CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Co-Bespres, 160 mg + 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 160 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Okrągła tabletka powlekana koloru brązowego, z wytłoczonym napisem „93” po jednej stronie i„7430” po drugiej stronie tabletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych.

Produkt złożony Co-Bespres jest wskazany do stosowania u pacjentów, u których ciśnienie tętniczenie jest wystarczająco kontrolowane za pomocą monoterapii walsartanem lub hydrochlorotiazydem.

4.2 Dawkowanie i sposób poddawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Co-Bespres to jedna tabletka powlekana raz na dobę. Zaleca sięoddzielne dostosowanie dawki poszczególnych substancji czynnych. W każdym przypadku należystopniowo zwiększać dawkę poszczególnych składników, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienianiedociśnienia i innych działań niepożądanych.

Jeśli istnieje kliniczne uzasadnienie, można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na leczenieproduktem złożonym u pacjentów, których ciśnienie tetnicze nie jest wystarczająco kontrolowane zapomocą monoterapii walsartanem lub hydrochlorotiazydem, pod warunkiem, że produkt ten podaje sięw dawce, która została wcześniej oddzielnie określona dla poszczególnych substancji czynnych.

Po rozpoczęciu leczenia należy ocenić reakcję kliniczną na podawanie produktu leczniczego Co-Bespres, a jeśli ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane, dawkę produktu leczniczegomożna zwiększyć poprzez zwiększenie dawki poszczególnych substancji czynnych, do uzyskaniadawki maksymalnej 320 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni.U większości pacjentów maksymalne działanie jest obserwowane w ciągu 4 tygodni. Jednakże, uniektórych pacjentów wymagane jest od 4 do 8 tygodni leczenia. Należy wziąć to pod uwagę podczasdostosowywania dawki.

Sposób podawania

Co-Bespres może być przyjmowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłków; tabletkę należypopijać wodą.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnym do umiarkowanegozaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 30 ml/min). Zewzględu na zawartość hydrochlorotiazydu, Co-Bespres jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimzaburzeniem czynności nerek (GFR < 30 ml/min) oraz u pacjentów, u których występuje bezmocz(patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie walsartanu z aliskirenem jest przeciwwskazane upacjentów z zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Cukrzyca

Jednoczesne stosowanie walsartanu z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą (patrzpunkty 4.3 i 5.1).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bezcholestazy nie należy stosować dawek większych niż 80 mg walsartanu na dobę (patrz punkt 4.4). Niema konieczności zmiany dawki hydrochlorotiazydu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, stosowanie produktuCo-Bespres jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zżółciową marskością wątroby i cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie ma konieczności zmiany dawki u osób w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu Co-Bespres u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważbrak danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne, inne produkty lecznicze będące pochodnymi sulfonamidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby i cholestaza.• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), bezmocz.• Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia.• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Co-Bespres z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zmiany stężeń elektrolitów w surowicy

Walsartan

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzającychpotas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych leków, które mogą powodowaćzwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należy odpowiednio kontrolować stężenie potasu wekrwi.

Hydrochlorotiazyd

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu opisywanoprzypadki hipokaliemii. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy.Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem, było związane zwystępowaniem hiponatremii i zasadowicy hipochloremicznej. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd,nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Tiazydowe lekimoczopędne zmniejszają wydalanie wapnia, co może być przyczyną hiperkalcemii.U wszystkich pacjentów przyjmujących leki moczopędne należy oznaczać stężenie elektrolitów wsurowicy w odpowiednich odstępach czasu.

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

Pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, należy obserwowaćczy nie występują objawy świadczące o zaburzeniach równowagi wodno-elektrolitowej.

W rzadkich przypadkach na początku leczenia produktem Co-Bespres u pacjentów ze znacznymniedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych dawek lekówmoczopędnych, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczeniaproduktem Co-Bespres należy wyrównać niedobór sodu i (lub) objętość krwi krążącej.

Pacjenci z ciężką przewlekłą niewydolnością serca lub innymi stanami przebiegającymi z

pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami konwertazyangiotensyny związane było z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz, w rzadkich przypadkach, zostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Badanie pacjentów z niewydolnością serca lub poprzebytym zawale mięśnia sercowego powinno zawsze obejmować ocenę czynności nerek.Stosowanie produktu Co-Bespres u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca nie zostałoustalone.

Dlatego nie można wykluczyć, że również stosowanie produktu Co-Bespres może być związane zzaburzeniami czynności nerek z powodu hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron. Nienależy stosować produktu Co-Bespres u tych pacjentów.

Zwężenie tętnicy nerkowej

Produktu Co-Bespres nie należy stosować w leczeniu nadciśnienia u pacjentów z jednostronnym lubobustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, bądź zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki,ponieważ stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy może być zwiększone u tychpacjentów.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Produktu Co-Bespres nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem ponieważukład renina-angiotensyna nie jest pobudzany u tych osób.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu z lewej komory

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jestszczególna ostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty, zastawkidwudzielnej lub kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z klirensem kreatyniny ≥30 ml/min (patrz punkt 4.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przyjmujących

Co-Bespres zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego wsurowicy. Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny (ARB) – w tym walsartanu –lub inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.3, 4.5 i 5.1).

Stan po przeszczepieniu nerki

Dotychczas brak doświadczeń w zakresie bezpieczeństwa stosowania produktu Co-Bespres upacjentów, którym niedawno przeszczepiono nerkę.

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt Co-Bespres należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należyzachować ostrożność w przypadku podawania leków tiazydowych pacjentom z zaburzeniemczynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważ nieznaczne zmiany równowagiwodno-elektrolitowej mogą sprzyjać wystąpieniu śpiączki wątrobowej.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

U pacjentów, u których stosowano walsartan, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzękkrtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub)języka. U niektórych spośród tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej pozastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny(inhibitorów ACE). U pacjentów, u których wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiastprzerwać stosowanie produktu leczniczego Co-Bespres i nie podawać go ponownie (patrz punkt 4.8).

Toczeń rumieniowaty układowy

Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia układowego tocznia rumieniowatego pod wpływemtiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu.

Inne zaburzenia metaboliczne

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy orazzwiększać stężenie cholesterolu, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy. U pacjentów zcukrzycą konieczne może być dostosowanie dawki insuliny lub doustnych lekówprzeciwcukrzycowych.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem oraz powodować nieznaczne, przemijającezwiększenie stężenia wapnia w surowicy, bez znanych zaburzeń metabolizmu wapnia.Znaczna hiperkalcemia może świadczyć o współistniejącej nadczynności przytarczyc. Przedwykonaniem badań oceniających czynność przytarczyc należy przerwać stosowanie tiazydów.

Nadwrażliwość na światło

Po zastosowaniu tiazydowych leków moczopędnych zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło(patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca sięprzerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie terapii lekiem moczopędnym, zaleca się ochronęnarażonej powierzchni ciała przed działaniem promieni słonecznych lub przed sztucznympromieniowaniem UVA.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) podczas ciąży.Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosowaćalternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w

trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli towłaściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Ogólne

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła reakcja nadwrażliwości nainnych antagonistów receptora angiotensyny II. Wystąpienie reakcji nadwrażliwości nahydrochlorotiazyd jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

Ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania

Stosowanie hydrochlorotiazydu, będącego sulfonamidem, jest związane z reakcją idiosynkrazji,powodującą ostrą przemijającą krótkowzroczność oraz ostrą jaskrę z zamkniętym kątem przesączania.Do objawów należą: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oka. Objawy te występujązazwyczaj w ciągu godzin do tygodnia po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona ostra jaskra zamykającegosię kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku.

Głównym sposobem leczenia jest przerwanie stosowania hydrochlorotiazydu tak szybko, jak tomożliwe. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niewyrównane należy rozważyć natychmiastowąpomoc medyczną lub interwencję chirurgiczną. Do czynników ryzyka sprzyjających wystąpieniuostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może należeć alergia na sulfonamidy lub penicylinę wwywiadzie.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II(ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tymnie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje związane zarówno z walsartanem jak i hydrochlorotiazydem

Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Lit

Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jego toksycznościpodczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE, antagonistami receptora angiotensyny II itiazydami, w tym hydrochlorotiazydem. Ponieważ klirens nerkowy litu jest zmniejszany przez tiazydy,Co-Bespres może prawdopodobnie dodatkowo jeszcze zwiększać ryzyko toksyczności litu.Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia litu wsurowicy.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Co-Bespres może nasilać działanie innych leków o właściwościach przeciwnadciśnieniowych (np.guanetydyny, metylodopy, leków rozszerzających naczynia krwionośne, inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II, leków beta-adrenolitycznych, antagonistów wapnia ibezpośrednich inhibitorów reniny).

Aminy presyjne (np. noradrenalina, adrenalina)

Możliwe osłabienie reakcji na aminy presyjne. Znaczenie kliniczne tego działania jest wątpliwe i niejest wystarczające, by wykluczyć ich stosowanie.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwasacetylosalicylowy w dawce >3 g/dobę i nieselektywne NLPZ

NLPZ mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie zarówno antagonistów receptora angiotensynyII, jak i hydrochlorotiazydu, gdy leki te podawane są jednocześnie. Ponadto, jednoczesne stosowanieproduktu Co-Bespres i NLPZ może prowadzić do pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężeniapotasu w surowicy. Z tego względu zaleca się kontrolę czynności nerek na początku leczenia, jakrównież zapewnienie odpowiedniego nawodnienia pacjenta.

Interakcje związane ze stosowaniem walsartanu

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) lekami z grupy ARB, ACEI i

aliskirenem

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny (ARB) - w tym walsartanu - lubinhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI) z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów zcukrzycą lub z zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierającepotas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Jeśli konieczne jest stosowanie produktu leczniczego wpływającego na stężenie potasu w skojarzeniuz walsartanem, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Białka transportujące

Wyniki badania metodą in vitro wskazują, że walsartan jest substratem wątrobowego transporterawychwytu OATP1B1/ OATP1B3 i wątrobowego transportera wyrzutu MRP2. Kliniczne znaczenie tejobserwacji nie zostało ustalone. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (np.ryfampicyny, cyklosporyny) lub transportera wyrzutu (np. rytonawiru) może zwiększać stężeniewalsartanu w osoczu. Należy zachować szczególną ostrożność rozpoczynając oraz kończącjednoczesne podawanie tych leków.

Brak interakcji

W badaniach interakcji lekowych walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcjiwalsartanu z żadną z następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna,atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina i glibenklamid. Digoksyna i indometacynamogą wchodzić w interakcje z hydrochlorotiazydem, będącym składnikiem produktu Co-Bespres(patrz interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu).

Interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w surowicy krwi

Działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie potasu w surowicy krwi może być nasilonepodczas jednoczesnego podawania leków moczopędnych zwiększających wydalanie potasu z

moczem, kortykosteroidów, leków przeczyszczających, ACTH, amfoterycyny, karbenoksolonu,penicyliny G, kwasu salicylowego i jego pochodnych.

W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków ze skojarzeniem walsartanu i hydrochlorotiazyduzaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointesZe względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii, należy zachować ostrożność stosująchydrochlorotiazyd w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wywołać torsade de pointes,szczególnie z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III oraz z niektórymi lekamiprzeciwpsychotycznymi.

Produkty lecznicze wpływające na stężenie sodu w surowicy krwi

Działanie leków moczopędnych zmniejszające stężenie sodu w osoczu, może być nasilone podczasjednoczesnego podawania leków, takich jak leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne,przeciwpadaczkowe itp. W razie długotrwałego podawania tych produktów leczniczych należyzachować ostrożność.

Glikozydy naparstnicy

Jako działanie niepożądane może wystąpić hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana przeztiazydy, co sprzyja zaburzeniom rytmu serca spowodowanym stosowaniem glikozydów naparstnicy(patrz punkt 4.4).

Sole wapnia i witamina D

Podawanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub solamiwapnia może nasilić zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Jednoczesne stosowanie tiazydowychleków moczopędnych i soli wapnia może prowadzić do wystąpienia hiperkalcemii u pacjentów zczynnikami sprzyjającymi jej wystąpieniu (np. nadczynnością przytarczyc, nowotworami złośliwymilub stanami zależnymi od witaminy D), poprzez zwiększenie zwrotnego wchłaniania wapnia wkanalikach nerkowych.

Leki przeciwcukrzycowe (leki doustne i insulina)

Tiazydy mogą zmieniać tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawki lekówprzeciwcukrzycowych.

Należy zachować ostrożność podając metforminę z powodu ryzyka kwasicy mleczanowej, wywołanejprzez ewentualną czynnościową niewydolność nerek, związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

Leki beta-adrenolityczne i diazoksyd

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z lekamibeta-adrenolitycznymi może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Tiazydowe leki moczopędne, w tymhydrochlorotiazyd, mogą nasilać działanie zwiększające stężenie glukozy diazoksydu.

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny moczanowej (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol)Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy i dlatego konieczne możebyć dostosowanie dawki leków nasilających wydalanie kwasu moczowego z moczem.Konieczne może być zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanietiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, może zwiększać częstośćwystępowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.

Leki przeciwcholinergiczne i inne produkty lecznicze, które mogą wpływać na motorykę przewodupokarmowego

Dostępność biologiczna tiazydowych leków moczopędnych może ulec zwiększeniu pod wpływemleków przeciwcholinergicznych (np. atropina, biperyden), najprawdopodobniej w wynikuspowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego i tempa opróżniania żołądka z treści pokarmowej.Odwrotnie, można oczekiwać, że substancje prokinetyczne, takie jak cyzapryd mogą zmniejszaćdostępność biologiczną leków moczopędnych z grupy tiazydów

Amantadyna

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanychamantadyny.

Żywice jonowymienne

Kolestyramina lub kolestypol zmniejszają wchłanianie tiazydowych leków moczopędnych, w tymhydrochlorotiazydu, czego skutkiem może być niepełne działanie terapeutyczne tiazydowych lekówmoczopędnych. Jednak rozłożenie w czasie dawkowania hydrochlorotiazydu i żywicy, np. poprzezpodanie hydrochlorotiazydu przynajmniej 4 godziny przed lub 4-6 godzin po podaniu żywicy, możepotencjalnie zminimalizować interakcję.

Leki cytotoksyczne

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych (np.cyklofosfamidu, metotreksatu) przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny.

Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają działanie leków zwiotczających mięśnie szkieletowe,takich jak pochodne kurary.

Cyklosporyna

Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny.

Alkohol, barbiturany lub opioidy

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych z substancjami, które również wywierajądziałanie obniżające ciśnienie tętnicze (np. poprzez zmniejszenie aktywności sympatykomimetycznejośrodkowego układu nerwowego lub poprzez bezpośrednie rozszerzenie naczyń krwionośnych) możenasilać niedociśnienie ortostatyczne.

Metylodopa

Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów otrzymujących leczenieskojarzone metylodopą i hydrochlorotiazydem.

Środki kontrastujące z zawartością jodu

U pacjentów odwodnionych na skutek stosowania leków moczopędnych istnieje zwiększone ryzykowystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek produktówzawierających jod. Przed ich podaniem należy odpowiednio nawodnić pacjenta.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Walsartan

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w trakcie pierwszegotrymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRA jest przeciwwskazane w trakcie drugiego itrzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po podaniu inhibitorów ACE w trakciepierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, niemniej nie można wykluczyć niewielkiegozwiększenia ryzyka. Chociaż brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczącychryzyka stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), niemniej podobne ryzyko możeistnieć dla tej grupy leków. Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest konieczne, u pacjentek planującychciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilubezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży. W momencie potwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należynatychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie.

Stwierdzono, że narażenie na AIIRA w drugim i trzecim trymestrze wywiera toksyczny wpływ naludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka(niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

W razie narażenia na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży zaleca się kontrolne badaniaultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki.

Noworodki, których matki stosowały AIIRA, należy ściśle obserwować ze względu na możliwośćwystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie dotyczące stosowania hydrochlorotiazydu podczas ciąży, zwłaszcza w pierwszymtrymestrze, jest ograniczone. Brak wystarczających badań na zwierzętach. Hydrochlorotiazyd przenikaprzez łożysko. Na podstawie farmakologicznego mechanizmu działania hydrochlorotiazydu możnastwierdzić, że jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży może niekorzystnie wpływać naperfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodu i noworodka, jakżółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i małopłytkowość.

Karmienie piersią

Brak informacji dotyczących stosowania walsartanu w trakcie karmienia piersią. Hydrochlorotiazydprzenika do mleka kobiet karmiących. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Co-Bespres wokresie karmienia piersią. Preferuje się alternatywne leki o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwastosowania w okresie karmienia piersią, szczególnie w przypadku karmienia noworodka lubwcześniaka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Co-Bespres na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć poduwagę możliwość sporadycznego występowania zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i laboratoryjnych, występujące częściej pozastosowaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem niż po podaniu placebo oraz pojedyncze zgłoszeniapo wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżej z uwzględnieniem klasyfikacjiukładów i narządów. Podczas leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydem mogąwystąpić działania niepożądane związane z każdym ze składników podanych w monoterapii, którychnie obserwowano w badaniach klinicznych.

Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, poczynając odnajczęstszych, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10);niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000),nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdejgrupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie zezmniejszającym się nasileniem.

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z walsartanem/hydrochlorotiazydem

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często Odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo rzadko Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowegoNiezbyt często ParestezjaNieznana OmdlenieZaburzenia oka

Niezbyt często Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Szum w uszny Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często NiedociśnienieZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często KaszelNieznana Niekardiogenny obrzęk płucZaburzenia żołądka i jelit

Bardzo rzadko BiegunkaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejNiezbyt często Ból mięśniBardzo rzadko Ból stawówZaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Zaburzenia czynności nerekZaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaNiezbyt często Uczucie zmęczeniaBadania diagnostyczne

Nieznana Zwiększenie stężenia kwasu moczowego, bilirubiny i kreatyniny w surowicy, hipokaliemia, hiponatremia, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, neutropenia

Dodatkowe informacje o poszczególnych składnikach produktu leczniczego

Działania niepożądane zgłaszane wcześniej podczas oddzielnego stosowania poszczególnychsubstancji czynnych mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu Co-Bespres,nawet, jeśli nie były obserwowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu leku do obrotu.

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z walsartanem

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Inne reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne, w tym choroba posurowicza

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe

Nieznana Zapalenie naczyń krwionośnych Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana Obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka, świąd

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Niewydolność nerek

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z hydrochlorotiazydem

Hydrochlorotiazyd jest lekiem często przepisywanym od wielu lat, nierzadko w dawkach większychniż zawarta w produkcie leczniczym Co-Bespres. U pacjentów leczonych tiazydowymi lekami

moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem, w monoterapii zgłaszano następujące działanianiepożądane:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko Małopłytkowość, niekiedy z plamicąBardzo rzadko Agranulocytoza, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność szpiku kostnego

Nieznana Niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Hipokaliemia, zwiększenie stężenia lipidów we krwi (zwłaszcza w przypadku stosowania większych dawek)

Często Hiponatremia, hipomagnezemia, hiperurykemiaRzadko Hiperkalcemia, hiperglikemia, glikozuria i pogorszenie stanu metabolicznego w przypadku cukrzycy

Bardzo rzadko Zasadowica hipochloremiczną Zaburzenia psychiczne

Rzadko Depresja, zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, parestezja

Zaburzenia oka

Rzadko Zaburzenia widzeniaNieznana Ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączaniaZaburzenia serca

Rzadko Zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie ortostatyczneZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaBardzo rzadko Niewydolność oddechowa, w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Często Utrata apetytu, łagodne nudności i wymiotyRzadko Zaparcie, uczucie dyskomfortu w przewodzie pokarmowym, biegunka

Bardzo rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko Cholestaza wewnątrzwątrobowa lub żółtaczka Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Pokrzywka i inne postacie wysypkiRzadko Uczulenie na światło

Bardzo rzadko Martwicze zapalenie naczyń krwionośnych i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, skórne reakcje o

typie tocznia rumieniowatego, uaktywnienie skórnej postaci tocznia rumieniowatego

Nieznana Rumień wielopostaciowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Nieznana Gorączka, asteniaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejNieznana Kurcze mięśniZaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często Impotencja

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie walsartanu może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, co możedoprowadzić do zaburzeń świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu. Ponadto, na skutekprzedawkowania hydrochlorotiazydu mogą wystąpić takie objawy przedmiotowe i podmiotowe jak:nudności, senność, hipowolemia i zaburzenia elektrolitowe związane z zaburzeniami rytmu serca ikurczami mięśni.

Leczenie

Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia leku i rodzaju oraz ciężkości objawów;najistotniejsze jest ustabilizowanie krążenia.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach, anastępnie szybko uzupełnić sole i płyny.

Usunięcie walsartanu z krążenia za pomocą hemodializy nie jest możliwe z powodu silnego wiązaniaz białkami osocza, natomiast hydrochlorotiazyd może być usuwany tą drogą.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, preparaty złożonezawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki, walsartan i leki moczopędne

Kod ATC: C09D A03

Walsartan/hydrochlorotiazyd

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniubadaniu z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem wdawce 12,5 mg, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwiobserwowano po podaniu leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5mg (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z leczeniem hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (5,6/2,1mmHg). Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź na leczenie(ciśnienie krwi <140/90 mmHg lub obniżenie ciśnienia skurczowego o ≥20 mmHg lub obniżenieciśnienia rozkurczowego o ≥10 mmHg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu zhydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (50%) w porównaniu z samym hydrochlorotiazydem wdawce 25 mg (25%).

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniubadaniu z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie walsartanem w dawce 160mg, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanopo podaniu zarówno leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg(14,6/11,9 mmHg), jak i leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5mg (12,4/10,4 mmHg) w porównaniu z leczeniem walsartanem w dawce 160 mg (8,7/8,8 mmHg).Różnica w obniżeniu ciśnienia krwi pomiędzy dawkami 160/25 mg a 160/12,5 mg również osiągnęłaznamienność statystyczną. Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowanoodpowiedź na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) po

zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg (68%) i 160/12,5 mg(62%) w porównaniu z walsartanem w dawce 160 mg (49%).

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, ze schematem ocenyczynnikowej, porównującym leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z leczeniem poszczególnymi składnikami w monoterapii, znamiennie więksześrednie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu leczeniaskojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i 160/25mg (22,5/15,3 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) i odpowiadającą im monoterapią, tzn.hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg(12,7/9,3 mmHg) oraz walsartanem w dawce 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Ponadto, u znamienniewiększego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem wdawce 160/25 mg (81%) i skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (76%)w porównaniu z placebo (29%) i odpowiadającą im monoterapią, tzn. hydrochlorotiazydem w dawce12,5 mg (41%), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (54%) i walsartanem w dawce 160 mg (59%).

W badaniach klinicznych, w których podawano walsartan z hydrochlorotiazydem obserwowano,zależne od dawki, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicywystępowało częściej u pacjentów otrzymujących 25 mg hydrochlorotiazydu niż u pacjentówleczonych 12,5 mg hydrochlorotiazydu. W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniemleczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem, działanie hydrochlorotiazydu polegającena zmniejszaniu stężenia potasu było osłabione pod wpływem oszczędzającego potas działaniawalsartanu.

Korzystny wpływ walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem na zachorowalność lubśmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego nie jest obecnie znany.

Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzykowystąpienia chorób i zgonu z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.

Walsartan

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II(Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znane działaniaangiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przezwalsartan może stymulować odblokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie wstosunku do działania receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywnościagonistycznej w stosunku do receptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy) powinowactwo doreceptora AT1 niż do receptora AT1. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował innereceptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są istotne w regulacji układukrążenia.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako kininaza II),która przekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brak wpływu na ACE ibrak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu przystosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie. W badaniach klinicznych, wktórych walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu byłaznamiennie mniejsza (P <0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzyotrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchymkaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie 19,5% osób otrzymujących walsartan i19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne skarżyło się na występowanie kaszlu w porównaniuz 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P <0,05).

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnieniatętniczego krwi bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawkidoustnej początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne

obniżenie ciśnienia tętniczego krwi jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki. Podczas wielokrotnegopodawania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi po zastosowaniu którejkolwiek z dawekjest na ogół osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia. Leczenieskojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe produktu.

Nagłe odstawienie walsartanu nie było związane z występowaniem tzw. nadciśnienia z odbicia aniinnymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, żewalsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. Micro AlbuminuriaReduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczasleczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentówz cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min;amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem krwi oraz z zachowaną czynnościąnerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p <0,001) o42% (–24,2 μg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) u pacjentów leczonych walsartanem i ookoło 3% (–1,7 μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9) u pacjentów leczonych amlodypinąpomimo podobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia krwi w obu grupach. W badaniu DROP (ang.Diovan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej oceny skuteczności walsartanu w zakresiezmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie krwi =150/88 mmHg) zcukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; 20-700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek(średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Przeprowadzono randomizację pacjentów dojednej z 3 dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę), a następnie prowadzono leczenie przez 30tygodni. Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu w zakresie zmniejszania UAE upacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach nastąpiło znamiennezmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do poziomu początkowego przy leczeniuwalsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) i o 44% przy leczeniuwalsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%). Stwierdzono, że dawka 160-320mg walsartanu powodowała klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniemtętniczym i cukrzycą typu 2.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tychleków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Hydrochlorotiazyd

Tiazydowe leki moczopędne działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie będący głównymmiejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl wdystalnych nerkowych kanalikach krętych. Mechanizm działania tiazydowych leków moczopędnychpolega na hamowaniu transportu błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie w drodze konkurowania omiejsca Cl-, wpływając na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów: działanie bezpośrednie polegana zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu, a działanie pośrednie todziałanie moczopędne, zmniejszające objętość osocza, a w rezultacie zwiększające aktywnośćreninową osocza, zwiększające wydzielanie aldosteronu, zwiększające wydalanie potasu z moczem izmniejszające stężenie potasu w surowicy. Mediatorem układu renina-aldosteron jest angiotensyna II,a więc podczas jednoczesnego podawania walsartanu zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jestmniej wyraźne niż po zastosowaniu monoterapii hydrochlorotiazydem.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Walsartan/hydrochlorotiazyd

Dostępność układowa hydrochlorotiazydu jest zmniejszona o około 30% podczas jednoczesnegopodawania walsartanu. Kinetyka walsartanu nie ulega znacznym zmianom pod wpływemjednoczesnego podawania hydrochlorotiazydu. Wspomniana interakcja nie ma wpływu na stosowaniewalsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem, ponieważ w kontrolowanych badaniach klinicznychwykazano wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe leczenia skojarzonego, większe niż pozastosowaniu każdego ze składników w monoterapii lub placebo.

Walsartan

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie walsartanu w osoczu występuje po 2-4godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi 23%. W przypadku podania walsartanu zpokarmem pole powierzchni pod krzywą (AUC) dla walsartanu jest zmniejszone o około 40%, amaksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8. godziny po podaniu dawkistężenia walsartanu w osoczu są podobne w grupie przyjmującej lek z posiłkiem i w grupieprzyjmującej lek na czczo. Wraz ze zmniejszeniem AUC nie następuje jednak klinicznie znamienneosłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać z posiłkiem lub bez posiłku.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów,co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartan w dużym stopniu wiążesię z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminami.

Biotransformacja

Walsartan nie ulega biotransformacji w większym stopniu, ponieważ jedynie około 20% dawki jestwykrywane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu w małych stężeniach(poniżej 10% pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla walsartanu). Metabolit ten jestfarmakologicznie nieczynny.

Wydalanie

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α <1 h i t½ß około 9 h).Walsartan jest wydalany przede wszystkim z kałem (około 83% dawki) i z moczem (około 13%dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza wynosiokoło 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwaniawalsartanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie

Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu dawki doustnej następuje szybko (tmax około 2 h).Zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC jest liniowe i proporcjonalne do dawki wzakresie dawek terapeutycznych.

Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli istnieje, ma minimalne znaczenie kliniczne.Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4–8 l/kg.

Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza (40–70%), główniez albuminami. Hydrochlorotiazyd ulega również kumulacji w erytrocytach w ilości stanowiącej około3-krotność stężenia w osoczu.

Wydalanie

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Hydrochlorotiazyd jest usuwany zosocza a jego okres półtrwania wynosi średnio od 6 do 15 godzin w końcowej fazie eliminacji.Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian jego właściwościfarmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje minimalną kumulacją leku. Ponad 95%wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy polega nabiernej filtracji i czynnym wydzielaniu do kanalików nerkowych.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano nieco zwiększoną ekspozycjęogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, aby miałoto jakiekolwiek znaczenie kliniczne.

Ograniczone dane sugerują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u pacjentów wpodeszłym wieku, zarówno zdrowych jak i chorujących na nadciśnienie, w porównaniu ze zdrowymimłodymi ochotnikami.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku stosowania zalecanych dawek produktu Co-Bespres nie ma koniecznościdostosowywania dawki leku u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR)wynoszącym 30–70 ml/min.

Brak danych dotyczących stosowania produktu Co-Bespres u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych. Walsartan wiąże się w dużymstopniu z białkami osocza i nie można go usunąć za pomocą dializy, natomiast hydrochlorotiazydmoże być usunięty z ustroju podczas dializy.

W przypadku zaburzeń czynności nerek średnie maksymalne stężeniaw osoczu i wartości AUChydrochlorotiazydu są zwiększone a szybkość wydalania z moczem jest zmniejszona. U pacjentów złagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek, obserwowano 3-krotne zwiększeniewartości AUC hydrochlorotiazydu. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek,obserwowano 8-krotne zwiększenie wartości AUC. Stosowanie hydrochlorotiazydu jestprzeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach farmakokinetyki u pacjentów z łagodnymi (n=6) i umiarkowanymi (n=5) zaburzeniamiczynności wątroby, narażenie na walsartan była niemal dwukrotnie większe w porównaniu zezdrowymi ochotnikami (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Brak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby (patrz punkt 4.3). Choroba wątroby nie ma znamiennego wpływu na farmakokinetykęhydrochlorotiazydu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Potencjalna toksyczność po doustnym podaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem byłaoceniana u szczurów i marmozet w badaniach trwających do 6 miesięcy. Nie odkryto żadnych danychwykluczających stosowanie terapeutycznych dawek u ludzi.

Zmiany wywołane stosowaniem produktu złożonego w badaniach toksyczności przewlekłej sąnajprawdopodobniej spowodowane przez walsartan wchodzący w skład produktu. Narządemdocelowym, w którym objawiała się toksyczność były nerki, a reakcja była bardziej wyraźna umarmozet niż u szczurów. Stosowanie produktu złożonego było przyczyną uszkodzenia nerek(neuropatii i nacieków bazofilowych w kanalikach nerkowych, zwiększenia stężenia mocznika ikreatyniny w osoczu, zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwiększenia objętości moczu i stężeniaelektrolitów w moczu od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w skojarzeniu z 9 mg/kg mc./dobęhydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 + 3 mg/kg mc./dobę u marmozet), prawdopodobnie w wynikuzmian hemodynamicznych w nerkach. Dawki te stosowane u szczurów stanowią równoważnikodpowiednio 0,9 i 3,5krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych uludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. U marmozet dawki te odpowiadają 0,3 i 1,2 krotnościmaksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (W obliczeniach przyjęto stosowanie doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z25 mg/dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60 kg.).

Duże dawki skojarzone walsartanu z hydrochlorotiazydem zmniejszały parametry czerwonokrwinkowe (liczbę erytrocytów, hemoglobinę, hematokryt, od dawki 100 + 31 mg/kgmc./dobę u szczurów oraz 30 + 9 mg/kg mc./dobę u marmozet). Dawki te stosowane u szczurówstanowią równoważnik odpowiednio 3,0 i 12-krotności maksymalnych dawek walsartanu ihydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. U marmozet dawki teodpowiadają 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych uludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (W obliczeniach przyjęto stosowanie doustnej dawki 320 mg/dobęwalsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60 kg.).

U marmozet obserwowano również uszkodzenia błony śluzowej żołądka (od dawki 30 + 9 mg/kg mc./dobę). Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło również do przerostu tętniczekdoprowadzających w nerkach (przy dawce 600 + 188 mg/kg mc./dobę u szczurów i od dawki 30 + 9mg/kg mc./dobę u marmozet). Dawki te stosowane u marmozet stanowią równoważnik odpowiednio0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi wprzeliczeniu na mg/m2 pc. U szczurów dawki te odpowiadają 18 i 73-ktrotności maksymalnych dawekwalsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (W obliczeniachprzyjęto stosowanie doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobęhydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60 kg.).

Wymienione wyżej działania wydają się wynikać z farmakologicznych działań dużych dawekwalsartanu (blokowanie wywoływanego przez angiotensynę II hamowania uwalniania reniny, zpobudzaniem komórek wytwarzających reninę) i występują również po podaniu inhibitorów ACE.Wydaje się, że dane te nie mają znaczenia dla zastosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych uludzi.

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie było badane pod kątem ewentualnego działaniamutagennego, klastogennego lub rakotwórczego, ponieważ nie stwierdzono dowodów nawystępowanie interakcji pomiędzy tymi dwiema substancjami. Jednak badania takie były prowadzoneoddzielnie dla walsartanu i hydrochlorotiazydu, nie wykazując dowodów na mutagenne, klastogennelub rakotwórcze działanie tych substancji.

U szczurów toksyczne dawki u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacjiprowadziły do zmniejszenia wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnieniarozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6).Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanejdawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjentao masie ciała 60 kg). Podobne wyniki obserwowano po podaniu walsartanu w skojarzeniu zhydrochlorotiazydem szczurom i królikom. W badaniach rozwoju zarodka i płodu (segment II) zzastosowaniem walsartanu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików nie stwierdzono dowodówna teratogenne działanie leku, obserwowano jednak działanie toksyczne na płód po podaniu dawektoksycznych dla matki.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Krzemionka koloidalna bezwodnaKarboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Krospowidon

Celuloza mikrokrystalicznaSkrobia kukurydziana Magnezu stearynian

Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 8000 Talk

Tytanu dwutlenek (E171)Żelaza tlenek czerwony (E172)Żelaza tlenek czarny (E172)Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium.Rozmiary opakowań:

1, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.