CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Co-Valsacor, 160 mg + 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD ILOŚCIOWY I JAKOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg walsartanu (Valsartanum) i 25 mg hydrochlorotiazydu(Hydrochlorothiazidum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 32,54 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Jasnobrązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego u osób dorosłych.

Produkt złożony Co-Valsacor jest wskazany u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii walsartanem lub hydrochlorotiazydem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna tabletka powlekana raz na dobę.

Zaleca się oddzielne dostosowanie dawki poszczególnych składników. W każdym przypadku dawkę poszczególnych składników należy zwiększać stopniowo, aby zmniejszyć ryzyko niedociśnieniatętniczego i innych działań niepożądanych.

Jeśli jest to właściwe ze względów klinicznych, można zalecić bezpośrednią zmianę monoterapii napodawanie produktu złożonego, u pacjentów, u których monoterapia walsartanem lub hydrochlorotiazydem nie zapewnia prawidłowej kontroli ciśnienia tętniczego, pod warunkiem, że dawkę poszczególnych składników dostosowano zgodnie z zaleceniami.

Po rozpoczęciu leczenia należy ocenić reakcję kliniczną na produkt leczniczy Co-Valsacor; jeśli kontrola ciśnienia tętniczego nie jest wystarczająca, dawkę produktu leczniczego można zwiększyć poprzez zwiększenie dawki któregokolwiek ze składników do maksymalnej dawki 320 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze staje się wyraźne w ciągu 2 tygodni. U większości pacjentów maksymalne działanie obserwuje się w ciągu 4 tygodni. Jednak, niektórzy pacjenci mogą wymagać 4 do 8 tygodni leczenia. Należy mieć to na uwadze podczas zwiększania dawki.

1

Sposób podawania

Produkt leczniczy Co-Valsacor można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabletkęnależy popić wodą.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥30 ml/min). Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, produkt leczniczy Co-Valsacor jest przeciwwskazany u pacjentów zciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) i bezmoczem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, bez cholestazy, dawka walsartanu nie powinna być większa niż 80 mg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowywania dawki hydrochlorotiazydu. Ze względu na zawartość walsartanu, stosowanie produktu leczniczego Co- Valsacor jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zżółciową marskością wątroby i cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Co-Valsacor u dzieci w wieku poniżej 18 lat zewzględu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancje czynne, inne pochodne sulfonamidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (punkty 4.4 i 4.6).

- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby i cholestaza. - Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), bezmocz.- Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia. - Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Co-Valsacor z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Walsartan

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatów uzupełniających potas, diuretyków oszczędzających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych leków, które mogą zwiększyć stężenie potasu (heparyna, itp.). Zaleca się częste oznaczanie stężenia potasu we krwi.

Hydrochlorotiazyd

Podczas leczenia diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem, obserwowano hipokaliemię.Zaleca się częste kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Leczenie diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem, może wiązać się z hiponatremią i zasadowicą hipochloremiczną. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Diuretyki tiazydowe zmniejszają wydalanie wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii.

2

W przypadku każdego pacjenta leczonego diuretykami należy, w odpowiednich odstępach czasu,oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy.

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

Pacjentów przyjmujących diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd należy obserwować, czy niewystępują u nich kliniczne objawy zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej.

U pacjentów ze znacznym niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych dawek diuretyków, w rzadkich przypadkach, po rozpoczęciu leczenia walsartanem i hydrochlorotiazydem może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczenia produktem złożonym zawierającym walsartan i hydrochlorotiazyd należy wyrównać niedobór sodu i(lub) objętość krwi krążącej.

Pacjenci z ciężką, przewlekłą niewydolnością serca lub innymi chorobami z pobudzeniem układu

renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna- aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę wiązało się ze skąpomoczem i (lub) postępującą azotemią oraz, w rzadkich przypadkach, z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub pacjentów po zawale mięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek. Brak doświadczeń dotyczących jednoczesnego leczenia walsartanem i hydrochlorotiazydem pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca. Dlatego też nie można wykluczyć, że ze względu na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron stosowanie walsartanu i hydrochlorotiazydu możne powodować zaburzenia czynności nerek. Produktu leczniczego Co-Valsacor nie należy stosować w tej grupie pacjentów.

Zwężenie tętnicy nerkowej

Produktu leczniczego Co-Valsacor nie należy stosować w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub ze zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia mocznika we krwi i stężeniakreatyniny w surowicy u tych pacjentów.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Produktu leczniczego Co-Valsacor nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem z powodu zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi

odpływu z lewej komory

Tak jak w przypadku wszystkich innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty, zastawkidwudzielnej lub kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z klirensem kreatyniny ≥ 30 ml/min, zmiana dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.2). W czasie stosowania produktu leczniczego Co-Valsacor u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu, kreatyniny ikwasu moczowego w surowicy.

Stan po przeszczepieniu nerki

Dotychczas brak doświadczeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Co-Valsacor u pacjentów, którym niedawno przeszczepiono nerkę.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, bez cholestazyprodukt leczniczy Co-Valsacor należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z

3

zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby należy ostrożnie podawać tiazydy, ponieważ niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobową.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

U pacjentów leczonych walsartanem obserwowano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący zwężenie dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka; u niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej po zastosowaniu innych leków, w tym inhibitorów ACE. Należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Co- Valsacor u pacjentów, u których wystąpił obrzęk naczynioruchowy oraz nie należy ponowniepodawać produktu leczniczego Co-Valsacor tym pacjentom (patrz punkt 4.8).

Toczeń rumieniowaty układowy

Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia układowego tocznia rumieniowatego pod wpływem diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu.

Inne zaburzenia metaboliczne

Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą wpływać na tolerancję glukozy i zwiększać stężenie cholesterolu, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy. U pacjentów z cukrzycą może być konieczna zmiana dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących.Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, powodując okresowe i nieznacznezwiększenie stężenie wapnia w surowicy, bez znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Wyraźna hiperkalcemia może świadczyć o nadczynności przytarczyc. Przed wykonaniem testów czynności przytarczyc należy odstawić tiazydy.

Nadwrażliwość na światło

Zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło po zastosowaniu diuretyków tiazydowych (patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie leczenia diuretykiem, zaleca się ochronę miejsc narażonych na działanie promieni słonecznych lub sztucznych promieni UVA.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRAs) w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia AIIRAs nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym bezpieczeństwie stosowania w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, AIIRAs należy natychmiast odstawić ijeśli to konieczne, zastosować alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Informacje ogólne

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje nadwrażliwości na innych antagonistów receptorów angiotensyny II. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd są bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią lub astmą.

Jaskra ostra zamykającego się kąta

Stosowanie hydrochlorotiazydu, sulfonamidu, było związane z reakcją idiosynkrazji, powodującą ostrą przemijającą krótkowzroczność i jaskrę ostrą zamykającego się kąta. Objawem jest nagłypoczątek pogorszenia ostrości widzenia lub ból oka, zazwyczaj występujący w ciągu kilku godzin dotygodnia od rozpoczęcia leczenia. Nieleczona jaskra ostra zamykającego się kąta może doprowadzićdo trwałej utraty wzroku.

Leczenie początkowe polega na jak najszybszym odstawieniu hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnieniewewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy szybko rozważyć leczenie zachowawcze lubchirurgiczne. Czynniki ryzyka wystąpienia jaskry ostrej zamykającego się kąta mogą obejmowaćalergię na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności

4

nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowaniaukładu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Produkt leczniczy Co-Valsacor zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozynie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje związane ze stosowaniem walsartanu, jak i hydrochlorotiazydu

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Lit

Donoszono o przemijającym zwiększeniu stężenia litu w surowicy i nasileniu jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i tiazydów, w tym hydrochlorotiazydu. Zpowodu braku doświadczeń z jednoczesnym stosowaniem walsartanu i litu, nie zaleca się takiegoskojarzenia. Jeśli jednak jest ono konieczne, zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu we krwi.

Jednoczesne stosowanie, które wymaga zachowania szczególnej ostrożności

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Produkt złożony zawierający walsartan i hydrochlorotiazyd może nasilać działanie innych leków przeciwnadciśnieniowych (np. guanetydyny, metylodopy, leków rozszerzających naczynia krwionośne, inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), leków beta-adrenolitycznych, antagonistów wapnia oraz bezpośrednich inhibitorów reniny (DRI).

Aminy presyjne (np. noradrenalina, adrenalina)

Możliwe osłabienie reakcji na aminy presyjne. Znaczenie kliniczne tego działania jest niejasne iniewystarczające, aby wykluczyć ich stosowanie.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (>3 g/dobę) i niewybiórcze NLPZ

W przypadku podawania antagonistów angiotensyny II i hydrochlorotiazydu jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Co-Valsacor i NLPZ może prowadzić do pogorszenia czynności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego na początku leczenia zaleca się kontrolę czynności nerek oraz odpowiednie nawodnieniepacjenta.

Interakcje związane ze stosowaniem walsartanu

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostraniewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

5

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Diuretyki oszczędzające potas, preparaty uzupełniające potas, zamienniki soli kuchennej zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Jeśli stosowanie leków posiadających wpływ na stężenie potasu z walsartanem jest konieczne, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Białka transportujące

Dane z badań in vitro wskazują, że walsartan jest substratem transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1/OATP1B3 i transportera wyrzutu wątrobowego MRP2. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (np. ryfampicyny, cyklosporyny) lub transportera wyrzutu (np. rytonawiru) może zwiększyć ogólnoustrojowe narażeniena walsartan. Należy zachować odpowiednią ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenialeczenia skojarzonego tymi lekami.

Brak interakcji

W badaniach dotyczących interakcji leków nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji walsartanu z którąkolwiek z następujących substancji: cymetydyną, warfaryną, furosemidem, digoksyną, atenololem, indometacyną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, glibenklamidem. Digoksyna iindometacyna mogą wchodzić w interakcje z hydrochlorotiazydem, który jest jedną z substancji czynnych produktu leczniczego Co-Valsacor (patrz interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu).

Interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu

Jednoczesne stosowanie, które wymaga zachowania szczególnej ostrożności

Leki wpływające na stężenie potasu w surowicy

Działanie hipokaliemiczne hydrochlorotiazydu może być nasilone podczas jednoczesnego stosowanialeków moczopędnych zwiększających wydalanie potasu z moczem, kortykosteroidów, środkówprzeczyszczających, ACTH, amfoterycyny, karbenoksolonu, penicyliny G, kwasu salicylowego i jegopochodnych.

Jeśli leki te mają być stosowane jednocześnie z produktem złożonym zawierającym hydrochlorotiazyd i walsartan, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Leki, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes

Z powodu ryzyka wystąpienia hipokaliemii hydrochlorotiazyd należy podawać ostrożnie z lekami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, w szczególności z lekamiprzeciwarytmicznymi klasy Ia i klasy III oraz niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi.

Leki wpływające na stężenie sodu w surowicy

Hiponatremiczne działanie leków moczopędnych może być nasilone podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwpsychotycznych, leków przeciwpadaczkowych, itp. Należy zachować ostrożność podczas długotrwałego stosowania tych leków.

Glikozydy naparstnicy

Może wystąpić hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana przez tiazydy jako działanie niepożądane sprzyjające zaburzeniom rytmu serca spowodowanym stosowaniem glikozydów naparstnicy (patrz punkt 4.4).

Sole wapnia i witamina D

Podawanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub solami wapnia może nasilać zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych z solami wapnia może powodować hiperkalcemię u pacjentów predysponowanych do wystąpienia hiperkalcemii (np. w przypadku nadczynności przytarczyc, nowotworu złośliwego lub stanów zależnych od witaminy D) poprzez zwiększenie zwrotnego wchłaniania wapnia w kanalikach.

6

Leki przeciwcukrzycowe (doustne leki przeciwcukrzycowe i insulina)Tiazydy mogą zmieniać tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych.

Metforminę należy stosować ostrożnie z powodu ryzyka kwasicy mleczanowej wywołanej przez możliwą czynnościową niewydolność nerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

Leki beta-adrenolityczne i diazoksyd

Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z lekami beta-adrenolitycznymi może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Diuretyki tiazydowe, w tymhydrochlorotiazyd, mogą nasilać hiperglikemizujące działanie diazoksydu.

Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol) Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy i dlatego może być konieczna zmiana dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem. Może być konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne podawanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, może zwiększać częstość występowania reakcjinadwrażliwości na allopurynol.

Leki przeciwcholinergiczne i inne leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowegoLeki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększać biodostępność diuretykówtiazydowych, prawdopodobnie w wyniku spowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego izmniejszenia szybkości opróżniania żołądka. Natomiast leki prokinetyczne, takie jak cyzapryd, mogą zmniejszać biodostępność tiazydowych leków moczopędnych.

Amantadyna

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych spowodowanychprzez amantadynę.

Żywice jonowymienne

Kolestyramina i kolestypol zmniejszają wchłanianie tiazydowych leków moczopednych, w tym hydrochlorotiazydu. Może to doprowadzić do niewystarczającego działania tiazydowych leków moczopędnych. Jednakże, zastosowanie dawki hydrochlorotiazydu co najmniej 4 godziny przed lub 4- 6 godzin po podaniu żywicy potencjalnie może zminimalizować interakcje.

Leki cytotoksyczne

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych (np.cyklofosfamidu, metotreksatu) przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny.

Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe,takich jak pochodne kurary.

Cyklosporyna

Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i wystąpienia powikłań typu dny moczanowej.

Alkohol, barbiturany lub opioidy

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopednych z substancjami, które także mają działanie obniżające ciśnienie tętnicze (np. poprzez zmniejszenie aktywności współczulnej ośrodkowego układu nerwowego lub bezpośrednie działanie rozszerzające naczynia krwionośne) może nasilać niedociśnienie ortostatyczne.

Metylodopa

Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów leczonych jednocześniemetylodopą i hydrochlorotiazydem.

7

Środki kontrastujące z zawartością jodu

U pacjentów z odwonieniem wywołanym diuretykami, istnieje zwiększone ryzyko ostrejniewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek produktów zawierających jod. Przed ichpodaniem, pacjenta należy odpowiednio nawodnić.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Walsartan

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) podczas pierwszegotrymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecimtrymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego po narażeniu na inhibitory ACEpodczas pierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne; jednakże nie można wykluczyćnieznacznego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznychdotyczących ryzyka związanego z zastosowaniem antagonistów receptora angiotensyny II, podobneryzyko może występować również dla tej grupy leków. Jeśli kontynuacja leczenia AIIRAs nie jestkonieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe o ustalonym bezpieczeństwie stosowania w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, AIIRAs należy natychmiast odstawić i jeśli to konieczne, zastosować leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie AIIRAs podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży ma toksyczny wpływna ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz także punkt 5.3). W przypadku, gdy narażenie na AIIRAs miało miejsce od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie ultrasonograficznego badania czaszki i czynności nerek płodu.

Noworodki, których matki przyjmowały AIIRAs, należy uważnie obserwować z powodu możliwościwystąpienia niedociśnienia (patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach nie są wystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Na podstawie farmakologicznego mechanizmu działania hydrochlorotiazydu, stosowanie go w drugim i trzecim trymestrze może niekorzystnie wpływać na perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodu i noworodka, jakżółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i małopłytkowość.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących stosowania walsartanu podczas karmienia piersią. Hydrochlorotiazydprzenika do mleka kobiet karmiących piersią. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Co-Valascor w czasie karmienia piersią. Zalecane jest inne leczenie, o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu nazdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że niekiedy mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia.

8

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i wynikach badań diagnostycznych, występujące częściej w przypadku skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem niż w grupie z placebo oraz pojedyncze zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Podczas leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydem mogą wystąpić działania niepożądane związane z każdym ze składników stosowanych w monoterapii, których nie obserwowano w badaniach klinicznych.

Działania niepożądane są pogrupowane według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, zgodnie z następującą definicją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstośćnie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem skojarzenia

walsartanu i hydrochlorotiazydu

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często Odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo rzadko Zawroty głowyNiezbyt często ParestezjaNieznana OmdlenieZaburzenia oka

Niezbyt często Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Szum uszny Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często NiedociśnienieZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często Kaszel

Nieznana Niekardiogenny obrzęk płucZaburzenia żołądka i jelit

Bardzo rzadko BiegunkaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejNiezbyt często Ból mięśniBardzo rzadko Ból stawówZaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Zaburzenia czynności nerekZaburzenia ogólne i zmiany w miejscu podaniaNiezbyt często ZmęczenieBadania diagnostyczne

Nieznana Zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy, zwiększone stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy,

hipokaliemia, hiponatremia, zwiększone stężenie azotu

mocznikowego we krwi, neutropenia

Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych

Działania niepożądane zgłaszane wcześniej po zastosowaniu poszczególnych substancji czynnychproduktu leczniczego mogą również występować w przypadku stosowania skojarzenia walsartanu i

9

hydrochlorotiazydu, nawet, jeśli nie obserwowano ich w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu

leku do obrotu.

Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem walsartanu

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Inne reakcje nadwrażliwości/ alergiczne, w tym choroba

posurowicza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznana Zwiększone stężenie potasu w surowicy, hiponatremiaZaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyń

Nieznana Zapalenie naczyń krwionośnychZaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Ból brzuchaZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana Obrzęk naczyniowy, wysypka, świąd Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Niewydolność nerek

Tabela 3. Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem

hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd przez wiele lat był powszechnie stosowany, często w dawkach większych niż zawarte w produkcie leczniczym Co-Valsacor. U pacjentów leczonych diuretykami tiazydowymi wmonoterapii, w tym hydrochlorotiazydem, obserwowano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko Małopłytkowość, czasami z plamicą

Bardzo rzadko Agranulocytoza, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność szpiku kostnego

Nieznana Niedokrwistość aplastycznaZaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Hipokaliemia, zwiększone stężenie lipidów we krwi (zwłaszcza podczas stosowania większych

dawek)

Często Hiponatremia, hipomagnezemia, hiperurykemia Rzadko Hiperkalcemia, hiperglikemia, cukromocz i

nasilenie zaburzeń metabolicznych w przebiegu cukrzycy

Bardzo rzadko Zasadowica hipochloremiczna Zaburzenia psychiczne

Rzadko Depresja, zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego

10

Rzadko Ból głowy, zawroty głowy, parestezja Zaburzenia oka

Rzadko Zaburzenia widzeniaNieznana Jaskra ostra zamykającego się kątaZaburzenia serca

Rzadko Zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyń

Często Niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko Niewydolność oddechowa, w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Często Utrata apetytu, łagodne nudności i wymioty Rzadko Zaparcie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe,

biegunka

Bardzo rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko Cholestaza wewnątrzwątrobowa lub żółtaczka Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność

nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Pokrzywka i inne postacie wysypkiRzadko Nadwrażliwość na światło

Bardzo rzadko Martwicze zapalenie naczyń krwionośnych i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka,

reakcje przypominające toczeń rumieniowaty skórny, ponowne uczynnienie tocznia rumieniowatego skórnego

Nieznana Rumień wielopostaciowy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Nieznana Gorączka, osłabienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Nieznana Kurcze mięśni

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często Impotencja

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-ma

il: [email protected]

11

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie walsartanu może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, co może prowadzićdo zaburzeń świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu. Ponadto, z powodu przedawkowania hydrochlorotiazydu mogą pojawić się takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, jak: nudności, senność, hipowolemia oraz zaburzenia elektrolitowe, którym towarzyszą zaburzenia rytmu serca i kurcze mięśni.

Leczenie

Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia leku i rodzaju oraz ciężkości objawów, najważniejsze jest ustabilizowanie krążenia.

Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach i niezwłocznieuzupełnić elektrolity i płyny.

Walsartan nie może być usunięty za pomocą hemodializy z powodu silnego wiązania z białkamiosocza, natomiast hydrochlorotiazyd można usunąć poprzez dializę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09DA03

Walsartan+hydrochlorotiazyd

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemuleczeniu, z udziałem pacjentów niereagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem wdawce 12,5 mg, obserwowano znacząco większe obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnieniatętniczego po zastosowaniu leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 160mg + 12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (5,6/2,1mmHg). Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie krwi <140/90 mmHglub obniżenie ciśnienia skurczowego o ≥20 mmHg lub rozkurczowego o ≥10 mmHg) na walsartan ihydrochlorotiazyd w dawce 160 mg + 12,5 mg (50%) w porównaniu z hydrochlorotiazydem w dawce25 mg (25%).

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemuleczeniu, z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie walsartanem w dawce160 mg, obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnieniatętniczego zarówno po zastosowaniu leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydem wdawce 160 mg + 25 mg (14,6/11,9 mmHg), jak i walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg+ 12,5 mg (12,4/10,4 mmHg), w porównaniu z walsartanem w dawce 160 mg (8,7/8,8 mmHg).Różnice w obniżeniu ciśnienia tętniczego między dawkami 160 mg + 25 mg i 160 mg + 12,5 mgrównież były istotne statystycznie. Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował(ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) na zastosowanie walsartanu ihydrochlorotiazydu w dawce 160 mg + 25 mg (68%) i 160 mg + 12,5 mg (62%) w porównaniu zwalsartanem w dawce160 mg (49%).

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, ze schematem czynnikowym, porównującym leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z leczeniem poszczególnymi substancjami czynnymi w monoterapii,obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnieniatętniczego dla skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 160 mg + 12,5 mg (17,8/13,5mmHg) i 160 mg + 25 mg (22,5/15,3 mmHg), w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) iodpowiednią monoterapią, tj. monoterapią hydrochlorotiazydem w dawce12,5 mg (7,3/7,2 mmHg),hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (12,7/9,3 mmHg) i walsartanem w dawce 160 mg (12,1/9,4

12

mmHg). Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe <90mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) po zastosowaniu walsartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 160mg + 25 mg (81%) i walsartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 160 mg + 12,5 mg (76%) wporównaniu z placebo (29%) i monoterapią hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (41%),hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (54%) i walsartanem w dawce 160 mg (59%).

W kontrolowanych badaniach klinicznych produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd wystąpiło zależne od dawek zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy występowało częściej u pacjentów, którym podawano 25 mg hydrochlorotiazydu niż u tych, którym podawano 12,5 mg hydrochlorotiazydu. W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem, działanie hydrochlorotiazydu polegające na zmniejszeniu stężenia potasu było osłabione oszczędzającym potas działaniem walsartanu.

Korzystny wpływ walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem na śmiertelność i zachorowalnośćz powodów sercowo-naczyniowych jest obecnie nieznany. Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko wystąpienia chorób i zgonu z powodów sercowo-naczyniowych.

Walsartan

Walsartan po podaniu doustnym jest aktywnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (AngII). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działanie angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan może stymulować niezablokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonów lubkanały jonowe, o których wiadomo, że są istotne w regulacji sercowo-naczyniowej.

Walsartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), nazywanego kininazą II, który przekształca Ang I do Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Ponieważ walsartan nie ma wpływu na ACE, ani nie nasila działania bradykininy lub substancji P, jest mało prawdopodobne, aby podczas stosowania antagonistów angiotensyny II występował kaszel. W badaniach klinicznych, w których porównywano walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco (P < 0,05) mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (2,6% versus 7,9% odpowiednio). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy, w porównaniu z 68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (P < 0,05).

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na tętno. U większości pacjentów, po podaniu pojedynczej dawki doustnej, działanie przeciwnadciśnieniowe następuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne staje się w ciągu 4-6godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny od zażycia dawki. Podczaswielokrotnego podawania dawek, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego bez względu na dawkę osiągane jest zwykle w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałej terapii. Skojarzenie z hydrochlorotiazydem znacznie nasila działanie hipotensyjne.

Nagłe odstawienie walsartanu nie łączy się z występowaniem nadciśnienia z odbicia ani z innymiklinicznymi działaniami niepożądanymi.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) po podaniu walsartanu (80- 160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2(średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i z zachowaną czynnością nerek

13

(kreatynina we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p < 0,001) o 42% (–24,2 μg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1%) po podaniu walsartanu i w przybliżeniu o 3% (–1,7 μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9%) po podaniu amlodypiny, mimo podobnego obniżenia ciśnienia w obu grupach. W badaniu DROP dokonano dalszej oceny skuteczności walsartanu w zmniejszaniu UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze =150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; 20–700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Pacjentów losowo przydzielono do grup otrzymujących jedną z trzech dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę), które podawano przez 30 tygodni. Celem badania było określenie optymalnej dawki walsartanu dla zredukowania UAE upacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach nastąpiło znamienne zmniejszenie UAE o 36% w stosunku do wartości początkowych podczas stosowania dawki 160 mg walsartanu (95% przedział ufności: 22 do 47%) i o 44% podczas stosowania dawki 320 mg walsartanu (95% przedział ufności: 31 do 54%). Wykazano, że 160-320 mg walsartanu spowodowało klinicznie znamienne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczymi i cukrzycą typu 2.

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków,przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistówreceptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Hydrochlorotiazyd

Miejsce działania diuretyków tiazydowych to głównie nerkowy kanalik kręty dystalny. Wykazano, że w korze nerkowej znajduje się receptor o dużym powinowactwie, który jest głównym miejscem wiązania diuretyków tiazydowych oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Sposób działania tiazydów polega na hamowaniu symportu Na+Cl-, być może przez współzawodnictwo o miejsce dla jonu Cl-, co zaburza mechanizm wchłaniania zwrotnego elektrolitów: bezpośrednio - zwiększa wydalanie sodu i chlorków, w ilościach w przybliżeniu równoważnych oraz pośrednio - przez zmniejszenie objętości osocza, które powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza, wydzielania aldosteronu i wydalania potasu z moczem orazzmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Mediatorem układu renina-aldosteron jest angiotensyna II, więc podczas jednoczesnego podawania walsartanu zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż w przypadku monoterapii hydrochlorotiazydem.

14

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Walsartan+hydrochlorotiazyd

Dostępność układowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 30%, gdy jest on podawany jednocześnie z walsartanem. Właściwości farmakokinetyczne walsartanu nie są istotnie zmienione podczas podawania z hydrochlorotiazydem. Interakcja ta nie ma wpływu na skojarzone stosowaniewalsartanu i hydrochlorotiazydu, ponieważ kontrolowane badania kliniczne wykazały wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe, większe niż działanie uzyskiwane przez oddzielne podaniewalsartanu, hydrochlorotiazydu lub placebo.

Walsartan

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2-4 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza narażenie (mierzone jakoAUC) na walsartan o około 40% i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8 godziny po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne w grupie przyjmującej produkt leczniczy z posiłkiem i w grupie przyjmującej go na czczo. Zmniejszeniu AUC nie towarzyszy jednak klinicznie istotne osłabienie działania leczniczego i dlatego walsartan można podawać zarówno z posiłkiem, jak i bez.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie jest w dużym stopniu dystrybuowany do tkanek. Walsartan silnie wiążesię z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami.

Metabolizm

Walsartan nie ulega znaczącej biotransformacji, jedynie około 20% dawki wydalane jest w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu w małych stężeniach (poniżej 10% polapod krzywą (AUC) dla walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny.

Wydalanie

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α <1 h i t½ß około 9 h). Walsartan jest wydalany głównie z kałem (około 83% dawki) i moczem (około 13% dawki), przede wszystkim w postaci niezmienionej. Po dożylnym podaniu, osoczowy klirens walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie

Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym jest szybkie (tmax około 2 h). Zwiększenieśredniej powierzchni pola pod krzywą przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawki w zakresiedawek terapeutycznych. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, o ile istnieje, maniewielkie znaczenie kliniczne. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu wynosi 70% popodaniu doustnym.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4-8 l/kg.

Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza (40-70%), główniez albuminami. Hydrochlorotiazyd ulega również kumulacji w erytrocytach w ilości stanowiącej około3-krotność stężenia w osoczu.

Wydalanie

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Hydrochlorotiazyd jest wydalanyz osocza z okresem półtrwania wynoszącym w końcowej fazie eliminacji 6-15 godzin. Wielokrotne

15

podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian jego właściwości kinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy polega na biernym przesączaniu i czynnym wydalaniu dokanalików nerkowych.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco większe układowe narażenie na walsartan niż u badanych w młodszym wieku; jednak nie wykazano, by było to istotne klinicznie.Ograniczone dane sugerują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u osób wpodeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku stosowania zalecanych dawek produktu złożonego zawierającego walsartan i hydochlorotiazyd nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów ze współczynnikiemprzesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie 30-70 ml/min.

Brak danych dotyczących stosowania produktu złożonego zawierającego walsartan ihydrochloriotazyd u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) ipacjentów poddawanych dializoterapii. Walsartan silnie wiąże się z białkami osocza i nie może byćusunięty za pomocą dializy, podczas gdy hydrochlorotiazyd można usunąć tą drogą.

W przypadku występowania zaburzeń czynności nerek zwiększa się średnie maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu oraz pole powierzchni pod krzywą, natomiast zmniejsza się tempo wydalania z moczem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, obserwowano 3-krotne zwiększenie AUC, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, obserwowano 8-krotne zwiększenie AUC. Stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnymi (n = 6) do umiarkowanych (n = 5)zaburzeniach czynności wątroby, narażenie na walsartan było około 2-krotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Brak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby (patrz punkt 4.3). Choroby wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykęhydrochlorotiazydu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Potencjalna toksyczność skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym byłabadana na szczurach i małpach szerokonosych w badaniach trwających do sześciu miesięcy. Nieznaleziono dowodów, które wykluczałyby stosowanie leku w dawkach terapeutycznych u ludzi.

Zmiany wywołane przez takie skojarzenie w badaniach toksyczności przewlekłej najprawdopodobniej spowodowane były przez walsartan. Narządem docelowym w badaniach toksykologicznych były nerki, na które wpływ był bardziej zaznaczony u małp szerokonosych niż u szczurów. Skojarzenie tych substancji prowadziło do uszkodzenia nerek (nefropatia z bazofilią kanalikową, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu oraz potasu w surowicy, zwiększenie objętości moczu i stężenia elektrolitów w moczu w przypadku stosowania dawki 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów i 10 + 3 mg/kg/dobę u małpach szerokonosych), prawdopodobnie związanego ze zmienioną hemodynamiką nerek. U szczurów dawki te odpowiadają0,9 i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) walsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2. U małp szerokonosych dawki te odpowiadają odpowiednio 0,3 i 1,2–krotności

16

MRHD walsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2 (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu i masę ciała pacjenta 60 kg).

Duże dawki walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem powodowały zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (zmniejszenie liczby erytrocytów, stężania hemoglobiny i wartości hematokrytu, w przypadku stosowania dawki 100 + 31 mg/kg/dobę u szczurów i 30 + 9 mg/kg/dobę umałp szerokonosych). U szczurów dawki te odpowiadają odpowiednio 3,0 i 12-krotności MRHDwalsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2. U małp szerokonosych dawki te odpowiadają odpowiednio 0,9 i 3,5-krotności MRHD walsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2 (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu i masę ciała pacjenta 60 kg).

U małp szerokonosych obserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka (podczas stosowania dawki 30 + 9 mg/kg/dobę). Skojarzenie to doprowadziło również do hiperplazji tętniczek doprowadzających w nerkach (podczas stosowania dawki 600 + 188 mg/kg/dobę u szczurów i 30 + 9 mg/kg/dobę u małpszerokonosych). U małp szerokonosych dawki te odpowiadają odpowiednio 0,9 i 3,5-krotnościMRHD walsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2. U szczurów dawki te odpowiadają 18 i 73-krotności MRHD walsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2 (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu i masę ciała pacjenta 60 kg).

Wymienione wyżej działanie wydaje się wynikać z farmakologicznych właściwości dużych dawek walsartanu (blokada hamowania uwalniania reniny zależnego od angiotensyny II oraz pobudzenie komórek wytwarzających reninę) i również odnosi się do inhibitorów ACE. Wyniki te wydają się nie mieć znaczenia dla stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.

Nie oceniano działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego skojarzenia walsartanu ihydrochlorotiazydu, ponieważ brak dowodów świadczących o interakcji między tymi substancjami czynnymi. Przeprowadzono jednak takie badania oddzielnie dla walsartanu i hydrochlorotiazydu, i nie wykazały one działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego.

U szczurów toksyczne dawki walsartanu u matki (600 mg/kg/dobę) podczas ostatnich dni ciąży ilaktacji prowadziły do zmniejszenia przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (wady rozwojowe małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego) u potomstwa (patrz punkt 4.6). Takie dawki u szczurów (600 mg/kg/dobę) są około 18-krotnie większe odmaksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i masę ciała pacjenta 60 kg). Podobne wyniki uzyskano podczas stosowania walsartanu/hydrochlorotiazydu u szczurów i królików. W badaniach nad rozwojem embrionalnym/płodowym (Segment II) podczas stosowania walsartanu/hydrochlorotiazydu u szczurów i królików nie wykazano działania teratogennego; zaobserwowano jednak toksyczne działanie na płód połączone z toksycznym działaniem na matkę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodna Magnezu stearynian Kroskarmeloza sodowaPowidon K-25

Krzemionka koloidalna bezwodna

17

Otoczka:

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 4000

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku

Opakowania: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56 x 1, 98 x 1, 280 x 1 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Brak specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Słowenia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 16077

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.10.2009 r. Data przedłużenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.11.2015 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

24.06.2016

18