CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Colistin TZF, 1 000 000 IU, liofilizat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, infuzji i inhalacji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka zawiera 1 000 000 IU (około 80 mg) kolistymetatu sodowego (Colistimethatumnatricum).

W produkcie stosowany jest 5% nadmiar substancji czynnej z powodu zmniejszania się jej aktywnościw okresie ważności leku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Liofilizat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, infuzji i inhalacji.

Liofilizat barwy białej lub kremowej, w postaci krążka lub jego fragmentów różnej wielkości.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Colistin TZF w postaci roztworu do wstrzykiwań i infuzji jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci, w tym u noworodków, w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych wybranymi tlenowymi drobnoustrojami chorobotwórczymi Gram-ujemnymi, u pacjentów z ograniczonymi opcjami leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

• Colistin TZF w postaci roztworu do inhalacji jest wskazany do stosowania u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z mukowiscydozą w leczeniu przewlekłych zakażeń płuc wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa (patrz punkt 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Roztwór do wstrzykiwań i infuzji

Dobierając dawkę do podawania i czas trwania leczenia należy uwzględniać ciężkość zakażenia i odpowiedź kliniczną. Należy przestrzegać wytycznych dotyczących leczenia.

Dawka jest wyrażana w jednostkach międzynarodowych (IU) kolistymetatu sodowego. Na końcu tegopunktu załączono tabelę do przeliczania dawki kolistymetatu sodowego, wyrażonej w IU, nakolistymetat sodowy w mg oraz na mg aktywności kolistyny zasady (ang. colistin base activity, CBA).

Dawkowanie

Poniższe zalecenia dotyczące dawkowania opracowano na podstawie ograniczonych populacyjnych danych farmakokinetycznych u pacjentów w stanie krytycznym (patrz punkt 4.4).

Dorośli i młodzież

Dawka podtrzymująca wynosi 9 mln IU/dobę, w 2-3 dawkach podzielonych.

U pacjentów w stanie krytycznym należy podać dawkę nasycającą 9 milionów IU.Nie określono, jaki powinien być najwłaściwszy odstęp czasu do podania pierwszej dawkipodtrzymującej.

Modelowanie wskazuje, że w niektórych przypadkach, u pacjentów z dobrą czynnością nerek, możebyć konieczne podawanie dawki nasycającej i podtrzymującej do 12 mln IU. Doświadczenie klinicznez takimi dawkami jest jednak skrajnie ograniczone i nie określono bezpieczeństwa stosowania.

Dawka nasycająca dotyczy pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z zaburzeniami czynnościnerek, w tym pacjentów poddawanych leczeniu nerkozastępczemu.

Zaburzenia czynności nerek

W zaburzeniach czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki, ale dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są bardzo ograniczone.

Następujący sposób dostosowywania dawki proponuje się jako wytyczną.

U pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki.Zaleca się podawanie dwa razy na dobę.

Klirens kreatyniny Dawka dobowa [ml/min]

<50-30 5,5 do 7,5 mln IU <30-10 4,5 do 5,5 mln IU <10 3,5 mln IUmln IU = milion IU

Hemodializa i ciągła hemofiltracja lub hemodiafiltracja

Wydaje się, że kolistyna podlega dializie przeprowadzanej za pomocą konwencjonalnej hemodializy iciągłej dożylnej hemofiltracji lub hemodiafiltracji (ang. Continuous venovenous haemofiltration,CVVHF, ang. Continuous venovenous haemodiafiltration, CVVHDF). Dostępne dane pochodzące zbadań populacyjnych farmakokinetyki z udziałem bardzo małej liczby pacjentów poddawanychleczeniu nerkozastępczemu, są skrajnie ograniczone. Nie można podać dokładnych zaleceńdotyczących dawkowania. Można rozważyć poniższe schematy.

Hemodializa

Dni bez HD: 2,25 mln IU/dobę (2,2 do 2,3 mln IU/dobę).Dni z HD: 3 mln IU w dniach z hemodializą, do podawania po sesji HD.Zalecane jest podawanie dwa razy na dobę.

CVVHF lub CVVHDF

Jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zalecane jest podawanie trzy razy na dobę.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania kolistymetatu sodowego u tych pacjentów.

Osoby w podeszłym wieku

Uważa się, że u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.

2

Dzieci i młodzież

Dane potwierdzające schemat dawkowania u dzieci i młodzieży są bardzo ograniczone. Podczasdoboru dawki należy uwzględnić dojrzałość nerek. Dawkę należy określić na podstawiebeztłuszczowej masy ciała.

Dzieci o masie ciała ≤40 kg

75 000 do 150 000 IU/kg mc./dobę, w 3 dawkach podzielonych.

U dzieci o masie ciała większej niż 40 kg należy rozważyć zastosowanie zaleceń dotyczących dawkowania u dorosłych.

Stosowanie dawek >150 000 IU/kg mc./dobę zgłaszano u dzieci z mukowiscydozą.

Brak danych dotyczących stosowania lub wielkości dawki nasycającej u dzieci w stanie krytycznym.

Nie określono zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci z zaburzeniami czynności nerek.

Sposób podawania

Kolistymetat sodowy w postaci roztworu do wstrzykiwań i infuzji można podawać dożylnie (wewstrzyknięciach lub w infuzji) lub domięśniowo. Sposób sporządzania roztworów – patrz punkt 6.6.

Podanie dożylne

Kolistymetat sodowy zwykle podaje się w infuzji dożylnej w 50 ml roztworu przez około 30 minut lub we wstrzyknięciu dożylnym (dawkę do 2 mln IU) w 10 ml roztworu przez co najmniej 5 minut.

Podanie domięśniowe

Jeśli podanie dożylne jest niemożliwe, kolistymetat sodowy można podać domięśniowo (wstrzykiwaćpowoli w duże mięśnie).

Produktu COLISTIN TZF nie należy podawać dooponowo i dokomorowo.

Roztwór do inhalacji

Zaleca się podawanie kolistymetatu sodowego pod nadzorem lekarzy z odpowiednim doświadczeniem w zakresie jego stosowania.

Dawkowanie

Dawkowanie należy dostosować w zależności od ciężkości choroby i odpowiedzi klinicznej.

Poniżej przedstawiono zalecany zakres dawek.

Podawanie w postaci inhalacji

Dorośli, młodzież i dzieci w wieku ≥2 lat

Od 1 do 2 mln IU dwa do trzech razy na dobę (maksymalnie 6 mln IU/dobę).

Dzieci w wieku <2 lat

Od 0,5 do 1 mln IU dwa razy na dobę (maksymalnie 2 mln IU/dobę).

3

Należy przestrzegać odpowiednich wytycznych klinicznych dotyczących schematów leczenia, w tymczasu trwania leczenia, częstości i jednoczesnego podawania innych leków przeciwbakteryjnych.

Osoby w podeszłym wieku

Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Zaburzenia czynności nerek

Uważa się, że modyfikacja dawki nie jest konieczna, jednak zaleca się zachowanie ostrożności upacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Uważa się, że modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Sposób podawania

Do podania wziewnego.

Roztwór do inhalacji należy sporządzać w odpowiednim inhalatorze (dostępny w aptekach).Kolistymetat sodowy w roztworze wodnym ulega hydrolizie do substancji czynnej, kolistyny.Specjalne ostrzeżenia dotyczące usuwania i postępowania z przygotowanymi roztworami, patrzpunkt 6.6.

Jeśli pacjent stosuje inne rodzaje leczenia, powinien je stosować w kolejności zalecanej przez lekarza.

Tabela przeliczenia dawek

W UE dawka kolistymetatu sodowego musi być przepisywana i podawana wyłącznie w jednostkach międzynarodowych (IU). Na oznakowaniu produktu podana jest liczba IU w fiolce.

Z powodu różnych sposobów wyrażania dawki w odniesieniu do mocy, dochodziło do zamieszania ibłędów w leczeniu. W Stanach Zjednoczonych i innych częściach świata dawka jest wyrażana wmiligramach aktywności kolistyny zasady (mg CBA).

Poniższa tabela przeliczeniowa jest przygotowana w celach informacyjnych, a wartości należytraktować tylko jako nominalne i przybliżone.

Tabela przeliczenia kolistymetatu sodowego

Moc ≈ masa kolistymetatu IU ≈ mg CBA sodowego [mg]*12 500 0,4 1

150 000 5 121 000 000 34 804 500 000 150 3609 000 000 300 720 * Nominalna moc substancji leczniczej = 12 500 IU/mg

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na kolistymetat sodowy lub inne polimyksyny, lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy rozważyć podawanie dożylne kolistymetatu sodowego razem z innym lekiem przeciwbakteryjnym, gdy jest to możliwe, biorąc pod uwagę pozostałą wrażliwość drobnoustroju lubdrobnoustrojów objętych leczeniem. Ze względu na to, że zgłaszano rozwój oporności na kolistynępodawaną dożylnie, w szczególności w przypadku stosowania w monoterapii, aby zapobiecrozwojowi oporności należy rozważyć jednoczesne podawanie z innym lekiem przeciwbakteryjnym.

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dożylnego kolistymetatusodowego są ograniczone. Zalecane dawki we wszystkich podgrupach są w równym stopniu oparte naograniczonych danych (dane kliniczne oraz farmakokinetyczne i farmakodynamiczne). Wszczególności ograniczone są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dużych dawek(>6 mln IU/dobę) oraz stosowania dawki nasycającej i dawek dla specjalnych populacji (pacjenci zzaburzeniami czynności nerek i dzieci i młodzież). Kolistymetat sodowy należy stosować tylko wtedy,gdy inne, częściej przepisywane antybiotyki nie są skuteczne lub nie są właściwe.

U każdego pacjenta należy kontrolować czynność nerek na początku leczenia i regularnie w czasieleczenia. Dawkę kolistymetatu sodowego należy dostosować zgodnie z klirensem kreatyniny (patrzpunkt 4.2). Pacjenci z hipowolemią lub otrzymujący inne potencjalnie nefrotoksyczne leki, znajdująsię w grupie zwiększonego ryzyka nefrotoksyczności spowodowanej kolistyną (patrz punkty 4.5 i

4.8). Nefrotoksyczność zgłaszano w niektórych badaniach jako powiązaną z dawką skumulowaną iczasem trwania leczenia. Należy rozważyć korzyści wynikające z przedłużonego czasu trwanialeczenia wobec zwiększonego ryzyka toksyczności dla nerek.

Należy zachować ostrożność podczas podawania kolistymetatu sodowego niemowlętom w wieku<1 roku życia, ponieważ czynność nerek w tej grupie wiekowej nie jest w pełni dojrzała. Ponadto niejest znany wpływ niedojrzałej czynności nerek i metabolizmu na przekształcanie kolistymetatusodowego w kolistynę.

Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy bezwzględnie przerwać leczenie kolistymetatem sodowym iwdrożyć odpowiednie działania.

Zgłaszano, że duże stężenie kolistymetatu sodowego w surowicy, które może być spowodowaneprzedawkowaniem lub niezmniejszeniem dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,prowadziło do wystąpienia objawów działania neurotoksycznego, takich jak parestezje twarzy,osłabienie mięśni, zawroty głowy, niewyraźna mowa, niestabilność naczynioruchowa, zaburzeniawidzenia, splątanie, psychoza i bezdech. Należy prowadzić obserwację w celu wykrycia parestezjiokołoustnych i parestezji kończyn, będących oznakami przedawkowania (patrz punkt 4.9).

Jak wiadomo, kolistymetat sodowy zmniejsza ilość acetylocholiny uwalnianej z presynaptycznychpołączeń nerwowo-mięśniowych i u pacjentów z miastenią należy go stosować z zachowaniemnajwiększej ostrożności i tylko w razie wyraźnej konieczności.

Zgłaszano zatrzymanie czynności oddechowej po podaniu domięśniowym kolistymetatu sodowego.Zaburzenia czynności nerek zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia bezdechu i blokadynerwowo-mięśniowej po podaniu kolistymetatu sodowego.

U pacjentów z porfirią kolistymetat sodowy należy stosować ze skrajną ostrożnością.

Zapalenie okrężnicy i rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy związane ze stosowaniem antybiotykówzgłaszano po zastosowaniu prawie każdego z leków przeciwbakteryjnych i może ono równieżwystąpić po zastosowaniu kolistymetatu sodowego. Ich nasilenie może być od umiarkowanego dozagrażającego życiu. Ważne jest, aby wziąć pod uwagę takie rozpoznanie u pacjentów, u których wczasie stosowania lub po stosowaniu kolistymetatu sodowego występuje biegunka (patrz punkt 4.8).

5

Należy rozważyć przerwanie leczenia i podanie swoistego leczenia przeciwko Clostridium difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych hamujących perystaltykę.

U pacjentów otrzymujących kolistymetat sodowy w postaci inhalacji może niekiedy wystąpić skurczoskrzeli. Zapobieganie wystąpieniu lub leczenie skurczu oskrzeli polega na podawaniu odpowiedniegoleku z grupy agonistów receptorów β2-adrenergicznych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Należy zachować dużą ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dożylnego kolistymetatu sodowego z innymi lekami, które mogą być nefrotoksyczne lub neurotoksyczne.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z innymi postaciami kolistymetatu sodowego, ze względu na małe doświadczenie i prawdopodobieństwo sumarycznej toksyczności.

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Mechanizm przekształcania kolistymetatusodowego w substancję czynną, kolistynę, nie jest opisany. Mechanizm klirensu kolistyny, w tym wnerkach, jest w równym stopniu nieznany. Kolistymetat sodowy ani kolistyna nie indukowałyaktywności żadnego z badanych enzymów P 450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5) wbadaniach in vitro w ludzkich hepatocytach.

Należy brać pod uwagę możliwość występowania interakcji lekowych podczas jednoczesnegopodawania produktu leczniczego Colistin TZF z lekami o znanym hamującym lub indukującymdziałaniu na enzymy metabolizujące leki lub z lekami, o których wiadomo, że są substrataminerkowych mechanizmów nośnikowych.

Ze względu na wpływ kolistyny na uwalnianie acetylocholiny, u pacjentów otrzymującychkolistymetat sodowy, należy z zachowaniem ostrożności stosować niedepolaryzujące lekizwiotczające mięśnie, ponieważ ich działanie może być wydłużone (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z miastenią należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego leczenia kolistymetatemsodowym i makrolidami, takimi jak azytromycyna i klarytromycyna, lub fluorochinolonami, takimijak norfloksacyna i cyprofloksacyna (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Z uwagi na wysoką toksyczność, przenikanie kolistymetatu sodowego przez łożysko oraz brakodpowiednio liczebnych, dobrze kontrolowanych badań u ludzi, lek może być stosowany u kobiet wciąży jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza korzyść terapeutyczna dla matki przeważa nad zagrożeniemdla płodu.

Karmienie piersią

Kolistymetat sodowy przenika do mleka matki. U kobiet karmiących piersią należy go stosowaćostrożnie, tylko w razie bezwzględnej konieczności.

Płodność

Badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały teratogennego działania kolistymetatu sodowego.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Kolistymetat sodowy może powodować osłabienie sprawności psychofizycznej. Pacjenta należyostrzec, że w czasie leczenia mogą wystąpić takie objawy niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzeniawidzenia. Pacjent nie powinien wówczas prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

6

4.8 Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego

Przemijające zaburzenia czucia (parestezje w obrębie twarzy), zawroty głowy, zaburzenia mowy,zaburzenia widzenia, stan splątania, psychozy mogą pojawić się u pacjentów otrzymujących dużedawki leku, u pacjentów z niewydolnością nerek, którym niewłaściwie zmniejszono dawkę leku oraz upacjentów otrzymujących jednocześnie leki typu kurary lub leki o działaniu neurotoksycznym.Zmniejszenie dawki leku łagodzi powyżej opisane zaburzenia.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bezdech.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Alergiczne wysypki skórne. Jeśli pojawi się wysypka, lek należy odstawić.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia czynności nerek − mogą wystąpić zarówno u pacjentów z prawidłową czynnością nerek,jak i z niewydolnością nerek, otrzymujących większe niż zalecane dawki leku i (lub) przyjmującychjednocześnie inne antybiotyki działające nefrotoksycznie. Zaburzenia te zwykle ustępują poodstawieniu leku.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, gorączka.

Działania niepożądane mogące wystąpić po podaniu w postaci inhalacji

Skurcz oskrzeli, ból w gardle lub jamie ustnej, spowodowany nadwrażliwością lub zakażeniem drożdżakami Candida albicans, wysypki skórne spowodowane nadwrażliwością.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie kolistymetatu sodowego może doprowadzić do porażenia przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego, które może wywołać następujące objawy: stan splątania, zawroty głowy, ataksję,oczopląs, zaburzenia mowy, letarg lub bezdech. W wyniku porażenia mięśni oddechowych możedojść do zatrzymania oddychania, a w konsekwencji nawet i do śmierci.

Ponadto przedawkowanie kolistymetatu sodowego może spowodować ostrą niewydolność nerekobjawiającą się zmniejszeniem objętości oddawanego moczu, zwiększeniem stężenia azotupozabiałkowego i kreatyniny w surowicy krwi.

7

Jeśli pojawią się powyższe objawy, lek należy natychmiast odstawić, monitorować podstawoweczynności życiowe (oddech, tętno, ciśnienie tętnicze) i w razie konieczności zastosować leczenieobjawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne leki przeciwbakteryjne, polimyksyny.

Kod ATC: J 01 XB 01

Mechanizm działania

Kolistyna jest cyklicznym polipeptydowym lekiem przeciwbakteryjnym, należącym do grupypolimyksyn. Działanie polimyksyn polega na uszkadzaniu błony komórkowej, czego fizjologicznymnastępstwem jest śmierć bakterii. Polimyksyny działają wybiórczo na bakterie Gram-ujemne, któremają hydrofobową błonę zewnętrzną.

Oporność

Bakterie oporne charakteryzują się modyfikacją grup fosforanowych lipopolisacharydów, poprzezpodstawienie etanoloaminą lub aminoarabinozą. W naturalnie opornych bakteriach Gram-ujemnych,takich jak Proteus mirabilis i Burkholderia cepacia, wszystkie lipidy fosforanowe są podstawioneetanoloaminą lub aminoarabinozą.

Między kolistyną (polimyksyną E) a polimyksyną B można spodziewać się występowania opornościkrzyżowej. Ze względu na to, że mechanizm działania polimyksyn różni się od mechanizmu działaniainnych leków przeciwbakteryjnych, można się spodziewać, że oporność na kolistynę i polimyksynynie spowoduje wystąpienia oporności na inne grupy leków.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zgłaszano, że polimyksyny mają zależne od stężenia działanie bakteriobójcze na wrażliwe bakterie.Uznaje się, że współczynnik fAUC/MIC jest powiązany ze skutecznością kliniczną.

Wartości graniczne wg EUCAST

Wrażliwość (S) Oporność (R) a

Acinetobacter S ≤2 R >2 mg/l

Enterobacteriaceae S ≤2 R >2 mg/l

Pseudomonas spp. S ≤4 R >4 mg/l

a Wartości graniczne dotyczą dawek 2-3 mln IU × 3. Może być konieczna dawka nasycająca (9 mln IU).

Wrażliwość

Występowanie nabytej oporności może różnić się w zależności od regionu geograficznego i czasuzbierania próbek, a uzyskanie informacji o oporności szczepów na danym obszarze jest pożądane,szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. Wskazana jest porada eksperta, szczególnie wtedy,gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że użyteczność leku − co najmniej wniektórych rodzajach zakażeń − jest wątpliwa.

8

Gatunki zwykle wrażliwe Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzae Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans (dawniej Alcaligenes xylosoxidans)Drobnoustroje o oporności naturalnejBurkholderia cepacia i gatunki pokrewneProteus spp. Providencia spp. Serratia spp.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych kolistymetatu sodowego i kolistyny sąograniczone. Istnieją przesłanki, że właściwości farmakokinetyczne u pacjentów w stanie krytycznymróżnią się od właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z mniej nasilonymi zaburzeniamifizjologicznymi, czy u zdrowych ochotników. Następujące dane są oparte na badaniach z zastosowaniemHPLC, w celu określenia stężenia kolistymetatu sodowego (kolistyny) w osoczu.

Po infuzji kolistymetatu sodowego, nieczynny prolek ulega przekształceniu w czynną kolistynę.Wykazano, że maksymalne stężenie kolistyny w osoczu u pacjentów w stanie krytycznym występuje zopóźnieniem do 7 godzin po podaniu kolistymetatu sodowego.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji kolistyny u zdrowych osób jest mała i odpowiada w przybliżeniu objętości płynupozakomórkowego (ang. extracellular fluid, ECF). Objętość dystrybucji jest istotnie zwiększona upacjentów w stanie krytycznym. Wiązanie z białkami jest umiarkowane i zmniejsza się przywiększych stężeniach. Jeśli u pacjenta nie występuje zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) jest minimalne, ale zwiększa się w zapaleniuopon.

Zarówno kolistymetat sodowy, jak i kolistyna mają liniową farmakokinetykę w zakresie dawek istotnych klinicznie.

Po podaniu kolistymetatu sodowego pacjentom z mukowiscydozą w dawce 7,5 mg/kg mc. na dobę, wdawkach podzielonych, w 30 minutowych infuzjach, maksymalne stężenie wynosiło 23 ± 6 mg/l, zaśstężenie minimalne po 8 godzinach od podania wynosiło 4,5 ± 4 mg/l. Po podaniu kolistymetatusodowego pacjentom z podobnymi schorzeniami w dawce 2 mln IU co 8 godzin przez 12 dni,maksymalne stężenie wynosiło 12,9 mg/l (5,7–29,6 mg/l), zaś stężenie minimalne wynosiło 2,76 mg/l(1,0–6,2 mg/l).

U zdrowych ochotników otrzymujących kolistymetat sodowy we wstrzyknięciu dożylnym w dawce 150 mg (tj. około 2 mln IU) stężenie maksymalne 18 mg/l obserwowano po 10 minutach.

Antybiotyk przenika do wątroby, nerek, tkanki mózgowej, serca i mięśni. Objętość dystrybucji upacjentów z mukowiscydozą w jednym z badań określono na 0,09 l/kg.

Metabolizm

W warunkach in vivo kolistymetat sodowy jest przekształcany do zasady. Około 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Nie stwierdzono wydalania żółcią, co świadczy o

9

tym, że pozostała część leku jest unieczynniana w tkankach. Jednak mechanizm tych procesów jest nieznany.

Eliminacja

Szacuje się, że około 30% kolistymetatu sodowego jest przekształcane do kolistyny u zdrowych osób,klirens zależy od klirensu kreatyniny, a gdy czynność nerek słabnie, większa część kolistymetatusodowego jest przekształcana do kolistyny.

Kolistymetat sodowy jest wydalany przez nerki − około 40% podanej dawki w ciągu pierwszych8 godzin, a około 80% po 24 godzinach.

U pacjentów z bardzo słabą czynnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stopień przekształcaniamoże wynosić 60-70%. Kolistymetat sodowy jest wydalany głównie przez nerki poprzez przesączaniekłębuszkowe. U zdrowych osób 60%-70% kolistymetatu sodowego jest wydalane w postaciniezmienionej z moczem, w ciągu 24 godzin.

Eliminacja czynnej kolistyny nie jest w pełni opisana. Kolistyna ulega rozległemu kanalikowemuwchłanianiu zwrotnemu w nerkach i może być usunięta inną drogą niż przez nerki lub podlegametabolizmowi nerkowemu z możliwą kumulacją w nerkach. Klirens kolistyny zmniejsza się wzaburzeniach czynności nerek, prawdopodobnie z powodu zwiększonego przekształcaniakolistymetatu sodowego.

Okres półtrwania kolistyny u zdrowych osób i u osób z mukowiscydozą wynosi odpowiednio około3 godziny i 4 godziny, z klirensem całkowitym wynoszącym około 3 l/godzinę. U pacjentów w staniekrytycznym zgłaszano, że okres półtrwania jest wydłużony o około 9-18 godzin.

Wydalanie kolistymetatu sodowego po podaniu w inhalacji nie było badane. U pacjentów zmukowiscydozą po podawaniu dawki 1 mln IU w postaci inhalacji dwa razy na dobę przez 3 miesiącenie wykryto kolistymetatu sodowego w moczu.

Kinetyka kolistymetatu sodowego jest podobna u dzieci i dorosłych (w tym u osób w podeszłymwieku) z prawidłową czynnością nerek. Z ograniczonych badań u noworodków wynika, że kinetykakolistymetatu sodowego jest podobna do kinetyki antybiotyku u dzieci i dorosłych. Jednak z uwagi namożliwość osiągania większych stężeń maksymalnych i dłuższego okresu półtrwania, należyregularnie kontrolować stężenie antybiotyku w surowicy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak danych dotyczących kancerogennego działania kolistymetatu sodowego. W badaniach in vitrowykonanych na ludzkich limfocytach stwierdzono indukcję aberracji chromosomalnej. Działanie toprawdopodobnie zależy od indeksu mitotycznego, który również był obserwowany.

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykonane na szczurach i myszach niewykazały teratogennego działania kolistymetatu sodowego. Jednak u królików w okresieorganogenezy po domięśniowym podaniu kolistymetatu sodowego w dawkach 0,5- i 1,2-krotniewiększych od maksymalnych dobowych dawek stosowanych u ludzi, obserwowano w kilkuprzypadkach (2,7%) wrodzone zniekształcenie stopy u płodu oraz zwiększenie liczby resorpcji.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Powidon

10

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Kolistymetat sodowy wykazuje niezgodności fizykochemiczne z erytromycyną, hydrokortyzonem,karbenicyliną, cefalotyną, cefalorydyną, kanamycyną, chlorowodorkiem linkomycyny. Roztworówkolistymetatu sodowego nie należy mieszać z innymi lekami.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po otwarciu fiolki i sporządzeniu roztworu

Zgodnie z zasadami poprawnego postępowania roztwór należy podawać bezpośrednio posporządzeniu.

Roztwór do wstrzykiwań sporządzony w sposób opisany poniżej (patrz punkt 6.6) zachowuje trwałość przez 24 godziny w temperaturze 2ºC do 8ºC (lodówka).

Sporządzony roztwór do infuzji należy zużyć w ciągu 24 godzin.

Sporządzony roztwór do inhalacji należy podawać bezpośrednio po przygotowaniu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Chronić przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po sporządzeniu roztworu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki o pojemności 8 ml z bezbarwnego szkła, zamknięte korkiem gumowym i zabezpieczonekapslem Al, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę lub 20 fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Roztwór jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Niezużyty roztwór należy wyrzucić.

Sporządzony roztwór należy przed użyciem obejrzeć w celu sprawdzenia, czy jest przejrzysty i czy nieznajdują się w nim nierozpuszczone cząstki. Roztwór można użyć tylko, jeśli jest przejrzysty i wolnyod zanieczyszczeń.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

Podanie dożylne i domięśniowe

Roztwór do infuzji

Zawartość fiolki rozpuścić w około 2 ml wody do wstrzykiwań, delikatnie wstrząsając − nie dopuścićdo spienienia roztworu. Roztwór ten rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do około 50 ml do100 ml i podawać w infuzji dożylnej.

Roztwór do wstrzykiwań dożylnych

Zawartość fiolki rozpuścić w około 2 ml wody do wstrzykiwań, delikatnie wstrząsając − nie dopuścićdo spienienia roztworu. Roztwór ten rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do około 10 ml ipodawać w powolnym wstrzyknięciu dożylnym.

11

Roztwór do wstrzykiwań domięśniowych

Zawartość fiolki rozpuścić w około 2 ml wody do wstrzykiwań, delikatnie wstrząsając − nie dopuścićdo spienienia roztworu. Roztwór ten można jeszcze rozcieńczyć wodą lub 0,9% roztworem chlorkusodu do około 5 ml.

Podanie wziewne

Roztwór do inhalacji

Odpowiednią dawkę kolistymetatu sodowego rozpuścić w 2 do 4 ml wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworu chlorku sodu. Podawać w inhalatorze.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa” Spółka Akcyjna

ul. A. Fleminga 203-176 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr R/3665

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.11.1975 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10.03.2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

ChPL_ColistinTZF_Ref_090915_030316

12