardzo rzadko Niewydolność oddechowa z zapaleniem i obrzękiem płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Często Utrata apetytu, łagodne nudności i wymiotyRzadko Zaparcie, uczucie dyskomfortu w przewodzie pokarmowym, biegunka

Bardzo rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko Cholestaza wewnątrzwątrobowa lub żółtaczka Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność

nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Pokrzywka i inne postacie wysypkiRzadko Uczulenie na światłoBardzo rzadko Martwicze zapalenie naczyń i toksyczna nekroliza naskórka, skórne reakcje tocznio-

podobne, uaktywnienie skórnej postaci tocznia rumieniowatego

Nieznana Rumień wielopostaciowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Nieznana Gorączka, osłabienieZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki

łącznej

Nieznana Kurcze mięśni Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często Impotencja

11

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Aleje Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie walsartanu może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, co możedoprowadzić do zaburzeń świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu. Ponadto, na skutekprzedawkowania hydrochlorotiazydu mogą wystąpić takie objawy przedmiotowe i podmiotowe jak:nudności, senność, hipowolemia i zaburzenia elektrolitowe związane z zaburzeniami rytmu serca ikurczami mięśni.

Leczenie

Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia leku i rodzaju oraz ciężkości objawów;najistotniejsze jest ustabilizowanie krążenia.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach, anastępnie szybko uzupełnić sole i płyny.

Usunięcie walsartanu z krążenia za pomocą hemodializy nie jest możliwe z uwagi na silne wiązanie z białkami osocza, natomiast hydrochlorotiazyd może być usuwany tą drogą.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści angiotensyny II i leki moczopędne, walsartan i lekimoczopędne; Kod ATC: C09D A03

Walsartan i hydrochlorotiazyd

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniubadaniu z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem wdawce 12,5 mg, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwiobserwowano po podaniu leczenia skojarzonego walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160mg + 12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z leczeniem hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg(5,6/2,1 mmHg). Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź naleczenie (ciśnienie krwi <140/90 mmHg lub obniżenie ciśnienia skurczowego o ≥20 mmHg lubobniżenie ciśnienia rozkurczowego o ≥10 mmHg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu zhydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 12,5 mg (50%) w porównaniu z samym hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (25%).

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniubadaniu z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie walsartanem w dawce160 mg, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwiobserwowano po podaniu zarówno leczenia skojarzonego walsartanu z hydrochlorotiazydem w

12

dawce 160 mg + 25 mg (14,6/11,9 mmHg), jak i leczenia skojarzonego walsartanu zhydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) w porównaniu z leczeniemwalsartanem w dawce 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Różnica w obniżeniu ciśnienia krwi pomiędzydawkami 160 mg + 25 mg a 160 mg + 12,5 mg również osiągnęła znamienność statystyczną.Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź na leczenie(rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) po zastosowaniu skojarzeniawalsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 25 mg (68%) i 160 mg + 12,5 mg (62%) wporównaniu z walsartanem w dawce 160 mg (49%).

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, ze schematemoceny czynnikowej, porównującym leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu zhydrochlorotiazydem z leczeniem poszczególnymi składnikami w monoterapii, znamiennie więksześrednie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu leczeniaskojarzonego walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i160 mg + 25 mg (22,5/15,3 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) i odpowiadającą immonoterapią, tzn. hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazydem wdawce 25 mg (12,7/9,3 mmHg) oraz walsartanem w dawce 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Ponadto, uznamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź na leczenie (rozkurczoweciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu zhydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 25 mg (81%) i skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 12,5 mg (76%) w porównaniu z placebo (29%) iodpowiadającą im monoterapią, tzn. hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (54%) i walsartanem w dawce 160 mg (59%).

W badaniach klinicznych, w których podawano walsartan z hydrochlorotiazydem obserwowano,zależne od dawki, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie stężenia potasu wsurowicy występowało częściej u pacjentów otrzymujących 25 mg hydrochlorotiazydu niż upacjentów leczonych 12,5 mg hydrochlorotiazydu. W kontrolowanych badaniach klinicznych zzastosowaniem leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem, działaniehydrochlorotiazydu polegające na zmniejszaniu stężenia potasu było osłabione pod wpływemoszczędzającego potas działania walsartanu.

Korzystny wpływ walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem na zachorowalność lubśmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego nie jest obecnie znany.Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejszaryzyko wystąpienia chorób i zgonu z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.

Walsartan

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym i specyficznym antagonistą receptora dla angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za

znane działania angiotensyny II. Zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan może stymulować odblokowany receptor AT2, który wydaje siędziałać antagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawetczęściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązałsię lub blokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są istotne wregulacji układu krążenia.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako kininaza II),która przekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brak wpływu na ACEi brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszluprzy stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie. W badaniach klinicznych,w których walsartan był porównywany z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlubyła znamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzy

13

otrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchymkaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, 19,5% osób otrzymujących walsartan i19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne w porównaniu do 68,5% pacjentów leczonychinhibitorami ACE, skarżyło się na występowanie kaszlu (P<0,05).

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnieniatętniczego krwi bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczejdawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, amaksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanieprzeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po przyjęciu dawki. Podczas wielokrotnegopodawania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi po zastosowaniu którejkolwiek zdawek jest na ogół osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia.Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnienioweproduktu.

Nagłe odstawienie walsartanu nie było związane z występowaniem tzw. nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, żewalsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. Micro AlbuminuriaReduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczasleczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią(walsartan: 58 µg/min; amlodypina: 55,4 µg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem krwi orazz zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 µmol/l). Po 24 tygodniach UAEzmniejszyło się (p <0,001) o 42% (–24,2 µg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) upacjentów leczonych walsartanem i o około 3% (–1,7 µg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9)u pacjentów leczonych amlodypiną pomimo podobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia krwi wobu grupach. W badaniu DROP (ang. Diovan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej ocenyskuteczności walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym(ciśnienie krwi =150/88 mmHg) z cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 µg/min;20-700 µg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy =80 µmol/l). Przeprowadzono randomizację pacjentów do jednej z 3 dawek walsartanu (160, 320 i640 mg/dobę), a następnie prowadzono leczenie przez 30 tygodni. Celem badania było ustalenieoptymalnej dawki walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczymi cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach nastąpiło znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% wstosunku do poziomu początkowego przy leczeniu walsartanem w dawce 160 mg (95% przedziałufności: 22% do 47%) i o 44% przy leczeniu walsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufności:31% do 54%). Stwierdzono, że dawka 160-320 mg walsartanu powodowała klinicznie istotnezmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoingTelmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D(ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitoraACE z lekami z grupy ARB.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych

14

leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE orazleków z grupy ARB.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorówACE oraz leków z grupy ARB (patrz punkt 4.4).

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub leku z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostałoprzedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniudo grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowaniezdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnieniei niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Hydrochlorotiazyd

Tiazydowe leki moczopędne działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie będący głównymmiejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl wdystalnych nerkowych kanalikach krętych. Mechanizm działania tiazydowych leków moczopędnychpolega na hamowaniu transportu błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie poprzez mechanizmkonkurowania o miejsca Cl-, wpływając na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów: działaniebezpośrednie polega na zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równnym stopniu,a działanie pośrednie to działanie moczopędne, zmniejszające objętość osocza, a w rezultaciezwiększające aktywność reninową osocza, zwiększające wydzielanie aldosteronu, zwiększającewydalanie potasu z moczem i zmniejszające stężenie potasu w surowicy. Mediatorem układu renina-aldosteron jest angiotensyna II, a więc w czasie jednoczesnego podawania walsartanu, zmniejszeniestężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż po zastosowaniu monoterapii hydrochlorotiazydem.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Walsartan i hydrochlorotiazyd

Dostępność układowa hydrochlorotiazydu jest zmniejszona o około 30% podczas jednoczesnegopodawania walsartanu. Kinetyka walsartanu nie ulega znacznym zmianom pod wpływemjednoczesnego podawania hydrochlorotiazydu. Wspomniana interakcja nie ma wpływu nastosowanie walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem, ponieważ w kontrolowanychbadaniach klinicznych wykazano wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe leczenia skojarzonego,większe niż po zastosowaniu każdego ze składników w monoterapii lub placebo.

Walsartan

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie walsartanu w osoczu występuje po2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi 23%. W przypadku podaniawalsartanu z pokarmem pole powierzchni pod krzywą (AUC) dla walsartanu jest zmniejszone ookoło 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8. godziny popodaniu dawki stężenia walsartanu w osoczu są podobne w grupie przyjmującej lek z posiłkiem i wgrupie przyjmującej lek na czczo. Wraz ze zmniejszeniem AUC nie następuje jednak klinicznieznamienne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać z posiłkiem lubbez posiłku.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17litrów, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartan w dużymstopniu wiąże się z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminami.

15

Biotransformacja

Walsartan nie ulega biotransformacji w większym stopniu, ponieważ jedynie około 20% dawki jestwykrywane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu w małychstężeniach (poniżej 10% pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla walsartanu). Metabolit ten jestfarmakologicznie nieczynny.

Wydalanie

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α <1 h i t½ß około 9 h).Walsartan jest wydalany przede wszystkim z kałem (około 83% dawki) i z moczem (około 13%dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza wynosiokoło 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwaniawalsartanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie

Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym przebiega szybko (tmax około 2 h).Zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą przebiega liniowo i jest proporcjonalne dodawki w zakresie dawek terapeutycznych. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, o ileistnieje, ma niewielkie znaczenie kliniczne. Bezwzględna dostępność biologicznahydrochlorotiazydu wynosi 70% po podaniu doustnym.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4–8 l/kg.

Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza (40–70%),głównie z albuminami. Hydrochlorotiazyd ulega również kumulacji w erytrocytach w ilościstanowiącej około 3-krotność kumulacji w osoczu.

Wydalanie

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Hydrochlorotiazyd jestwydalany z osocza z okresem półtrwania wynoszącym w końcowej fazie eliminacji 6-15 godzin.Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian jego właściwości kinetycznych, adawkowanie raz na dobę skutkuje minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jestwydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy polega na biernej filtracji i czynnymwydzielaniu do kanalików nerkowych.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano nieco zwiększoną ekspozycjęogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, abymiało to to jakiekolwiek znaczenie kliniczne.

Ograniczone dane sugerują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u pacjentóww podeszłym wieku, zarówno zdrowych jak i chorujących na nadciśnienie, w porównaniu zezdrowymi ochotnikami.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku stosowania zalecanych dawek produktu Co-Diovan nie ma koniecznościdostosowywania dawki leku u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR)mieszczącym się w zakresie 30-70 ml/min.

Brak danych dotyczących stosowania produktu Co-Diovan u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek (GFR < 30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych. Walsartan wiąże się się w

16

dużym stopniu z białkami osocza i nie można go usunąć za pomocą dializy, natomiasthydrochlorotiazyd może być usunięty z ustroju podczas dializy.

W przypadku występowania zaburzeń czynności nerek zwiększa się średnie maksymalne stężeniehydrochlorotiazydu w osoczu oraz pole powierzchni pod krzywą, natomiast zmniejsza się tempowydalania z moczem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek,obserwowano 3-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) , natomiast u pacjentów zciężkimi zaburzeniami czynności nerek, obserwowano 8-krotne zwiększenie pola powierzchni podkrzywą (AUC). Stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach farmakokinetyki u pacjentów z łagodnymi (n=6) i umiarkowanymi (n=5) zaburzeniamiczynności wątroby, narażenie na walsartan było niemal dwukrotnie większe w porównaniu zezdrowymi ochotnikami (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Brak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby (patrz punkt 4.3). Choroba wątroby nie ma znamiennego wpływu na farmakokinetykęhydrochlorotiazydu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Potencjalna toksyczność po doustnym podaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem byłaoceniana u szczurów i marmozet w badaniach trwających do 6 miesięcy. Nie odkryto żadnychdanych wykluczających stosowanie terapeutycznych dawek u ludzi.

Zmiany wywołane stosowaniem produktu złożonego w badaniach toksyczności przewlekłej sąnajprawdopodobniej spowodowane przez walsartan wchodzący w skład produktu. Narządemdocelowym, w którym objawiała się toksyczność były nerki, a reakcja była bardziej wyraźna umarmozet niż u szczurów. Stosowanie produktu złożonego było przyczyną uszkodzenia nerek(nefropatii i nacieków z bazofilów w kanalikach nerkowych, zwiększenia stężenia mocznika ikreatyniny w osoczu oraz potasu w surowicy, zwiększenia objętości moczu i stężenia elektrolitów wmoczu od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w skojarzeniu z 9 mg/kg mc./dobęhydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 + 3 mg/kg mc./dobę u marmozet), prawdopodobnie wwyniku zmian hemodynamicznych w nerkach. Dawki te stosowane u szczurów stanowiąrównoważnik odpowiednio 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu ihydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. U marmozet dawki teodpowiadają 0,3 i 1,2-ktrotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanychu ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (W obliczeniach przyjęto stosowanie doustnej dawki320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60kg.).

Duże dawki skojarzone walsartanu z hydrochlorotiazydem zmniejszały parametryczerwonokrwinkowe (liczbę erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu, od dawki100 + 31 mg/kg/dobę u szczurów oraz 30 + 9 mg/kg mc./dobę u marmozet). Dawki te stosowane uszczurów stanowią równoważnik odpowiednio 3,0 i 12-krotności maksymalnych dawek walsartanu ihydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. U marmozet dawki teodpowiadają 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanychu ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (W obliczeniach przyjęto stosowanie doustnej dawki320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60kg.).

U marmozet obserwowano również uszkodzenia błony śluzowej żołądka (od dawki 30 + 9 mg/kgmc./dobę). Połączenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło również w nerkach do

17

przerostu tętniczek doprowadzających (w dawce 600 + 188 mg/kg mc./dobę u szczurów i od30 + 9 mg/kg mc./dobę u marmozet). Dawki te stosowane u marmozet stanowią równoważnikodpowiednio 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanychu ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. U szczurów dawki te odpowiadają 18 i 73-krotnościmaksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m2pc. (W obliczeniach przyjęto stosowanie doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z25 mg/dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60 kg.).

Wymienione wyżej działania wydają się wynikać z farmakologicznych działań dużych dawekwalsartanu (blokowanie wywołanego przez angiotensynę II hamowania uwalniania reniny, zpobudzaniem komórek wytwarzających reninę) i występuje również po podaniu inhibitorów ACE.Wydaje się, że dane te nie mają znaczenia dla zastosowania walsartanu w dawkach terapeutycznychu ludzi.

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie było badane pod kątem ewentualnego działaniamutagennego, klastogennego lub rakotwórczego, ponieważ nie stwierdzono dowodów nawystępowanie interakcji pomiędzy tymi dwoma substancjami. Jednakże badania takie byłyprowadzone oddzielnie dla walsartanu i hydrochlorotiazydu i nie wykazały żadnych dowodów namutagenne, klastogenne lub rakotwórcze działanie tych substancji.

U szczurów toksyczne dawki u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacjiprowadziły do zmniejszenia wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała iopóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otworu kanału słuchowego) u potomstwa (patrzpunkt 4.6). Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe odmaksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustnądawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg). Podobne wyniki obserwowano po podaniuwalsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem szczurom i królikom. W badaniach rozwojuzarodka i płodu (segment II) z zastosowaniem walsartanu z hydrochlorotiazydem u szczurów ikrólików nie stwierdzono dowodów na teratogenne działanie leku, obserwowano jednak działanietoksyczne na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaKrospowidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka: Hypromeloza Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 4000

Żelaza tlenek czarny (E 172)Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

18

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30o C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PE/PVDC Blistry PVC/PVDC

Jeden blister zawiera 14 tabletek powlekanych.

W opakowaniu zewnętrznym (tekturowe pudełko) znajduje się 1 blister (14 tabletek) lub 2 blistry (28 tabletek).

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Novartis Poland Sp. z o.o.ul. Marynarska 15 02-674 Warszawa

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

10629

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

30.04.2004; 07.11.2007; 22.03.2011

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19