CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Coryol 3,125 mg, tabletki Coryol 12,5 mg, tabletkiCoryol 25 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

3,125 mg: każda tabletka zawiera 3,125 mg karwedylolu (Carvedilolum). 12,5 mg: każda tabletka zawiera 12,5 mg karwedylolu (Carvedilolum).25 mg: każda tabletka zawiera 25 mg karwedylolu (Carvedilolum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

3,125 mg, tabletka 12,5 mg, tabletka 25 mg, tabletkalaktoza 71,61 mg 137,28 mg 80,75 mgsacharoza 5 mg 10 mg 60 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

3,125 mg: okrągłe, lekko dwuwypukłe, białe tabletki z ukośnie ściętymi krawędziami. 12,5 mg: owalne, lekko dwuwypukłe, białe tabletki z oznaczeniem S3 po jednej stronie i z rowkiempodziału po drugiej stronie.

25 mg: okrągłe, lekko dwuwypukłe, białe tabletki z ukośnie ściętymi krawędziami i z rowkiempodziału po jednej stronie.

Tabletki: 12,5 mg i 25 mg można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze samoistne. Przewlekła, stabilna dławica piersiowa.

Leczenie wspomagające w przewlekłej, stabilnej niewydolności serca o nasileniu umiarkowanym dociężkiego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze samoistne:

Karwedylol może być stosowany w leczeniu nadciśnienia w monoterapii lub w skojarzeniu z innymilekami przeciwnadciśnieniowymi, szczególnie z tiazydowymi lekami moczopędnymi. Zalecane jestpodawanie raz na dobę, jednak zalecana maksymalna dawka pojedyncza wynosi 25 mg, natomiastzalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg.

Dorośli

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg jeden raz na dobę przez pierwsze dwie doby. Następnieleczenie kontynuuje się z zastosowaniem dawki 25 mg na dobę. W razie konieczności dawkę możnastopniowo zwiększać co dwa tygodnie lub w dłuższych odstępach czasu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa w nadciśnieniu tętniczym wynosi 12,5 mg raz na dobę; taka dawka możetakże być wystarczająca w dalszym leczeniu. Jeśli jednak podczas stosowania takiej dawki obserwujesię niedostateczną reakcję terapeutyczną, dawkę można stopniowo zwiększać co dwa tygodnie lubrzadziej.

Przewlekła, stabilna dławica piersiowa:

Zalecane jest przyjmowanie produktu leczniczego dwa razy na dobę.

Dorośli

Dawka początkowa wynosi 12,5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze dwie doby. Następnie leczeniekontynuuje się z zastosowaniem dawki 25 mg dwa razy na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg dwa razy na dobę przez dwie doby.Następnie leczenie kontynuuje się z zastosowaniem dawki 25 mg dwa razy na dobę, co jest zalecanąmaksymalną dawką dobową.

Niewydolność serca:

Karwedylol podawany jest w umiarkowanej do ciężkiej niewydolności serca, jako uzupełnieniekonwencjonalnej terapii podstawowej z zastosowaniem leków moczopędnych, inhibitorówkonwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i (lub) leków rozszerzających naczyniakrwionośne. Pacjent powinien być w stabilnym stanie klinicznym (bez zmian w klasie NYHA, bezhospitalizacji z powodu niewydolności serca), a leczenie podstawowe musi być ustabilizowane wokresie co najmniej 4 tygodni przed rozpoczęciem stosowania leku. Dodatkowo, pacjent powinienmieć zmniejszoną frakcję wyrzutową lewej komory, tętno powinno wynosić > 50 uderzeń na minutę, aciśnienie skurczowe krwi > 85 mmHg (patrz punkt 4.3).

Dawka początkowa wynosi 3,125 mg dwa razy na dobę przez dwa tygodnie. Jeśli dawka taka jesttolerowana, można ją powoli zwiększać w odstępach nie krótszych niż dwa tygodnie do dawki 6,25mg dwa razy na dobę, następnie do 12,5 mg dwa razy na dobę i w końcu do dawki 25 mg dwa razy nadobę. Dawkę należy zwiększać do największej tolerowanej dawki.

Zalecana maksymalna dawka wynosi 25 mg dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciałamniejszej niż 85 kg, oraz 50 mg dwa razy na dobę dla pacjentów o masie ciała większej niż 85 kg, podwarunkiem, że niewydolność serca nie jest ciężka. Zwiększenie dawki do 50 mg dwa razy na dobęnależy przeprowadzać ostrożnie, pod ścisłą kontrolą lekarską.

Na początku leczenia lub podczas zwiększana dawki może wystąpić przejściowe nasilenie objawówniewydolności serca, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolność serca i (lub) otrzymujących dużedawki leków moczopędnych. Nie wymaga to zwykle przerwania leczenia, lecz nie należy zwiększaćdawki. Po rozpoczęciu leczenia lub zwiększeniu dawki pacjent powinien pozostawać pod obserwacjąlekarza/kardiologa przez dwie godziny. Przed każdym zwiększeniem dawki należy zbadać pacjentapod kątem możliwych objawów nasilenia niewydolności serca lub objawów nadmiernego rozszerzenianaczyń krwionośnych (np. czynność nerek, masa ciała, ciśnienie krwi, częstość i miarowość akcjiserca). Nasilenie niewydolności serca lub zatrzymanie płynów leczy się zwiększając dawkę lekumoczopędnego, ale dawki karwedylolu nie należy zwiększać, aż do ustabilizowania stanu pacjenta. Wprzypadku wystąpienia bradykardii lub wydłużenia czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego,należy najpierw oznaczyć stężenie digoksyny. Czasami konieczne może być zmniejszenie dawki

karwedylolu lub czasowe przerwanie leczenia. Nawet w takich przypadkach często można pomyślniekontynuować dostosowywanie dawki karwedylolu.

W przypadku cukrzycy niezależnej od insuliny (NIDDM) lub cukrzycy zależnej od insuliny (IDDM) należy regularnie kontrolować czynność nerek, liczbę płytek krwi oraz stężenie glukozy podczas dostosowywania dawki. Jednak po dostosowaniu dawki można zmniejszyć częstość kontroli.

Jeśli karwedylol został odstawiony na okres dłuższy niż dwa tygodnie, leczenie należy ponownierozpocząć od dawki 3,125 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększać dawkę zgodnie z powyższymizaleceniami.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dawkę należy określić dla każdego pacjenta indywidualnie, jednak zgodnie z parametramifarmakokinetycznymi brak dowodów na to, że konieczne jest dostosowanie dawki karwedylolu upacjentów z niewydolnością nerek.

Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

Konieczne może być dostosowanie dawki.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności karwedylolu u dzieci imłodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwastosowania i skuteczności karwedylolu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na działanie karwedylolu i powinni byćpoddani bardziej uważnej kontroli.

Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków, szczególnie u pacjentów z chorobą wieńcową,odstawianie karwedylolu powinno odbywać się stopniowo (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Tabletki należy zażywać z odpowiednią ilością płynu. Nie jest konieczne zażywanie tabletek w trakcieposiłków. Jednak zalecane jest, by pacjenci z niewydolnością serca zażywali karwedylol z jedzeniem,aby spowolnić wchłanianie i zmniejszyć ryzyko niedociśnienia ortostatycznego.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

- Niestabilna/niewyrównana niewydolność serca.- Niewydolność serca klasy IV wg NYHA, wymagająca dożylnego podawania leków o działaniu inotropowym.

- Obturacyjna choroba płuc.

- Skurcz oskrzeli lub astma oskrzelowa w wywiadzie. - Klinicznie istotne zaburzenia czynności wątroby. - Blok przesionkowo-komorowy (AV) II i III stopnia (chyba, że wszczepiono stały stymulator serca).

- Ciężka bradykardia (<50 bpm).

- Zespół chorego węzła zatokowego (w tym blok zatokowo-przedsionkowy). - Wstrząs kardiogenny.

- Ciężkie niedociśnienie (ciśnienie skurczowe krwi <85 mmHg).- Dławica Prinzmetala.

- Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy.

- Kwasica metaboliczna.

- Ciężkie zaburzenia krążenia w tętnicach obwodowych.

- Jednoczesne dożylne podawanie werapamilu lub diltiazemu (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zastoinowa przewlekła niewydolność serca: U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca podczaszwiększania dawki produktu leczniczego Coryol może wystąpić pogorszenie niewydolności serca lubzatrzymanie płynów. Jeśli wystąpią takie objawy, należy zwiększyć dawki diuretyków, natomiastdawki produktu leczniczego Coryol nie należy zwiększać do momentu uzyskania stabilizacjiklinicznej. Niekiedy konieczne może być zmniejszenie dawki produktu leczniczego Coryol, a wrzadkich przypadkach - przerwanie jego stosowania. Epizody takie nie wykluczają późniejszegopomyślnego zwiększenia dawki produktu leczniczego Coryol.

Produkt leczniczy Coryol należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z glikozydami naparstnicy,ponieważ oba leki mogą wydłużać czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności nerek w zastoinowej niewydolności serca: Przemijające pogorszenie czynnościnerek obserwowano w czasie leczenia karwedylolem pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca zniskim ciśnieniem tętniczym krwi (ciśnienie skurczowe <100 mmHg), chorobą niedokrwienną sercaoraz uogólnioną miażdżycą naczyń i (lub) ze współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów zCHF oraz z powyższymi czynnikami ryzyka czynność nerek należy kontrolować podczas zwiększaniadawki produktu leczniczego Coryol, terapię należy przerwać lub zmniejszyć dawkę produktu wprzypadku pogorszenia czynności nerek.

Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego: Przed rozpoczęciemleczenia karwedylolem konieczne jest, aby pacjent był stabilny klinicznie i otrzymywał lek z grupyinhibitorów ACE przez co najmniej 48 godzin, a dawka inhibitora ACE była stabilna przez ostatnie 24godziny.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc: Karwedylol należy stosować z ostrożnością u pacjentów zprzewlekłą obturacyjną chorobą płuc i skłonnością do skurczu oskrzeli, nieleczonych lekamidoustnymi lub wziewnymi, i tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przeważają nad możliwymryzykiem. U pacjentów ze skłonnością do występowania reakcji bronchospastycznych w wynikumożliwego wzrostu oporu dróg oddechowych mogą wystąpić zaburzenia oddechowe. Pacjencipowinni być uważnie monitowani na początku leczenia oraz podczas zwiększania dawki karwedylolu, należy zmniejszyć dawkę karwedylolu w przypadku wystąpienia skurczu oskrzeli.

Cukrzyca: Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Coryol u pacjentówz cukrzycą, ponieważ karwedylol może maskować lub łagodzić wczesne objawy ostrej hipoglikemii.Ogólnie u pacjentów przyjmujących insulinę preferowane są leki inne niż leki beta-adrenolityczne. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i cukrzycą stosowanie produktu leczniczego Coryol może być powodować pogorszenie się kontroli stężenia glukozy we krwi. Dlatego u pacjentów z cukrzycą konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi podczas rozpoczynania terapii produktem leczniczym Coryol lub zwiększania jego dawki oraz odpowiednia modyfikacja terapii hipoglikemicznej (patrz punkt 4.5). Stężenie glukozy we krwi należy także starannie kontrolować po dłuższych okresach głodzenia.

Choroba naczyń obwodowych: Produkt leczniczy Coryol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych, ponieważ leki beta-adrenolityczne mogą przyspieszyć lub pogorszyćobjawy niewydolności tętniczej.

Zespół Raynauda: Produkt leczniczy Coryol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem krążenia w naczyniach obwodowych (zespół Raynauda), ponieważ może wystąpić nasilenie objawów.

Tyreotoksykoza: Produkt leczniczy Coryol może maskować objawy tyreotoksykozy.

Znieczulenie i duże zabiegi chirurgiczne: Należy zachować ostrożność u pacjentów poddawanychzabiegom chirurgicznym w związku z synergistycznym ujemnym wpływem inotropowymkarwedylolu i leków znieczulających (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z cymetydyną: Cymetydynę należy podawać równocześnie z karwedylolemostrożnie, ponieważ działanie karwedylolu może ulec wzmocnieniu (patrz punkt 4.5).

Bradykardia: Produkt leczniczy Coryol może wywołać bradykardię. Jeśli tętno pacjenta spadnie poniżej 55 uderzeń na minutę, dawkę produktu leczniczego Coryol należy zmniejszyć.

Blok serca 1. stopnia: U pacjentów z blokiem serca 1. stopnia karwedylol należy stosować ostrożnie ze względu na jego ujemne działanie dromotropowe.

Nadwrażliwość: Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu leczniczego Coryol pacjentom z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości w wywiadzie oraz poddawanych leczeniu odczulającemu, ponieważ leki beta-adrenolityczne mogą zwiększać wrażliwość na alergeny oraz nasilać reakcje anafilaktyczne.

Łuszczyca: Pacjentom z łuszczycą w wywiadzie związaną z terapią lekami beta-adrenolitycznymi,produkt leczniczy Coryol należy podawać wyłącznie po uwzględnieniu stosunku ryzyka do korzyści.

Jednoczesne podawanie z debryzochiną: Pacjenci, u których stwierdzono słaby metabolizm debryzochiny powinni być poddani ścisłej obserwacji podczas rozpoczynania leczenia.

Skojarzone stosowanie blokerów kanału wapniowego: U pacjentów leczonych jednocześnie blokeramikanału wapniowego, np. werapamil lub diltiazem, lub innymi lekami przeciwarytmicznymi koniecznejest dokładne monitorowanie EKG i ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.5).

Guz chromochłonny: U pacjentów z guzem chromochłonnym leczenie alfa-blokerem należy rozpocząćprzed wprowadzeniem beta-blokera. Mimo, że karwedylol wykazuje aktywność farmakologiczną alfa-i beta-blokera, brak danych dotyczących stosowania karwedylolu w przypadku tej choroby. Dlategopodczas stosowania produktu leczniczego Coryol u pacjentów z guzem chromochłonnym należyzachować ostrożność.

Dławica piersiowa Prinzmetala: Leki o nieselektywnym działaniu na receptory beta mogą wywołaćból w klatce piersiowej u pacjentów z dławicą piersiową Prinzmetala. Brak doświadczeń klinicznychw zakresie stosowania karwedylolu u tych pacjentów, jednakże wpływ produktu leczniczego Coryolna receptory alfa może zapobiec wystąpieniu tych objawów. Jednakże podczas podawania produktuleczniczego Coryol u pacjentów z dławicą piersiową Prinzmetala należy zachować ostrożność.

Soczewki kontaktowe: Pacjentów noszących soczewki kontaktowe należy poinformować o możliwym

zmniejszeniu wydzielania łez.

Zespół odstawienny: Leczenia karwedylolem nie należy przerywać w sposób nagły, zwłaszcza upacjentów z niedokrwienną chorobą serca. Odstawianie karwedylolu powinno odbywać się stopniowo(w ciągu 2 tygodni).

Laktoza: Produkt leczniczy Coryol zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy niepowinni stosować tego leku.

Sacharoza: Produkt leczniczy Coryol zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancjąfruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub z niedoborem sacharazo-izomaltazy niepowinni stosować tego leku.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne

Karwedylol jest zarówno substratem jak i inhibitorem glikoproteiny P. Dlatego też biodostępnośćleków transportowanych przez glikoproteinę P może zwiększać się przy jednoczesnym podawaniukarwedylolu. Dodatkowo induktory lub inhibitory glikoproteiny P mogą zmieniać biodostępnośćkarwedylolu.

Inhibitory i induktory CYP2D6 i CYP2C9 mogą zmieniać stereoselektywnie metabolizm układowy i (lub) przedukładowy karwedylolu, powodując zwiększenie lub zmniejszenie stężenia R- i S-karwedylolu w surowicy krwi. Poniżej podano niektóre przykłady interakcji obserwowane upacjentów lub zdrowych osób, lecz lista ta nie jest wyczerpująca.

Digoksyna: Podczas jednoczesnego stosowania digoksyny i karwedylolu stężenie digoksyny wzrasta ookoło 15%. Zarówno digoksyna, jak i karwedylol wydłużają czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Podczas rozpoczynania, dostosowania dawki lub przerywania terapii karwedylolemzaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środkiostrożności dotyczące stosowania).

Induktory i inhibitory metabolizmu wątroby

Ryfampicyna: W badaniu klinicznym przeprowadzonym u 12 zdrowych osób, podanie ryfampicynyzmniejszało stężenie karwedylolu w osoczu o około 70%, najprawdopodobniej poprzez aktywację glikoproteiny-P, prowadzącą do zmniejszenia wchłaniania jelitowego karwedylolu.

Cymetydyna: Cymetydyna powodowała wzrost AUC o około 30%, ale nie spowodowała zmian Cmax. Może być konieczne zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących induktory różnego rodzaju oksydaz, np. ryfampicynę, ponieważ stężenie karwedylolu w osoczu może ulec zmniejszeniu lub inhibitory różnego rodzaju oksydaz, np. cymetydynę, ponieważ stężenie karwedylolu w osoczu może wzrosnąć. Jednakże, biorąc pod uwagę względnie niewielki wpływ cymetydyny na stężenie karwedylolu, prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji jest niewielkie.

Cyklosporyna: W dwóch badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów, po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących doustnie cyklosporynę, wykazano zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu, po rozpoczęciu podawania karwedylolu. U około 30% pacjentów dawka cyklosporyny musiała zostać zmniejszona w celu utrzymania stężenia cyklosporyny w zakresie terapeutycznym. U pozostałych pacjentów nie było konieczności modyfikacji dawki. Średnio dawka cyklosporyny zostałazmniejszona o około 20% u tych pacjentów. W wyniku dużej zmienności pomiędzy pacjentami podwzględem konieczności zmniejszenia dawki zaleca się kontrolowanie stężenia cyklosporyny porozpoczęciu terapii karwedylolem, a także zaleca się odpowiednią modyfikację dawki cyklosporyny.

Amiodaron: U pacjentów z niewydolnością serca amiodaron zmniejszył klirens S-karwedylolu, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP2C9. Średnie stężenie R-karwedylolu w osoczu nie zmieniło się. W związku z tym istnieje ryzyko zwiększonej ß-blokady, spowodowanej przezzwiększone stężenie S-karwedylolu w osoczu.

Fluoksetyna: W randomizowanym, krzyżowym badaniu u 10 pacjentów z niewydolnością serca,podanie karwedylolu w skojarzeniu z fluoksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, spowodowało stereoselektywną inhibicję metabolizmu karwedylolu z 77% wzrostem średniego AUC enancjomeru R(+). Pomimo tego, pomiędzy grupami terapeutycznymi, nie zaobserwowano żadnych różnic w działaniach niepożądanych, ciśnieniu tętniczym krwi lub częstości rytmu serca.

Interakcje farmakodynamiczne

Insulina lub doustne leki przeciwcukrzycowe: Leki beta-adrenolityczne mogą nasilać działanie insulinyi doustnych leków przeciwcukrzycowych. Mogą również osłabiać lub maskować objawy hipoglikemii(szczególnie tachykardię). U pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowezaleca się systematyczną kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Leki powodujące zmniejszenie stężenia katecholamin: Ze względu na możliwość wystąpienia objawówniedociśnienia i (lub) ciężkiej bradykardii zaleca się monitorowanie pacjentów przyjmującychjednocześnie lek o działaniu beta-adrenolitycznym i lek, który może zmniejszyć stężenie katecholamin(np. rezerpinę lub inhibitor monoaminooksydazy).

Digoksyna: Jednoczesne stosowanie leków beta-adrenolitycznych i digoksyny może wydłużyć czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego (AV).

Werapamil, diltiazem, amiodaron lub inne leki przeciwarytmiczne: W skojarzeniu z karwedylolem mogą powodować wzrost ryzyka zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Należy ściśle monitorować pacjenta w przypadku jednoczesnego leczenia karwedylolem i amiodaronem (podawanym doustnie) lub lekami przeciwarytmicznymi klasy I. Krótko po rozpoczęciu leczenia beta-adrenolitykami zgłaszano występowanie bradykardii, zatrzymania czynności serca oraz migotania komór u pacjentów przyjmujących amiodaron. Istnieje ryzyko niewydolności serca w przypadku jednoczesnego dożylnego leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia lub Ic.

Klonidyna: Jednoczesne podawanie klonidyny z lekami o właściwościach beta-adrenolitycznych możenasilić obniżający wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i częstość akcji serca. W przypadku kończenialeczenia skojarzonego lekami beta-adrenolitycznymi i klonidyną, najpierw należy odstawić beta- bloker. Terapię klonidyną można przerwać kilka dni później, stopniowo zmniejszając dawkę.

Blokery kanału wapniowego: Pojedyncze przypadki zaburzeń przewodzenia (rzadko z zaburzeniami hemodynamiki) obserwowano podczas jednoczesnego stosowania karwedylolu i diltiazemu. Podobnie jak w przypadku innych leków o właściwościach beta-adrenolitycznych, jeśli karwedylol podawany jest doustnie z blokerami kanału wapniowego, np. werapamilem lub diltiazemem, zaleca się monitorowanie EKG i ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwnadciśnieniowe: Podobnie jak w przypadku innych leków o właściwościach beta- adrenolitycznych, karwedylol może nasilać działanie jednocześnie podawanych leków o działaniu przeciwnadciśnieniowym (np. antagoniści receptora alfa1) lub leków, dla których niedociśnieniestanowi część profilu działań niepożądanych.

Leki znieczulające: Podczas znieczulenia należy zwrócić szczególną uwagę na synergistyczny ujemnywpływ inotropowy oraz wpływ podwyższający ciśnienie tętnicze krwi karwedylolu i lekówznieczulających (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Dihydropirydyny: Dihydropirydyny oraz karwedylol należy podawać pod ścisłą obserwacją, ponieważ odnotowano występowanie niewydolności serca oraz znacznego niedociśnienia.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), estrogeny i kortykosteroidy: Działanie przeciwnadciśnieniowe karwedylolu ulega osłabieniu ze względu na zatrzymanie wody i sodu.

Azotany: Zwiększone działanie obniżające ciśnienie.

Ergotamina: Nasilone zwężenie naczyń krwionośnych.

Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: Nasilona blokada nerwowo-mięśniowa.

Beta-agoniści o działaniu rozszerzającym oskrzela: Niekardioselektywne beta-adrenolitykirównoważą działanie rozszerzające oskrzela agonistów receptorów beta, rozszerzających oskrzela.Zaleca się dokładną obserwację pacjentów.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczającego doświadczenia klinicznego w stosowaniu karwedylolu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do wpływu na ciążę, rozwójembrionalny/płodowy, poród i rozwój po urodzeniu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi niejest znane.

Karwedylolu nie należy stosować w czasie ciąży, chyba, że potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Leki beta-adrenolityczne zmniejszają przepływ krwi przez łożysko, co może spowodowaćwewnątrzmaciczną śmierć płodu oraz niewczesne lub przedwczesne porody. Dodatkowo, u płodu i noworodka mogą wystąpić działania niepożądane (zwłaszcza hipoglikemia i bradykardia). Ryzyko powikłań sercowych i płucnych u noworodków w okresie poporodowym może ulec zwiększeniu. Badania na zwierzętach nie dostarczyły istotnych dowodów na teratogennne działanie karwedylolu (patrz także punkt 5.3).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały, że karwedylol lub jego metabolity są wydzielane z mlekiem matki.Nie wiadomo, czy karwedylol wydzielany jest z mlekiem kobiet karmiących piersią. Dlatego niezaleca się karmienia piersią podczas przyjmowania karwedylolu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem karwedylolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Z powodu indywidualnych reakcji pacjenta (np. zawroty głowy, zmęczenie) zdolność prowadzeniapojazdów, obsługiwania maszyn lub pracy bez możliwości oparcia może być zaburzona. Ma toznaczenie zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki oraz po spożyciualkoholu.

4.8 Działania niepożądane

(a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Częstość występowania działań niepożądanych nie zależy od dawki, z wyjątkiem zawrotów głowy, zaburzeń widzenia i bradykardii.

(b) Lista działań niepożądanych

Ryzyko większości działań niepożądanych związanych z karwedylolem jest podobne w przypadkujego stosowania we wszystkich wskazaniach. Wyjątki opisano w podpunkcie (c).

Częstość występowania działań niepożądanych:- Bardzo często (≥1/10)

- Często (≥1/100 do <1/10)

- Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) - Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) - Bardzo rzadko (<1/10 000)

- Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

- Często: Zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia

dróg moczowych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

- Często: Niedokrwistość

- Rzadko: Trombocytopenia- Bardzo rzadko: Leukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

- Bardzo rzadko: Nadwrażliwość (reakcja alergiczna)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

- Często: Zwiększenie masy ciała, hipercholesterolemia, nieodpowiednia kontrola stężenia

glukozy we krwi (hiperglikemia, hipoglikemia) u pacjentów z istniejącą cukrzycą

Zaburzenia psychiczne

- Często: Depresja, obniżony nastrój- Niezbyt często: Zaburzenia snu

Zaburzenia układu nerwowego

- Bardzo często: Zawroty głowy, ból głowy

- Niezbyt często: Stan przedomdleniowy, omdlenie, parestezja

Zaburzenia oka

- Często: Zaburzenia widzenia, zmniejszona produkcja łez (suche oko), podrażnienie oczu

Zaburzenia serca

- Bardzo często: Niewydolność serca

- Często: Bradykardia, obrzęk (w tym uogólniony, obwodowy, zależny oraz obrzęk narządów

płciowych, obrzęk nóg), hiperwolemia, przewodnienie

- Niezbyt często: Blok przedsionkowo-komorowy, dławica piersiowa

Zaburzenia naczyń

- Bardzo często: Niedociśnienie

- Często: Niedociśnienie ortostatyczne, zaburzenia krążenia obwodowego (zimne kończyny,

choroba naczyń obwodowych, zaostrzenie chromania przestankowego i zespołu Reynauda)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia- Często: Duszność, obrzęk płuc, astma u pacjentów predestynowanych- Rzadko: Obrzęk błony śluzowej nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

- Często: Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha- Niezbyt często: Zaparcia

- Rzadko: Suchość błony śluzowej jamy ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

- Bardzo rzadko: Zwiększone stężenia aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy

asparaginianowej (AST) i gamma-glutamylotransferazy (GGT)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

- Niezbyt często: Reakcje skórne (np. wysypka alergiczna, zapalenie skóry, pokrzywka, świąt,

łuszczycowe i liszajowate zmiany skórne), łysienie

- Bardzo rzadko: Ciężkie skórne reakcje niepożądane (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej - Często: Ból kończyn

Zaburzenia czynności nerek i dróg moczowych

- Często: Niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek u pacjentów z uogólnioną miażdżycą naczyń i (lub) ze współistniejącą niewydolnością nerek, zaburzenia oddawania moczu- Bardzo rzadko: Nietrzymanie moczu u kobiet

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi - Niezbyt często: Zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania - Bardzo często: Astenia (zmęczenie) - Często: Ból

Zawroty głowy, omdlenia, ból głowy i astenia są zwykle łagodne i występują częściej na początku leczenia.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca podczas zwiększania dawki karwedylolu możewystąpić pogorszenie niewydolności serca lub zatrzymanie płynów (patrz punkt 4.4).

Niewydolność serca jest często zgłaszanym działaniem niepożądanym zarówno u pacjentówotrzymujących placebo jak i u pacjentów przyjmujących karwedylol (odpowiednio 14,5% i 15,4% upacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego).

Przemijające pogorszenie czynności nerek obserwowano w przypadku leczenia karwedylolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z niskim ciśnieniem tętniczym krwi, chorobąniedokrwienną serca oraz uogólnioną miażdżycą naczyń i (lub) ze współistniejącą niewydolnościąnerek (patrz punkt 4.4).

Blokery receptora beta-adrenergicznego, jako klasa leków, może powodować ujawnienie się cukrzycy

utajonej, nasilenie ujawnionej cukrzycy lub hamowanie regulacji stężenia glukozy we krwi.

Karwedylol może powodować nietrzymanie moczu u kobiet, które ustępuje po przerwaniu leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-ma

il: [email protected].

4.9 Przedawkowanie

Objawy

W przypadku przedawkowania może wystąpić ciężkie niedociśnienie, bradykardia, niewydolność serca, wstrząs kardiogenny oraz zatrzymanie akcji serca. Wystąpić mogą także zaburzenia oddechowe, skurcz oskrzeli, wymioty, zaburzenia świadomości i uogólnione drgawki.

Leczenie

Oprócz ogólnego leczenia podtrzymującego, należy kontrolować i, w razie konieczności,podtrzymywać czynności życiowe na oddziale intensywnej terapii.

W przypadku nasilonej bradykardii można podać atropinę i.v., od 0,5 mg do 2 mg. W celupodtrzymania czynności komór zalecane jest podanie glukagonu i.v. od 1 mg do 10 mg (a następniepowolny wlew od 2 do 5 mg/godzinę, w razie potrzeby) lub leków sympatykomimetycznuch(dobutamina, izoprenalina), z uwzględnieniemiem ich skuteczności i masy ciała pacjenta. Jeślipożądany jest dodatni efekt inotropowy należy rozważyć zastosowanie inhibitorów fosfodiesterazy(PDE). Jeśli rozszerzenie naczyń obwodowych dominuje w profilu intoksykacji, należy podaćnoradrenalinę lub etylefrynę z ciągłym monitorowaniem krążenia. W przypadku bradykardii opornejna leczenie należy rozpocząć terapię za pomocą stymulatora serca.

W przypadku skurczu oskrzeli należy podać beta-sympatykomimetyki (w postaci aerozolu lubdożylnie) lub można podać aminofilinę lub teofilinę dożylnie lub we wlewie (powoli). W przypadkudrgawek zaleca się powolne dożylne podanie diazepamu lub klonazepamu.

W przypadku ciężkiego przedawkowania z objawami wstrząsu należy kontynuować opisane leczeniepodtrzymujące przez odpowiednio długi czas, tj. do momentu ustabilizowania się stanu pacjenta,ponieważ eliminacja i redystrybucja karwedylolu może być wolniejsza niż zwykle.Czas trwania leczenia zależy od stopnia przedawkowania; leczenie podtrzymujące należykontynuować aż do ustabilizowania stanu pacjenta.

Karwedylol w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego nie można go usunąć za pomocą dializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki blokujące receptory alfa i beta, kod ATC: C07AG02.

Mechanizm działania

Karwedylol jest rozszerzającym naczynia, nieselektywnym beta-adrenolitykiem, który zmniejsza obwodowy opór naczyniowy dzięki wybiórczej blokadzie receptorów alfa1 i hamuje układ renina-angiotensyna poprzez nieselektywną blokadę receptorów beta. Aktywność reninowa osocza jestzmniejszona, a zatrzymanie płynów występuje rzadko.

Karwedylol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (ang. ISA – intrinsicsympathomimetic activity). Podobnie jak propranolol, ma właściwości stabilizujące błonę komórkową.

Karwedylol jest racematem dwóch stereoizomerów. Stwierdzono działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne obu enancjomerów w modelach zwierzęcych. Nieselektywna blokada receptorów beta1- i beta2- adrenergicznych związana jest głównie z enancjomerem S(-).

Właściwości przeciwutleniające karwedylolu oraz jego metabolitów wykazano in vitro oraz in vivo wbadaniach na zwierzętach, a także in vitro w niektórych typach komórek ludzkich.

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem, obniżeniu ciśnienia krwi nie towarzyszy zwiększenie oporu obwodowego, co obserwowano w przypadku selektywnych beta-adrenolityków. Częstość pracy sercajest nieznacznie zmniejszona. Objętość wyrzutowa serca pozostaje bez zmian. Przepływ krwi przeznerki oraz czynność nerek pozostają w normie, podobnie jak przepływ obwodowy krwi; dlategorzadko obserwuje się ziębnięcie kończyn, częste w przypadku beta-adrenolityków. U pacjentów znadciśnieniem karwedylol zwiększa stężenie norepinefryny w osoczu.

W długotrwałym leczeniu pacjentów z dławicą piersiową, karwedylol wykazywał działanieprzeciwniedokrwienne i łagodzące ból. Badania hemodynamiczne wykazały, że karwedylol zmniejszaobciążenie wstępne i następcze serca. U pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory lubzastoinową niewydolnością serca, karwedylol korzystnie wpływa na hemodynamikę oraz frakcjęwyrzutową i wymiary lewej komory.

Karwedylol nie ma niekorzystnego wpływu na profil lipidów i steżenie elektrolitów w surowicy.Stosunek HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) do LDL (lipoproteiny o małej gęstości) pozostaje wnormie.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Całkowita dostępność biologiczna podawanego doustnie karwedylolu wynosi około 25%.Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po upływie około 1 godziny od podania. Istniejezależność liniowa pomiędzy dawką a stężeniem w osoczu. U pacjentów, którzy wolno hydroksylują debryzochinę, stężenia osoczowe karwedylolu są 2-3-krotnie większe w porównaniu z osobami szybko metabolizującymi debryzochinę. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną, choć wydłuża czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu.

Dystrybucja

Karwedylol jest związkiem silnie lipofilnym. Około 98% do 99% karwedylolu związane jest zbiałkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 2 l/kg. Efekt pierwszego przejścia popodaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 60 - 75%.

Metabolizm

Stwierdzono, że karwedylol jest w dużym stopniu metabolizowany do różnych metabolitów, które są usuwane głównie z żółcią. Karwedylol ulega metabolizmowi w wątrobie, głównie poprzez oksydację pierścienia aromatycznego oraz glukuronidację. Demetylacja i hydroksylacja pierścienia fenolowego dają trzy czynne metabolity o działaniu blokującym receptory beta. W porównaniu z karwedylolem, te trzy czynne metabolity wykazują słabe działanie rozszerzające naczynia krwionośne. Na podstawie badań przedklinicznych stwierdzono, że metabolit 4’-hydroksyfenolowy wykazuje działanie blokującereceptory beta 13-krotnie silniejsze niż karwedylol. Jednak stężenia tego metabolitu u ludzi są około 10-krotnie mniejsze niż stężenia karwedylolu. Dwa metabolity hydroksykarbazolowe karwedylolu sąbardzo silnymi związkami przeciwutleniającymi, 30 - 80-krotnie silniejszymi niż karwedylol.

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji karwedylolu wynosi od 6 do 10 godzin. Klirens osoczowywynosi w przybliżeniu 590 ml/min. Eliminacja zachodzi głównie z żółcią. Karwedylol wydalany jestgłównie z kałem. Mniejsza część usuwana jest poprzez nerki w postaci metabolitów.

Właściwości u pacjenta

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka karwedylolu zależy od wieku; stężenia karwedylolu w osoczu są w przybliżeniu o

50% większe u osób w podeszłym wieku, w porównaniu z osobami młodszymi.

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z marskością wątroby dostępność biologiczna karwedylolu byłaczterokrotnie większa, maksymalne stężenie w osoczu pięciokrotnie większe niż u osób zdrowych.

Zaburzenia czynności nerek

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem z umiarkowaną (klirens kreatyniny 20-30 ml/min) lub ciężką (klirens kreatyniny <20 ml/min) niewydolnością nerek, obserwowano zwiększenie stężeniakarwedylolu w osoczu o około 40 - 55% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Jednak zróżnicowanie wyników było duże.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na szczurach i myszach nie wykazały działania rakotwórczego karwedylolu w przypadku dawek wynoszących 75 mg/kg oraz 200 mg/kg (38-100-krotna maksymalna dawka dobowa dla ludzi).

Karwedylol nie wykazywał działania mutagennego w badaniach przeprowadzonych na ssakach iinnych zwierzętach, zarówno in vitro jak in vivo.

Podczas podawania dużych dawek karwedylolu ciężarnym szczurom (≥200 mg/kg = ≥100-krotna maksymalna dawka dobowa dla ludzi), obserwowano niepożądane działania na płodność i ciążę. Wzrost i rozwój fizyczny płodów był spowolniony w przypadku dawek ≥60 mg/kg (≥30-krotnamaksymalna dawka dobowa dla ludzi). Wystąpiło toksyczne działanie na płód (zwiększonaśmiertelność po zagnieżdżeniu się zarodka), lecz nie stwierdzono deformacji u szczurów i królików wprzypadku dawek odpowiednio 200 mg/kg lub 75 mg/kg (38 - 100-krotna maksymalna dawka dobowadla ludzi).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sacharoza

Laktoza jednowodnaPowidon K25

Krzemionka koloidalna bezwodnaKrospowidon Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Pojemnik HDPE: przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Blister (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium): przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) zawierające 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 i 100 tabletek.

Pojemnik HDPE z polipropylenową nakrętką i środkiem suszącym (PE wypełnione żelem krzemionkowym) zawierający 100 i 250 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Tabletki 3,125 mg - pozwolenie nr 11393Tabletki 12,5 mg - pozwolenie nr 11391 Tabletki 25 mg - pozwolenie nr 11392

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31.03.2005 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11.03.2009 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

28.03.2014