CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

COZAAR, 50 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka produktu leczniczego COZAAR 50 mg zawiera 50 mg losartanu potasowego.

Każda tabletka produktu leczniczego COZAAR 50 mg zawiera 25,5 mg laktozy jednowodnej.

P ełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane

COZAAR 50 mg tabletka

Białe, owalne, tabletki powlekane oznaczone 952 po jednej stronie i z rowkiem dzielącym po drugiej. Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.

• Leczenie chorób nerek u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem ≥ 0,5 g/dobę, jako składowa leczenia przeciwnadciśnieniowego (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

• Leczenie przewlekłej niewydolności serca (u dorosłych pacjentów), gdy leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) nie jest właściwe z powodu występowania złej tolerancji, zwłaszcza kaszlu, lub przeciwwskazania. U pacjentów z niewydolnością serca, których stan został ustabilizowany podczas stosowania inhibitora ACE, nie należy zmieniać leczenia na losartan. Frakcja wyrzutowa lewej komory serca u pacjentów powinna wynosić ≤ 40%, a ich stan kliniczny powinien być ustabilizowany podczas leczenia zgodnego ze standardami dla przewlekłej niewydolności serca.

• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca potwierdzonym w EKG (patrz punkt 5.1 Badanie LIFE, Rasa).

4.2 Dawkowanie i s pos ób podawania

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa i podtrzymująca u większości pacjentów wynosi 50 mg razna dobę. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się w ciągu 3 do 6 tygodni odrozpoczęcia leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zwiększenie dawki do 100 mg razna dobę (rano).

Losartan można stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, zwłaszcza z

1

lekami moczopędnymi (np. hydrochlorotiazydem) (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem ≥ 0,5 g/dobę

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 50 mg raz na dobę. Dawkę tę można zwiększyć do 100 mg raz na dobę, w zależności od wartości ciśnienia tętniczego krwi, po pierwszym miesiącu od rozpoczęcia leczenia. Losartan można stosować jednocześnie z innymi lekami

przeciwnadciśnieniowymi (np. lekami moczopędnymi, antagonistami wapnia, alfa- lub beta-adrenolitykami oraz lekami działającymi ośrodkowo) (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1), a takżez insuliną i innymi często stosowanymi lekami o działaniu hipoglikemizującym (np. pochodnymi sulfonylomocznika, glitazonami i inhibitorami glukozydazy).

Niewydolność serca

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa losartanu u pacjentów z niewydolnością serca wynosi12,5 mg raz na dobę. Dawkę tę na ogół zwiększa się stopniowo w odstępach jednotygodniowych(tj. 12,5 mg na dobę, 25 mg na dobę, 50 mg na dobę, 100 mg na dobę, do maksymalnej dawki wynoszącej 150 mg raz na dobę), je śli jest ona tolerowana przez pacjenta.

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem

lewej komory serca potwierdzonym w EKG

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa losartanu wynosi 50 mg raz na dobę. W zależności od uzyskanej zmiany wartości ciśnienia tętniczego należy dodać hydrochlorotiazyd w małej dawce i (lub) zwiększyć dawkę losartanu do 100 mg raz na dobę.

Szczególne populacje

Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową:

W przypadku pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (np. leczonych dużymidawkami leków moczopędnych) należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej wynoszącej 25 mgraz na dobę (patrz punkt 4.4).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u pacjentów hemodializowanych:

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u pacjentów dializowanych.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

Należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Brak doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego powodu losartan jest przeciwwskazany do stosowaniau pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Od 6 miesięcy do mniej niż 6 lat

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cozaar u dzieci w wieku od 6 miesięcy do mniej niż 6 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Od 6 do 18 lat

U pacjentów o masie ciała > 20 kg do < 50 kg, którzy potrafią połykać tabletki, zalecana dawka wynosi 25 mg raz na dobę. (W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 50 mg raz na dobę.) Dawkę należy dostosować zgodnie z uzyskaną zmianą wartości ciśnienia tętniczego krwi.

U pacjentów o masie ciała > 50 kg zazwyczaj stosowana dawka wynosi 50 mg raz na dobę. W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 100 mg raz na dobę. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży dawek większych niż 1,4 mg/kg mc. (lub ponad 100 mg) na dobę.

2

Nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ponieważ dostępne są ograniczonedane dotyczące stosowania w tych grupach pacjentów.

Z powodu braku danych, nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci, u których szybkość przesączania kłębuszkowego wynosi < 30 ml/min/1,73 m2 (patrz też punkt 4.4).

Również nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz też punkt 4.4).

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Chociaż u pacjentów w wieku powyżej 75 lat należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg, dostosowanie dawki u osób w wieku podeszłym nie jest zazwyczaj konieczne.

Sposób podawania

Tabletki zawierające losartan należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletki zawierające losartan można przyjmować niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punktach 4.4 i 6.1.

• 2. i 3. trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

• Jednoczesne stosowanie losartanu z produktami zawierającymi a liskire n jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Obrzęk naczynioruchowy. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka) powinni być ściśle obserwowani (patrz punkt 4.8).

Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (lub) z niedoborem sodu na skutekintensywnego leczenia moczopędnego, diety z ograniczeniem soli, biegunki lub wymiotów możewystąpić objawowe niedociśnienie, szczególnie po podaniu pierwszej dawki i po zwiększeniu dawki.Takie niedobory należy wyrównać przed podaniem losartanu lub zastosować mniejszą dawkępoczątkową (patrz punkt 4.2). Dotyczy to również dzieci w wieku 6 do 18 lat.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze współistniejącą cukrzycą lub bez cukrzycy, często występują zaburzenia równowagi elektrolitowej, które wymagają wyrównania. W badaniu klinicznymprzeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią częstość występowaniahiperkaliemii była większa w grupie stosującej losartan niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 4.8). Dlatego też należy ściśle kontrolować stężenie potasu w osoczu oraz klirens kreatyniny, zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością serca oraz klirensem kreatyniny wynoszącym 30 do 50 ml/min.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania losartanu i leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu oraz substytutów soli zawierających potas (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie danych farmakokinetycznych, które wykazują znaczne zwiększenie stężenia losartanu w osoczu u pacjentów z marskością wątroby, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawkiu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Brak doświadczeń terapeutycznych

3

w leczeniu losartanem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego też nie wolno podawać losartanu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

W następstwie zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna obserwowano zaburzeniaczynności nerek z niewydolnością nerek włącznie (szczególnie u pacjentów, u których czynność nerekzależy od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak osoby z ciężką niewydolnością serca lub wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek). Podobnie, jak w przypadku innych produktów leczniczych wpływających na układ

renina-angiotensyna-aldosteron, obserwowano również zwiększenie stężenia mocznika we krwi oraz kreatyniny w surowicy krwi u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy doprowadzającej krew do jedynej czynnej nerki; te zmiany czynności nerek mogą być odwracalne po odstawieniu leczenia. Losartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy doprowadzającej krew do jedynej czynnej nerki.

Stosowanie u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek

Z powodu braku danych nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci, u których współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi < 30 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia losartanem należy regularnie kontrolować czynność nerek, ponieważ może siępogarszać. Dotyczy to zwłaszcza przypadków, gdy losartan podawany jest przy istniejących innychzaburzeniach (gorączka, odwodnienie) mogących wpływać na czynność nerek.

Wykazano, że jednoczesne stosowanie losartanu i inhibitorów ACE zaburzało czynność nerek. Dlatego jednoczesne ich stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczeń u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie reagują na produkty leczniczeprzeciwnadciśnieniowe, dzia ła ją c e przez hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna. Dlategonie zaleca się stosowania losartanu.

Choroba niedokrwienna serca i zaburzenia naczyniowo-mózgowe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami naczyniowo-mózgowymi może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub bez,istnieje - tak jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układrenina-angiotensyna - ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i (często ostrej) niewydolnościnerek.

Brak wystarczających doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania losartanu u pacjentówz niewydolnością serca i współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u pacjentówz ciężką niewydolnością serca (stopień IV wg NYHA), jak również u pacjentów z niewydolnością serca i objawowymi, zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca. Dlatego też losartan należy stosować ostrożnie w tych grupach pacjentów. Leczenie skojarzone losartanem i beta-adrenolitykami należy stosować ostrożnie (patrz punkt 5.1).

4

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachowaćszczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej lub kardiomiopatiąprzerostową ze zwężeniem drogi odpływu.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentówz rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia losartanem podczas ciąży. U pacjentek planujących ciążę należyzmienić leczenie na alternatywne o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba żedalsze leczenie losartanem uważane jest za niezbędne. W przypadku potwierdzenia ciąży należynatychmiast przerwać stosowanie losartanu oraz, je śli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie(patrz punkty 4.3 i 4.6).

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Podobnie jak zaobserwowano w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, losartan i inni antagoniści angiotensyny zdecydowanie mniej skutecznie zmniejszają ciśnienie krwi u osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowania stanów małego stężenia reniny w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz

antagonistów receptora angiotensyny II.

4.5 Inte rak cje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje inte rak cji

Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą na sila ć hipotensyjne działanie losartanu. Stosowaniejednoczesne z innymi substancjami, które mogą spowodować niedociśnienie jako działanieniepożądane (takimi jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, baklofenoraz amifostyna), może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia.

Losartan jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP2C9 cytochromu P450 do czynnego metabolitu karboksykwasu. W badaniu klinicznym stwierdzono, że flukonazol (inhibitor CYP2C9) zmniejszał stężenie czynnego metabolitu o około 50%. Stwierdzono, że jednoczesne leczenie losartanem i ryfampicyną (induktor enzymów metabolizujących) powoduje 40% zmniejszenie stężeniaczynnego metabolitu w osoczu krwi. Kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane.Nie odnotowano różnicy stężenia podczas jednoczesnego stosowania fluwastatyny (słaby inhibitor CYP2C9).

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych, które blokują angiotensynę II lub jejdziałanie, podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych, które zatrzymująpotas (np. leków moczopędnych oszczędzających potas: amilorydu, triamterenu, spironolaktonu) lub

5

leków mogących zwiększać stężenie potasu (np. heparyny), suplementów potasu lub substytutów soli zawierających potas, może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Nie zaleca się tego typu leczenia skojarzonego.

Podczas jednoczesnego stosowania litu oraz inhibitorów ACE obserwowano odwracalne zwiększenie stężania litu w surowicy krwi oraz objawy jego toksyczności. W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano podobne zaburzenia w odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny II. Stosującjednocześnie lit i losartan należy zachować ostrożność. Jeżeli przyjmowanie obu leków jest konieczne,zalecane jest kontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi podczas trwania leczenia skojarzonego.

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (tj. selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych oraz nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II lub leków moczopędnych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerekoraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniejłagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Takie leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie,zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić oraz należy rozważyć kontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz okresowo w późniejszym czasie.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania losartanu podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie losartanu jest przeciwwskazane podczas 2. i 3. trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednak nie można wykluczyć nie w ie lkie zwiększenie ryzyka. Chociaż brak kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka w odniesieniu do inhibitorów receptora angiotensyny II (AIIRAs), podobne ryzyko może być związane z tą grupą produktów leczniczych. U pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywne, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba żedalsze leczenie inhibitorem receptora angiotensyny II uważane jest za niezbędne. W przypadkupotwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie losartanu oraz, je śli to właściwe,rozpocząć alternatywne leczenie.

Narażenie na inhibitor receptora angiotensyny II podczas drugiego i trzeciego trymestru ciążypowoduje u ludzi toksyczne działanie na płód (zmniejszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnieniekostnienia czaszki) oraz toksyczności u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze,hiperkaliemia) (patrz też punkt 5.3).

W przypadku wystąpienia narażenia na losartan od drugiego trymestru ciąży zalecana jestultradźwiękowa kontrola czynności nerek oraz czaszki.

Należy ściśle obserwować noworodki, których matki stosowały losartan, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz też punkty 4.3 i 4.4).

6

Karmienie piersią

Nie zaleca się przyjmowania losartanu, z powodu braku informacji dotyczących stosowania losartanupodczas karmienia piersią. Bardziej wskazane są alternatywne sposoby leczenia z le pie j określonymprofilem bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, w szczególności podczas karmienia noworodkalub wcześniaka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, należypamiętać o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub senności w trakcie leczeniaprzeciwnadciśnieniowego, zwłaszcza na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki.

4.8 Działania niepożądane

Losartan został oceniony w następujących badaniach klinicznych:

• w badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących pierwotnego nadciśnienia tętniczego,

z udziałem > 3000 dorosłych pacjentów w wieku 18 lat i starszych,

• w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem 177 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym,

• w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem > 9000 pacjentów w wieku od 55 do 80 lat z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca (patrz badanie LIFE, punkt 5.1), • w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem > 7700 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca(patrz badanie ELITE I, ELITE II oraz badanie HEAAL, punkt 5.1), • w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem > 1500 pacjentów w wieku 31 lat i starszych z cukrzycą typu 2 i białkomoczem (patrz badanie RENAAL, punkt 5.1).

W tych badaniach klinicznych najczęściej występującym działaniem niepożądanym były zawrotygłowy.

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej określono następująco: bardzoczęsto (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

Tabela 1. Czę s tość występowania działań niepożądanych została okre ś lona na podstawie badańklinicznych z grupą kontrolną placebo oraz doś wiadcze ń po wprowadzeniu produktule cznicze go do obrotu

Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych według

wskazania do stosowania

Nadciśnienie Pacjenci Przewlekła Nadciśnienie

tętnicze z nadciśnieniem niewydolność tętnicze

tętniczym serca i cukrzyca

i przerostem typu 2

lewej komory z chorobą

serca nerek

Inne

Doświadczenie po

wprowadzeniu do

obrotu

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

niedokrwistość często częstość nieznanamałopłytkowość częstość nieznana

Zaburzenia układu immunologicznego

nadwrażliwość, reakcje

anafilaktyczne, obrzęk

naczynioruchowy∗ oraz

zapalenie naczyń

krwionośnych∗∗

rzadko

7

Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych według

wskazania do stosowania

Nadciśnienie Pacjenci Przewlekła Nadciśnienie

tętnicze z nadciśnieniem niewydolność tętnicze

tętniczym serca i cukrzyca

i przerostem typu 2

lewej komory z chorobą

serca nerek

Inne

Doświadczenie po

wprowadzeniu do

obrotu

Zaburzenia psychiczne

depresja częstość nieznana

Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy pochodzenia

często często często częstoośrodkowego

niezbyt

senność często

niezbyt

ból głowy niezbyt często

często niezbyt

zaburzenia snu często

parestezje rzadko

migrena częstość nieznana zaburzenia smaku częstość nieznana

Zaburzenia ucha i błędnika

zawroty głowy pochodzenia często częstobłędnikowego

szumuszny częstość nieznana

Zaburzenia serca

niezbyt

kołatanie serca często

niezbyt

dławica piersiowa często

omdlenie rzadkomigotanie przedsionków rzadkoudar naczyniowy mózgu rzadko

Zaburzenia naczyniowe

niedociśnienie (ortostatyczne)

(w tymniedociśnienie

ortostatycznezależneod

dawki)║

niezbyt

często

często często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

duszność

niezbyt często

kaszel niezbyt często częstość nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit

niezbyt

ból brzucha często

niezbyt

zaparcie często

biegunka niezbyt często częstość nieznananudności niezbyt często wymioty niezbyt często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

zapalenie trzustki częstość nieznanazapalenie wątroby rzadkozaburzenia czynnościwątroby częstość nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

pokrzywka niezbyt często częstość nieznanaświąd niezbyt często częstość nieznana

8

Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych według

wskazania do stosowania

Nadciśnienie Pacjenci Przewlekła Nadciśnienie

tętnicze z nadciśnieniem niewydolność tętnicze

tętniczym serca i cukrzyca

i przerostem typu 2

lewej komory z chorobą

serca nerek

Inne

Doświadczenie po

wprowadzeniu do

obrotu

niezbyt

wysypka niezbyt często częstość nieznana często

nadwrażliwość na światło częstość nieznana

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

ból mięśni częstość nieznanaból stawów częstość nieznanarabdomioliza częstość nieznana

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

zaburzenia czynnościnerek

często

niewydolność nerek często

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

zaburzenia erekcji/impotencja częstość nieznana

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

osłabienie niezbyt często

często niezbyt często często

niezbyt

zmęczenie często niezbyt często często często

niezbyt

obrzęk często

złe samopoczucie częstość nieznana

Badania diagnostyczne

hiperkaliemia niezbyt często często† często

‡

zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej rzadko(AlAT)§

zwiększenie stężenia

mocznika we krwi, często

zwiększenie stężeń kreatyniny i potasu w surowicy krwi

hiponatremia częstość nieznana

hipoglikemia często

*W tymobrzęk krtani, głośni, twarzy, warg, gardła i (lub) języka (powodujący niedrożnośćdróg oddechowych); u niektórychz tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występowałw przeszłościw związku zestosowaniem innych leków, w tym inhibitorów ACE

**W tym plamica Schönleina-Henocha

║Zwłaszczau pacjentów zezmniejszoną objętością krwi krążącej, np. pacjentów z ciężką niewydolnością serca lubstosujących duże dawki leków moczopędnych

†Często u pacjentów, którzy otrzymywali150 mg losartanu zamiast 50 mg losartanu

‡W badaniu klinicznym przeprowadzonymz udziałem pacjentów z cukrzycątypu 2 i nefropatią, hiperkaliemię >5,5 mmol/l obserwowano u 9,9% pacjentów leczonych tabletkami zawierającymi losartan i u 3,4% pacjentów leczonych placebo§Zazwyczajustępowało po zakończeniu leczenia

Następujące dodatkowe działania niepożądane występowały znacznie częściej u pacjentów otrzymujących losartan niż placebo (częstość nieznana): ból pleców, zakażenia dróg moczowych orazobjawy grypopodobne.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

W następstwie hamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowano zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek u pacjentów z grupy ryzyka; te zmiany

9

czynności nerek mogą być odwracalne po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży wydaje się być podobny do profilu obserwowanegou dorosłych pacjentów. Dane dotyczące dzieci i młodzieży są ograniczone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, e- ma

il: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy zatrucia

Dostępność danych odnoszących się do przedawkowania u ludzi jest ograniczona. Najbardziejprawdopodobnymi objawami przedawkowania będą niedociśnienie tętnicze oraz tachykardia.Bradykardia może pojawić się przy pobudzeniu układu przywspółczulnego (nerw błędny).

Leczenie zatrucia

Jeśli pojawi się objawowe niedociśnienie tętnicze, należy zastosować leczenie wspomagające.

Postępowanie zależy od czasu przyjęcia produktu leczniczego oraz rodzaju i nasilenia objawów. Najważniejsza jest stabilizacja układu sercowo-naczyniowego. Po przyjęciu doustnym, wskazane jestpodanie wystarczającejdawki węgla aktywowanego. Następnie należy ściśle kontrolować parametryżyciowe pacjenta. W razie konieczności należy je wyrównać.

Ani losartanu ani jego czynnych metabolitów nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści angiotensyny II, proste, kod ATC: C09CA01

5.1 Właś ciwoś ci farmakodynamiczne

Losartan jest syntetycznym, stosowanym doustnie antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1 ). Angiotensyna II, lek o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne jest głównym aktywnym hormonem układu renina-angiotensyna oraz ważnym czynnikiem biorącym udział w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1 występującymi w wie lutkankach (np. mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołuje wie le istotnychdziałań biologicznych, w tym zwężanie naczyń i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II pobudza także proliferację komórek mięśni gładkich.

Losartan selektywnie blokuje receptor AT1 . Zarówno losartan, jak i jego farmakologicznie czynny metabolit, kwas karboksylowy (E 3174), blokują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologiczniedziałania angiotensyny II, niezależnie od pochodzenia lub drogi jej syntezy.

Losartan nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych, które sąistotne w procesach regulacji czynności układu krążenia. Ponadto losartan nie hamuje aktywnościkonwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu, który powoduje rozkład bradykininy. Dzięki temu niena sila ją się działania niepożądane związane z działaniem bradykininy.

10

Podczas podawania losartanu usunięcie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną IIi wydzielaniem reniny powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza (PRA). Zwiększenieaktywności reninowej osocza prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu. Jednakpomimo tego zwiększenia działanie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszone stężenie aldosteronuw osoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II.Po zakończeniu leczenia losartanem wartościPRA i stężenie angiotensyny II wracają w ciągu trzechdni do wartościpoczątkowych.

Zarówno losartan jak i jego główny czynny metabolit, wykazują znacznie większe powinowactwo doreceptora AT1 niż do receptora AT2 . Czynny metabolit jest 10 do 40 razy bardziej skuteczny niż losartan przy porównaniu takiej samej masy obu substancji.

Badania dotyczące nadciśnienia tętniczego

W kontrolowanych badaniach klinicznych podanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lubumiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie znamiennezmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie ciśnienia tętniczegomierzonego 24 godziny po podaniu leku z ciśnieniem mierzonym od 5 do 6 godzin po jego przyjęciuwykazało, że zmniejszenie ciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny; naturalny rytmdobowy był zachowany. Zmniejszenie ciśnienia krwi pod koniec przerwy między dawkami stanowiłookoło 70 do 80% zmniejszenia ciśnienia stwierdzanego po 5 do 6 godzinach od przyjęcia dawki.

Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem nie powodowało nagłego zwiększenia ciśnieniatętniczego krwi (brak efektu „z odbicia”). Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, podawanielosartanu nie miało istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.

Losartan jest równie skuteczny u mężczyzn jak i u kobiet oraz u pacjentów młodszych (w wieku poniżej 65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem.

Badanie LIFE

Badanie o nazwie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było badaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którym uczestniczyło 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat i potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobę losartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (<140/90 mmHg), najpierw dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a następnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę. W razie konieczności, aby osiągnąć docelowe ciśnienie krwi, do schematu leczenia dodawano inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II czy beta-adrenolityków.

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony i obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonówz przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. Ciśnienie krwi zmniejszyło się znacząco do podobnych wartości w obu grupach. Leczenie losartanem doprowadziło do 13% zmniejszenia ryzyka (p=0,021; 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem wśród pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Było to głównie wynikiem zmniejszenia częstość występowania udaru mózgu. Leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udaru mózgu o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001; 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawału mięśnia sercowego w leczonych grupach nie różniły się znacząco.

11

Rasa

W badaniu LIFE stwierdzono, że pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem są bardziej narażeni na osiągnięcie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. na wystąpienie incydentusercowo-naczyniowego (zawału serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych), a zwłaszcza nawystąpienie udaru mózgu niż pacjenci rasy czarnej leczeni atenololem. Dlatego wyniki badania LIFEdotyczące zachorowalności/śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w czasie leczenialosartanem, w porównaniu do leczenia atenololem nie dotyczą pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca.

Badanie RENAAL

Badanie o nazwie RENAAL (ang. Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) było badaniem klinicznym z grupą kontrolną, przeprowadzonym na całym świecie, z udziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lubbez. 751 pacjentów leczonych było losartanem.

Celem badania było wykazanie ochronnego działania losartanu potasowego na nerki, wykraczającegopoza i ponad korzyści wynikające ze zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi.

Pacjenci z białkomoczem, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło 1,3-3,0 mg/dl, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę, dostosowywanej w zależności od zmian wartości ciśnienia tętniczego lub do grupy otrzymującej placebo i mogli także stosować konwencjonalne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistów angiotensyny II.

Badaczy poinstruowano, aby zwiększali stopniowo dawkę leku, do dawki 100 mg raz na dobę,w zależności od potrzeb; 72% pacjentów przyjmowało dawkę 100 mg raz na dobę przez dłuższą częśćokresu stosowania badanego leku. Inne leki przeciwnadciśnieniowe (leki moczopędne, leki blokującekanały wapniowe, alfa- lub beta-adrenolityki i leki dzia ła ją c e ośrodkowo) mogły być w obydwugrupach dodawane w razie potrzeby. Pacjenci byli obserwowani przez około 4,6 roku (średnio przez3,4 roku). Pierwszorzędowy punkt końcowy badania był złożonym punktem końcowym i obejmowałpodwojenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, schyłkową niewydolność nerek (koniecznośćdializoterapii lub przeszczepu) lub zgon.

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo (359 przypadków) wiązało się z 16,1% zmniejszeniem ryzyka (p=0,022) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. Jeśli chodzi o wymienione poniżej indywidualne i połączone składowe pierwszorzędowego punktu końcowego, wyniki wykazały także istotne zmniejszenie ryzyka w grupie leczonej losartanem: zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi o 25,3% (p=0,006); zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 28,6% (p=0,002), zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu o 19,9% (p=0,009), zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 21,0% (p=0,01). Nie stwierdzono istotnej różnicy, pomiędzy dwiema leczonymi grupami, pod względem częstościzgonów ze wszystkich przyczyn. W badaniu tym losartan był na ogół dobrze tolerowany, o czym świadczy zbliżona częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z grupą placebo.

Badanie HEAAL

Badanie HEAAL (ang. Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) było badaniem klinicznym z grupą kontrolną, prowadzonym na całym świecie, w którym uczestniczyło 3834 pacjentów w wieku 18 do 98 lat z niewydolnością serca (klasa NYHA II-IV) i nietolerancją leczenia inhibitorami ACE. Pacjenci byli wybierani losowo, w celu otrzymania dawki 50 mg losartanu lub dawki 150 mg losartanu raz na dobę, po terapii konwencjonalnej z wyłączeniem inhibitorów ACE.

12

Pacjenci byli obserwowani przez ponad 4 lata (mediana 4,7 roku). Pierwszorzędowy punkt końcowy badania był złożonym punktem końcowym i obejmował zgony z dowolnej przyczyny lub hospitalizację z powodu niewydolności serca.

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem w dawce 150 mg (828 przypadków), w porównaniuze stosowaniem losartanu w dawce 50 mg (889 przypadków), wiązało się z 10,1% zmniejszeniem ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (p=0,027; 95% przedział ufności 0,82-0,99). Głównie było to związane ze zmniejszeniem częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Leczenie dawką 150 mg losartanu zmniejszyło ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 13,5% w stosunku do dawki 50 mg losartanu (p=0.025; 95% przedział ufności 0,76-0,98). Nie stwierdzono istotnej różnicy, pomiędzy leczonymi grupami, pod względem częstości zgonów ze wszystkich przyczyn. Niewydolność nerek, niedociśnienie i hiperkaliemia występowały częściej w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 150 mg, niż w grupie otrzymującej dawkę 50 mg, lecz występowanie tych działań niepożądanych nie doprowadziło do bardziej znaczącego przerwania leczenia w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 150 mg.

Badania ELITE I i ELITE II

W badaniu ELITE, trwającym 48 tygodni, przeprowadzonym w grupie 722 pacjentówz niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) nie zaobserwowano różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, jakim były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek, w grupie pacjentów leczonych losartanem i w grupie leczonych kaptoprylem. Zaobserwowane podczas badania ELITE I mniejsze ryzyko zgonu u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu z kaptoprylem nie zostało potwierdzone w badaniu ELITE II, opisanym poniżej.

W badaniu ELITE II losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowo zwiększana do 25 mg, potem 50 mg raz na dobę) porównywano z kaptoprylem w dawce 50 mg trzy razy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowo zwiększana do 25 mg i potem 50 mg trzy razy na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego prospektywnego badania była śmiertelność całkowita.

W badaniu tym, 3152 pacjentów z niewydolnością serca (stopień II-IV wg NYHA) obserwowanychbyło przez prawie dwa lata (mediana: 1,5 roku) w celu ustalenia, czy losartan w większym stopniuwpływa na zmniejszenie śmiertelności całkowitej niż kaptopryl. Pierwszorzędowy punkt końcowy niewykazał statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy losartanem i kaptoprylem w zakresiezmniejszenia śmiertelności całkowitej.

W obu badaniach klinicznych, z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy (nie placebo)z udziałem pacjentów z niewydolnością serca, losartan był le pie j tolerowany niż kaptopryl, cooceniono na podstawie znacznie mniejszej częstości występowania przypadków przerwania leczeniaz powodu działań niepożądanych oraz znacznie mniejszej częstościwystępowania kaszlu.

Zwiększoną śmiertelność obserwowano w badaniu ELITE II w małych podgrupach (22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca) przyjmujących beta-adrenolityki na początku badania.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne (ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) iVA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

13

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentówz cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym c ię żkic h zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie u dzieci i młodzieży

W badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 177 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem, w wieku 6 do16 lat, z masą ciała > 20 kg i szybkością przesączania kłębuszkowego > 30 ml/min/1,73m2 ustalono działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu. Pacjenci o masie ciała > 20 kg do < 50 kg otrzymywali 2,5; 25 lub 50 mg losartanu na dobę, a pacjenci o masie ciała > 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę. Pod koniec trzeciego tygodnia losartan podawany jeden raz na dobę zmniejszył ciśnienie krwi w zależności od dawki.

Generalnie występowała reakcja na dawkę. Związek z reakcją na dawkę stawał się bardzo oczywistyw grupie przyjmującej małą dawkę w porównaniu z grupą przyjmującą średnią dawkę(okres I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), lecz był słabszy, gdy porównywano grupę przyjmującą średnią dawkę z grupą przyjmującą dużą dawkę (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Najniższe dawki, których dotyczyło badanie, 2,5 mg i 5 mg, odpowiadające średniej dobowej dawce 0,07 mg/kg nie wykazały jednakże zgodnej skuteczności działania przeciwnadciśnieniowego.

Wyniki te potwierdzono podczas II okresu badania, kiedy po trzech tygodniach leczenia, losowo dobrani pacjenci kontynuowali stosowanie losartanu lub placebo. Wzrost różnicy ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu z placebo był największy w grupie przyjmującej średnią dawkę (6,70 mm Hg średnia dawka vs. 5,38 mmHg duża dawka). Wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi był taki samzarówno u pacjentów otrzymujących placebo jak i u tych, w dalszym ciągu stosujących losartanw najniższej dawce, w każdej grupie, sugerując tym samym, że najmniejsza dawka stosowanaw każdej grupie nie miała znaczącego działania przeciwnadciśnieniowego.

Nie zbadano długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny.Nie określono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanemw dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i umieralności.

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo i aktywnym komparatorem(amlodypiną) zbadano wpływ losartanu na białkomocz u dzieci z białkomoczem i nadciśnieniemtętniczym (N=60) oraz u dzieci z białkomoczem bez nadciśnienia tętniczego (N=246). Białkomoczdefiniowano jako stosunek zawartości białka do kreatyniny w moczu na poziomie ≥0,3. Pacjentówz nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 6 do 18 lat) wybrano losowo do grup przyjmujących losartan(n=30) albo amlodypinę (n=30). Pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 rokużycia do 18 lat) wybrano losowo do grup przyjmujących losartan (n=122) albo placebo (n=124).Losartan podawano w dawkach od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do dawki maksymalnej 100 mg/dobę). Amlodypinę podawano w dawkach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do dawki maksymalnej 5 mg/dobę).

14

Ogólnie, po 12 tygodniach leczenia u pacjentów przyjmujących losartan wystąpiło statystycznie istotne obniżenie białkomoczu w odniesieniu do wartościpoczątkowej o 36% w porównaniu zezwiększeniem o 1% w grupie placebo/amlodypiny (p≤0,001). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących losartan wystąpiło statystycznie znaczące obniżenie białkomoczu w odniesieniu do wartościpoczątkowej o -41,5% (95% CI -29,9; -51,1) w porównaniu z +2,4% (95% CI -22,2; 14,1) u pacjentów przyjmujących amlodypinę. Obniżenie wartości zarówno ciśnienia skurczowego jak i ciśnienia rozkurczowego było większe w grupie przyjmującej losartan (-5,5/-3,8 mmHg) w porównaniu z grupą przyjmującą amlodypinę (-0,1/+0,8 mmHg). U pacjentów bez nadciśnienia tętniczego odnotowano nie w ie lkie obniżenie ciśnienia tętniczego w grupie przyjmującej losartan (-3,7/-3,4 mmHg) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Nie zaobserwowano istotnego związku pomiędzy zmniejszeniem się białkomoczu a ciśnieniem tętniczym, jednakże istnieje możliwość, że obniżenie wartości ciśnienia tętniczego spowodowało, częściowo, zmniejszenie się białkomoczu w grupie pacjentów przyjmujących losartan.

Długoterminowe działanie losartanu u dzieci z białkomoczem badano przez okres do trzech lat podczas fazy przedłużenia tego samego badania prowadzonego metodą otwartej próby w celu oceny bezpieczeństwa. O udział w tej fazie poproszono wszystkich pacjentów, którzy ukończyli12-tygodniowe badanie podstawowe. W fazie przedłużenia badania w celu oceny bezpieczeństwaw zię ło udział 268 pacjentów, którzy zostali poddani randomizacji do grupy przyjmującej losartan(N=134) lub grupy otrzymującej enalapryl (N=134), a 109 pacjentów zostało poddanych obserwacjikontrolnej trwającej ≥3 lata (na podstawie predefiniowanego punktu zakończenia przez≥100 pacjentów 3-letniego okresu obserwacji w ramach fazy przedłużenia badania). Zakresy dawek losartanu i enalaprylu, podawanych według uznania badacza, wynosiły odpowiednio

0,30-4.42 mg/kg/dobę oraz 0,02–1,13 mg/kg/dobę. Podczas fazy przedłużenia badania w przypadkuwiększości pacjentów nie została przekroczona maksymalna dawka dobowa 50 mg u pacjentów o masie ciała < 50 kg oraz 100 mg u pacjentów o masie ciała > 50 kg.

Podsumowując, wyniki fazy przedłużenia badania w celu oceny bezpieczeństwa wykazały dobrą tolerancję losartanu, który powodował trwałe zmniejszenie białkomoczu bez znaczących zmian szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) przez okres 3 lat. U pacjentów z prawidłowym c iśnie nie m tętniczym (n=205) enalapryl miał ilościowo większy wpływ na białkomocz w porównaniu do losartanu (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9; 6,8)) oraz na GFR (9,4(95%CI 0,4; 18,4) vs -4,0(95%CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (n=49),losartan miał ilościowo większy wpływ na białkomocz (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs -39,5%(95%CI -62,5; -2,2)) oraz na GFR (18,9(95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4(95%CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2.

Przeprowadzono badanie kliniczne dotyczące ustalenia dawki optymalnej metodą otwartej próby, aby ocenić bezpieczeństwo stosowania i skuteczność losartanu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat z nadciśnieniem tętniczym. Ogółem 101 pacjentów randomizowano do grup, w których losartan podawano metodą otwartej próby w jednej z trzech różnych dawek początkowych: w małej dawcewynoszącej 0,1 mg/kg mc. na dobę (N=33), w dawce średniej wynoszącej 0,3 mg/kg mc. na dobę (N=34) lub w dużej dawce wynoszącej 0,7 mg/kg mc. na dobę (N=34). 27. dzieci z tej grupy stanowiły niemowlęta w wieku od 6 do 23 miesięcy. Po 3, 6 i 9 tygodniach u pacjentów, u których nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia tętniczego i którzy nie przyjmowali leku badanego w dawce maksymalnej (1,4 mg/kg mc. na dobę, lecz nie więcej niż 100 mg na dobę), dawkę losartanu zwiększano podając następną z kolei, większą dawkę.

90 (90,9%) spośród 99 pacjentów stosujących badany lek przeszło do fazy przedłużenia badania, w której wizyty kontrolne wyznaczone były co 3 miesiące. Leczenie trwało średnio 264 dni.

Podsumowując można stwierdzić, że ciśnienie tętnicze obniżyło się średnio w stosunku do wartości wyjściowej w podobnym stopniu we wszystkich grupach leczonych (zmiana ciśnienia skurczowego w 3. tygodniu leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła odpowiednio -7,3, -7,6 i -6,7 mmHg w grupach przyjmujących małą, średnią i dużą dawkę; obniżenie ciśnieniarozkurczowego w 3. tygodniu leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wyniosło odpowiednio

15

-8,2, -5,1 i -6,7 mmHg w grupach przyjmujących małą, średnią i dużą dawkę); nie odnotowano jednakstatystycznie istotnego wpływu na wartość skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczegow zależności od wielkości dawki.

Po 12 tygodniach leczenia losartan przyjmowany w dawkach nie większych niż 1,4 mg/kg mc. był naogół dobrze tolerowany przez dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat z nadciśnieniem tętniczym.Wydaje się, że ogólny profil bezpieczeństwa produktu był porównywalny w leczonych grupach.

5.2 Właś ciwoś ci farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany i podlega efektowi pierwszego przejścia,z utworzeniem czynnego metabolitu kwasu karboksylowego i innych nieczynnych metabolitów. Dostępność biologiczna losartanu podawanego w tabletkach wynosi około 33%. Średnie stężenia maksymalne losartanu i jego czynnego metabolitu występują odpowiednio po 1 godzinie i po 3 do 4 godzin.

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit są w ≥ 99% związane z białkami osocza, głównie z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry.

Metabolizm

Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie jest przekształcane w czynny metabolit. Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasu znakowanego węglem 14C, aktywnośćpromieniotwórcza w osoczu była związana głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem.U około jednego procenta badanych stwierdzono minimalne przekształcenie losartanu w czynnymetabolit.

Oprócz czynnego metabolitu powstają metabolity nieczynne.

Eliminacja

Klirensy z osocza losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 600 ml/min i 50 ml/min. Klirensy nerkowe losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio 74 ml/mini 26 ml/min. Po podaniu doustnym losartanu około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaciniezmienionej, a około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci czynnego metabolitu. Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu jest liniowa do dawki doustnej 200 mg.

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają sięw sposób wielowykładniczy, a ich okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 2 godzin i 6-9 godzin. Podczas podawania raz na dobę dawki do 100 mg nie stwierdza się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.

W procesie e limina c ji losartanu i jego metabolitów mają znaczenie zarówno wydalanie z żółcią, jak i z moczem. Po doustnym / dożylnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C około 35% / 43%aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, 58%/ 50% w kale.

Charakterystyka farmakokinetyczna leku w różnych grupach pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu i jego czynnegometabolitu w osoczu krwi nie różniło się zasadniczo od stężenia u młodych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

16

U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu krwi było do dwóch razy większe niżu mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym, podczas gdy stężenie czynnego metabolitu w osoczu krwi nie różniło się u kobiet i mężczyzn.

Po podaniu doustnym pacjentom z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby,stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu krwi były odpowiednio 5 i 1,7 razy większe niż u młodych ochotników płci męskiej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Stężenia losartanu w osoczu krwi nie zmieniają się u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż10 ml/minutę. W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, wartość AUC dlalosartanu jest około dwa razy większa u pacjentów hemodializowanych. Stężenia czynnego metabolituw osoczu krwi nie zmieniają się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u osóbhemodializowanych.

Losartanu ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania dotyczące farmakokinetyki losartanu, w których uczestniczyło 50 dzieciz nadciśnieniem, w wieku > 1 miesiąca do < 16 lat, przyjmujących losartan doustnie w dawcewynoszącej około 0,54 do 0,77 mg/kg (średnie dawki).

Uzyskane wyniki wskazują, że losartan przekształcany jest do czynnego metabolitu we wszystkich grupach wiekowych. Wyniki wskazują, że parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym są z grubsza podobne u niemowląt i dzieci uczących się chodzić, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży. Parametry farmakokinetyczne metabolitu różniły się w znacznym stopniu w grupach wiekowych. Różnice te były statystycznie znamienne przyporównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą. Ekspozycja u niemowląt/dzieci uczących sięchodzić była względnie duża.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności oraz działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych stwierdzono, że podawanie losartanu powodowało zmniejszenie wartościparametrów dotyczących krwinek czerwonych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartościhematokrytu), zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy krwi oraz sporadycznie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zmniejszenie masy serca (bez zmian histologicznych) i zmiany w przewodzie pokarmowym (uszkodzenie błony śluzowej, owrzodzenie, nadżerki, krwawienia). Tak jak w przypadku innych leków działających bezpośrednio na układ renina-angiotensyna, losartan wykazuje wywieranie szkodliwego działania na płód w późniejszym okresie rozwoju, co jest przyczyną jego obumarcia lub malformacji.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz s ubs tancji pomocniczych celuloza mikrokrystaliczna (E460)

laktoza jednowodna

skrobia żelowana, kukurydzianamagnezu stearynian (E572) hydroksypropyloceluloza (E463) hypromeloza (E464)

COZAAR 50 mg zawiera potas w ilości 4,24 mg (0,108 mEq).

17

COZAAR 50 mg w postaci tabletek zawiera również wosk carnauba (E903) oraz tytanu

dwutlenek (E171).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okre s ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią.Butelki HDPE: Nie przechowywać powyżej 25oC. Przechowywać w oryginalnym pojemniku, w celu ochrony przed światłem. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą, w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

COZAAR 50 mg - blistry PVC/PE/PVDC z aluminiową folią pokrywającą, w pudełkach zawierających po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 280 lub 500 tabletek oraz w opakowaniachjednostkowych po 28, 56 oraz 98 tabletek, do użytku wewnątrzszpitalnego. Butelki HDPE po 100 lub300 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

MSD Polska Sp. z o.o.ul. Chłodna 51

00-867 Warszawa tel. 22 549 51 00

e-mail [email protected]

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/6744

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OB ROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 09 sierpnia 2001 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 lutego 2011 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZM IANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

22/03/2018

18