CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Delmuno 2,5 2,5 mg + 2,5 mg, tabletki powlekaneDelmuno 5 5 mg + 5 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna tabletka powlekana Delmuno 2,5 zawiera 2,5 mg ramiprylu (Ramiprilum) i 2,5 mg felodypiny (Felodipinum).
Jedna tabletka powlekana Delmuno 5 zawiera 5 mg ramiprylu (Ramiprilum) i 5 mgfelodypiny (Felodipinum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Delmuno 2,5: jedna tabletka zawiera 52 mg laktozy bezwodnej. Delmuno 5: jedna tabletka zawiera 51,5 mg laktozy bezwodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Powlekane, okrągłe, dwuwypukłe tabletki dwuwarstwowe zawierające felodypinę w postacio przedłużonym uwalnianiu (macierz żelowa) w jednej warstwie oraz szybko uwalniającysię ramipryl w drugiej warstwie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie nadciśnienia samoistnego u pacjentów otrzymujących takie same dawki ramiprylu lub felodypiny jak zawarte w produkcie Delmuno.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku
Jedna tabletka Delmuno 2,5 lub jedna tabletka Delmuno 5 raz na dobę. Maksymalna dawkato dwie tabletki Delmuno 2,5 mg lub jedna tabletka Delmuno 5 raz na dobę.
Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby
Pacjenci z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby: dawkowanie takiejak dla pojedynczych składników produktu.
Maksymalna dawka dobowa ramiprylu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynosi 2,5 mg.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i pacjenci przyjmujący leki moczopędne Pacjenci z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 20-60 ml/min) i pacjenci otrzymujący leki moczopędne: dawkowanie takie jak dla pojedynczych składników produktu.
1
Dzieci: Nie ma wystarczających danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci. Produktu Delmuno nie należy podawać dzieciom.
Tabletki należy połykać w całości, popijając odpowiednią ilością wody. Tabletek nie należydzielić, kruszyć ani żuć.
Produkt może być stosowany przed posiłkiem lub po posiłku, który nie zawiera dużej ilościtłuszczów lub węglowodanów.
4.3 Przeciwwskazania
- nadwrażliwość na felodypinę (lub inne pochodne dihydropirydyny), ramipryl, inny inhibitor ACE lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie
- jednoczesne stosowanie z sakubitrylem i walsartanem (patrz punkt 4.5). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Delmuno dopóki sakubitryl z walsartanem nie zostaną wydalone z organizmu. W przypadku zmiany leczenia z produktu Delmuno na leczenie sakubitrylem z walsartanem, nie należy rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem dopóki produkt Delmuno nie zostanie wydalony z organizmu.- stany niestabilne hemodynamicznie, np. wstrząs kardiogenny, nieleczona niewydolność serca, ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienny udar mózgu
- istotne hemodynamicznie zwężenie zastawek serca
- dynamiczne zwężenie drogi odpływu krwi z serca - blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia
- ciężkie zaburzenia czynności wątroby
- ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min) oraz pacjenci
poddawani dializoterapii
- istotne hemodynamicznie zwężenie tętnic nerkowych: obustronne lub jednostronne
w przypadku jedynej czynnej nerki - ciąża
- karmienie piersią
- jednoczesne stosowanie z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1) - jednoczesne stosowanie z antagonistami receptora AT1 dla angiotensyny II (AIIRA) u pacjentów z nefropatią cukrzycową (patrz punkty 4.5 i 5.1)
Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz pozaustrojowych procedur leczniczych, w których krew narażona jest na kontakt z ujemnie naładowanymi powierzchniami, ponieważ może to doprowadzić do wystąpienia ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych. Pozaustrojowe procedury lecznicze to dializa lub hemofiltracja z zastosowaniem niektórych błon o dużej przepuszczalności(np. z poliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Obrzęk naczynioruchowy
W razie wystąpienia obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia inhibitorem konwertazy angiotensyny należy natychmiast odstawić produkt Delmuno.
Obrzęk naczynioruchowy może obejmować język, głośnię lub krtań. W takim przypadkunależy zastosować terapię doraźną.
2
U pacjentów leczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny opisywano obrzęknaczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni lub krtani. Należy zastosowaćterapię doraźną, w tym – ale nie jedynie – natychmiastowe podskórne podanie 0,3 – 0,5 mladrenaliny w rozcieńczeniu 1:1000 lub powolne dożylne wstrzyknięcie adrenaliny w dawce1 mg/ml (patrz: Instrukcje przygotowania roztworu) pod kontrolą zapisu EKG i ciśnieniakrwi. Pacjenta należy hospitalizować do całkowitego ustąpienia objawów, ale nie krócej niżprzez 12-24 godziny.
U pacjentów leczonych inhibitorami ACE opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit. U tych pacjentów występował ból brzucha (z lub bez nudności lub wymiotów). W niektórych przypadkach w wywiadzie nie występował obrzęk naczynioruchowy twarzy, a aktywności esterazy-C1 były prawidłowe. Obrzęk naczyniowy rozpoznawano na podstawie takich badań, jak tomografia komputerowa lub ultrasonografia jamy brzusznej, albo podczas operacji. Objawy ustępowały po przerwaniu podawaniainhibitora ACE. U pacjentów z bólem brzucha przyjmujących inhibitory ACE należy uwzględniać wdiagnostyce różnicowej obrzęk naczynioruchowy jelit.
U pacjentów rasy czarnej leczonych inhibitorami ACE zgłaszano większą częstość występowaniaobrzęku naczynioruchowego w porównaniu do pacjentów innych ras.
Ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego może się zwiększać w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz inhibitorów kinazy mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub inhibitorów DPP-4 (wildagliptyna, sitagliptyna,saksagliptyna czy linagliptyna).
Zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego jest możliwe również wprzypadku jednoczesnego stosowania z innymi produktami mogącymi powodować obrzęknaczynioruchowy (patrz punkt 4.3 i 4.5).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnej blokady układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora AT1 angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak:czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie tętnicze należy ściśle monitorować.Stosowanie produktu leczniczego Delmuno oraz produktów zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2).
Łączne stosowanie produktu leczniczego Delmuno oraz antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową.
Czynność nerek
Zaleca się monitorowanie czynności nerek, szczególnie w okresie pierwszych tygodni leczeniainhibitorami ACE. Szczególnie ścisła obserwacja jest wymagana w przypadku pacjentówz następującymi zaburzeniami:
- współistniejąca niewydolność serca;
- nadciśnienie naczyniowo-nerkowe. U pacjentów z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, nawet niewielkie zwiększenie stężenia kreatyniny może prowadzić do utraty funkcji nerki zaopatrywanej przez tę tętnicę;
- zaburzenie czynności nerek;
- stan po przeszczepieniu nerki.
3
Brak doświadczeń z zastosowaniem produktu Delmuno u pacjentów po przebytym niedawno przeszczepieniu nerki.
Należy postępować ostrożnie u pacjentów z podwyższoną aktywnością układu renina- angiotensyna.
Pacjenci z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny20-60 ml/min) i pacjenci otrzymujący leki moczopędne: dawkowanie takie jak dlapojedynczych składników produktu.
Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna
U tych pacjentów, w związku z zahamowaniem czynności ACE, występuje ryzyko ostrego,głębokiego spadku ciśnienia tętniczego krwi z pogorszeniem czynności nerek, szczególnie wsytuacji, gdy inhibitor ACE jest stosowany jednocześnie z lekiem moczopędnym po razpierwszy, lub po raz pierwszy po zwiększeniu dawki leku. Dlatego, pacjenci tacy wymagająścisłego monitorowania wartości ciśnienia tętniczego krwi, aż do momentu, kiedy nie jestspodziewany dalszy ostry spadek jego wartości. Istotna aktywacja układu renina-angiotensyna może wystąpić w następujących przypadkach:
- pacjenci z ciężkim nadciśnieniem tętniczym – rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem inhibitorów ACE powinno się odbywać w warunkach szpitalnych lub podobnych. - pacjenci ze współistniejącą niewydolnością krążenia w stopniu umiarkowanym.Rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem leku Delmuno, tak jak w przypadku ciężkiegonadciśnienia tętniczego.
- pacjenci z hemodynamicznie istotnym zaburzeniem napływu lub wypływu z lewejkomory (np. zwężenia zastawek aortalnej lub mitralnej). Inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów z istotnym hemodynamicznie zaburzeniem napływu i odpływu z lewej komory. Konieczna jest szczególna kontrola lekarska w początkowej fazie leczenia. - pacjenci z hemodynamicznie istotnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem leku Delmuno, tak jak w przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego. Może wystąpić konieczność odstawienia leczenia diuretycznego. Patrz także poniżej - Monitorowanie czynności nerek.
- pacjenci przyjmujący jednocześnie leki moczopędne.
- pacjenci, u których występuje niedobór płynów lub niedobór soli. Jeżeli to możliwe, należy wyrównać niedobory płynów i elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia.
Monitorowanie elektrolitów i (lub) hiperkaliemia
U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano zwiększeniestężenia potasu w surowicy krwi. Do pacjentów zagrożonych wystąpieniem hiperkaliemii należąosoby z niewydolnością nerek, cukrzycą, pacjenci przyjmujący równocześnie leki moczopędneoszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas, a także pacjenciprzyjmujący inne leki, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy krwi (np. heparyna). Jeżelilekarz uważa, że stosowanie wyżej wymienionych leków jest właściwe, zaleca się regularną kontrolęstężenia potasu w surowicy krwi.
Częstsze monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi jest konieczne u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek. Stosowanie diuretyków oszczędzających potas, suplementówpotasu oraz innych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie potasu wsurowicy, powoduje zwiększenie ryzyka wystąpienia (czasami ciężkiej) hiperkaliemii idlatego nie powinny być stosowane w przypadku leczenia z zastosowaniem leku Delmuno.
Monitorowanie stężenia elektrolitów i (lub) hiponatremia
U pacjentów leczonych produktem Delmuno należy regularnie oznaczać stężenie sodu we krwi.
Białkomocz
4
Może wystąpić szczególnie u pacjentów z istniejącym zaburzeniem czynności nerek alboprzyjmujących względnie duże dawki inhibitorów ACE.
Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe i (lub) zwężenie tętnicy nerkowej
Istnieje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek u pacjentówz nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym i istniejącym wcześniej obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki, leczonych inhibitorami ACE. Zaburzenie czynności nerek może objawiać się małymi zmianami w stężeniu kreatyniny w surowicy nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
W rzadkich przypadkach stosowanie inhibitorów ACE było związane z wystąpieniem zespołu, któryrozpoczynał się od żółtaczki cholestatycznej i postępował w kierunku piorunującej martwicy wątroby,a niekiedy zgonu. Mechanizm powstawania tego zespołu nie jest znany. U pacjentów przyjmującychinhibitory ACE, u których pojawia się żółtaczka lub znaczne zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych, należy przerwać stosowanie inhibitora ACE. Osoby te należy poddać odpowiedniejkontroli lekarskiej. Brak jest doświadczeń z zastosowaniem leku Delmuno u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów, u których występuje ciężka marskość wątrobyz obrzękami i (lub) wodobrzuszem, może wystąpić znaczna aktywacja układu renina-angiotensyna.Dlatego, należy zachować szczególną ostrożność u tych pacjentów podczas leczenia ramiprylem.Ponieważ zarówno felodypina, jak i ramipryl są metabolizowane w wątrobie, zaleca się rozpoczynanieleczenia od zastosowania niskich dawek felodypiny lub ramiprylu, pod ścisłą kontrolą lekarską.Maksymalna dopuszczalna dawka dobowa ramiprylu w takich przypadkach wynosi 2,5 mg(patrz szczególne grupy pacjentów).
Pacjenci z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby: dawkowanie takie jak dla pojedynczych składników produktu.
Pacjenci ze szczególnym ryzykiem wystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego Pacjenci z hemodynamicznie istotnym zwężeniem tętnic wieńcowych lub naczyń krwionośnych zaopatrujących mózg, wymagają szczególnie ścisłego monitorowania,najlepiej w warunkach szpitalnych lub podobnych.
Leczenie operacyjne i (lub) znieczulenie ogólne
U pacjentów poddawanych poważnym zabiegom albo po podaniu środków znieczulających ogólnie,o których wiadomo, że zmniejszają ciśnienie krwi, może wystąpić obniżone ciśnienie krwi. W raziewystąpienia hipotonii można ją wyrównać poprzez zwiększenie objętości płynów.
Zwężenie aorty i (lub) kardiomiopatia przerostowa
U pacjentów z istotnym hemodynamicznie zaburzeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np.zwężenie zastawki aorty lub zwężenie zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia) inhibitory ACE należystosować ostrożnie. Konieczna jest szczególna kontrola lekarska w początkowej fazie leczenia.
Niedociśnienie objawowe
U niektórych pacjentów, po rozpoczęciu podawania produktu, obserwuje się objawowe niedociśnienie, częściej u pacjentów z niewydolnością serca (z niewydolnością nerek lub bez niewydolności nerek) leczonych dużymi dawkami diuretyków pętlowych, a także w hiponatremii lubograniczonej wydolności nerek. Dlatego u takich pacjentów produkt Delmuno należy stosowaćszczególnie ostrożnie i po dostosowaniu dawki poszczególnych substancji czynnych podawanych w oddzielnych produktach. Produkt Delmuno można podawać wyłącznie pacjentom wydolnym hemodynamicznie (patrz punkt 4.3). U pacjentów z nadciśnieniem bez niewydolności serca lub nerek niekiedy obserwuje się niedociśnienie, szczególnie w przypadku zmniejszonej objętości krwi krążącej w wyniku stosowania leków moczopędnych, ograniczenia podaży soli, biegunki lub wymiotów.
5
U pacjentów np. z zaburzeniami krążenia wieńcowego i mózgowego obniżenie ciśnienia krwi jest ryzykowne, dlatego takim pacjentom nie należy podawać produktu Delmuno, a ramipryl i felodypinę należy stosować w postaci oddzielnych leków. W przypadku, gdy dawki pojedynczo stosowanych leków będą odpowiadały ilościowemu składowi produktu Delmuno można zacząć podawanie produktu leczniczego złożonego. W niektórych przypadkach felodypina może powodować niedociśnienie tętnicze z tachykardią, co możenasilać dławicę piersiową.
Neutropenia i (lub) agranulocytoza
Produkt Delmuno może powodować agranulocytozę i neutropenię. Te działania niepożądaneobserwowano także po zastosowaniu innych inhibitorów ACE, częściej u pacjentówz zaburzeniem czynności nerek, szczególnie jeżeli występuje ono w przebiegu kolagenozy(np. toczeń rumieniowaty układowy, twardzina) oraz leczonych lekami
immunosupresyjnymi. Oznaczanie liczby leukocytów należy rozważyć jako badaniekontrolne u pacjentów z kolagenozami, szczególnie jeżeli w przebiegu choroby dochodzi doniewydolności nerek. Neutropenia i agranulocytoza przemijają bez leczenia po odstawieniuinhibitorów ACE. Lekarz powinien poinformować pacjenta o konieczności
natychmiastowego zgłaszania następujących objawów po zastosowaniu produktu Delmuno:gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i (lub) zapalenie gardła. W przypadkuwystąpienia wymienionych objawów należy natychmiast oznaczyć liczbę krwinek białych.
W celu wykrycia możliwej leukopenii zaleca się monitorowanie liczby krwinek białychpodczas leczenia inhibitorami ACE, częstsze monitorowanie zaleca się w początkowej fazieleczenia.
Kaszel
Podczas stosowania inhibitora ACE może wystąpić suchy kaszel, który ustępuje po przerwaniu stosowania produktu.
Równoczesne leczenie inhibitorami ACE i lekami przeciwcukrzycowymiRównoczesne leczenie inhibitorami ACE i lekami przeciwcukrzycowymi (insulina i doustneleki przeciwcukrzycowe) może prowadzić do nasilenia efektu hipoglikemicznegoz ryzykiem hipoglikemii. Ten efekt jest zwykle najbardziej wyrażony na początku leczeniaoraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.
Felodypina jest metabolizowana przez izoenzym 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego należyunikać stosowania produktu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mają silne działaniehamujące lub pobudzające CYP3A4. Z tego samego powodu należy unikać równoczesnegospożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5).
Lit
Nie zaleca się stosowania litu i inhibitorów ACE w skojarzeniu (patrz punkt 4.5).
Afereza LDL
Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz pozaustrojowych procedur leczniczych, w których krew narażona jest na kontakt z ujemnie naładowanymi powierzchniami, ponieważ może to doprowadzić do wystąpienia ciężkichreakcji rzekomoanafilaktycznych. Pozaustrojowe procedury lecznicze to dializa lubhemofiltracja z zastosowaniem niektórych błon wysokoprzepływowych (np.
z poliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu.
Leczenie odczulające
Podczas jednoczesnego przyjmowania inhibitorów konwertazy angiotensyny może wystąpićzwiększona częstość i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów(np. pszczoły lub osy).
6
Działanie leków w poszczególnych grupach etnicznych
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę działanieramiprylu obniżające ciśnienie tętnicze jest mniej nasilone u osób rasy czarnej w porównaniu do osóbinnych ras. Prawdopodobnie wynika to z częstszego występowania małej aktywności reniny u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.
Dzieci, pacjenci z klirensem kreatyniny poniżej 20 ml/min i pacjenci poddawani dializoterapii
Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu. Produktu Delmuno nienależy stosować w tych grupach pacjentów.
Rozrost dziąseł
U pacjentów przyjmujących felodypinę zgłaszano przypadki wystąpienia łagodnego rozrostudziąseł z widocznym stanem zapalnym dziąseł i (lub) ozębnej. Rozrostowi dziąseł możnazapobiec lub cofnąć zmiany stosując właściwą higienę jamy ustnej.
Ciąża
U pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorem ACE i jeśli istnieje takakonieczność, rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkt 4.3 i 4.6).
Substancje pomocnicze
Produkt leczniczy Delmuno zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Produkt leczniczy Delmuno zawiera makrogologlicerolu hydroksystearynian. Może powodować niestrawność i biegunkę.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna- aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania działań niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem i walsartanem jestprzeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego(patrz punkt 4.3).
Niezalecane jednoczesne stosowanie
Sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas lub inne produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie potasu: może wystąpić (czasami bardzo znaczne) zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Równoczesne podawanie diuretyków oszczędzających potas(np. spironolakton, eplerenon, triamteren, amiloryd), soli potasu lub innych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie potasu, wymaga kontroli stężenia potasu w surowicy.
Felodypina jest substratem CYP3A4. Leki, które pobudzają lub hamują CYP3A4 mogą mieć silny wpływ na stężenia felodypiny w osoczu krwi.
7
Do leków, które nasilają metabolizm felodypiny poprzez pobudzenie cytochromu P450 3A4 należą karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna, a także preparaty dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Podczas równoczesnego podawania felodypiny z karbamazepiną, fenytoiną lub fenobarbitalem stwierdzono zmniejszenie AUC o 93% oraz Cmax o 82%. Podobnego działanianależy spodziewać się w przypadku stosowania preparatów dziurawca zwyczajnego. Należy unikaćrównoczesnego stosowania felodypiny z substancjami pobudzającymi CYP3A4.
Do silnie działających inhibitorów cytochromu P450 3A4 należą leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych, antybiotyki makrolidowe, telitromycyna i inhibitory proteazy HIV. Podczas równoczesnego podawania felodypiny z itrakonazolem stwierdzono 8-krotne zwiększenie Cmax i 6-krotne zwiększenie AUC. Podczas równoczesnego podawania felodypiny z erytromycyną wystąpiłookoło 2,5-krotne zwiększenie Cmax i AUC. Należy unikać stosowania felodypiny w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4.
Sok grejpfrutowy hamuje aktywność cytochromu P450 3A4. Podczas równoczesnego podawania felodypiny z sokiem grejpfrutowym stwierdzono około dwukrotne zwiększenie Cmax i AUCfelodypiny. Należy unikać stosowania tych substancji w skojarzeniu.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania następujących produktów leczniczych
Lit: inhibitory konwertazy angiotensyny mogą zmniejszać wydalanie litu, co możeprowadzić do zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenie jego działania toksycznego.Należy kontrolować stężenia litu we krwi.
Leki przeciwnadciśnieniowe i inne substancje o działaniu obniżającym ciśnienie krwi (np.azotany, leki przeciwpsychotyczne, narkotyczne leki przeciwbólowe, leki stosowanew znieczuleniu): mogą nasilać przeciwnadciśnieniowe działanie produktu Delmuno.
Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne leki, mogące wpływać na obraz krwi: zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia reakcjihematologicznych.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): możliwe osłabienie działania przeciwnadciśnieniowegoramiprylu. Ponadto jednoczesne przyjmowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu we krwi.
Sympatykomimetyki o działaniu wazopresyjnym: możliwe osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego produktu Delmuno. Zaleca się regularne kontrole ciśnienia tętniczego.
Insulina, metformina, pochodne sulfonylomocznika: jednoczesne leczenie inhibitorami ACEi lekami przeciwcukrzycowymi może nasilić działanie zmniejszające stężenie cukru we krwi i zwiększyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Działanie to jest najsilniejsze na początkuleczenia.
Teofilina: jednoczesne doustne stosowanie teofiliny i felodypiny zmniejsza wchłanianie teofiliny o około 20%. Ma to prawdopodobnie niewielkie znaczenie kliniczne.
Takrolimus: felodypina może zwiększać stężenie takrolimusu. Podczas leczenia w skojarzeniu należykontrolować stężenie takrolimusu w surowicy krwi. Może zaistnieć konieczność skorygowania dawkitakrolimusu.
Heparyna: możliwość zwiększenia stężenia potasu w surowicy.
8
Sól kuchenna: zwiększone spożycie soli kuchennej w diecie może osłabić działanie przeciwnadciśnieniowe produktu Delmuno.
Alkohol: nasilenie rozszerzenia naczyń. Przeciwnadciśnieniowe działanie produktuleczniczego Delmuno może ulec nasileniu.
Inhibitory kinazy mTOR/ inhibitory DPP-4:
U pacjentów przyjmujących jednocześnie takie leki, jak inhibitory kinazy mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub inhibitory DPP-4 (wildagliptyna i możliwie sitagliptyna, saksagliptyna czylinagliptyna) może zwiększać się ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Należy zachowaćostrożność na początku leczenia (patrz punkt 4.4).
Trimetoprim, również występujący w skojarzeniu z sulfametoksazolem (kotrimoksazol):U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE z trimetoprimem lub z trimetoprimem w skojarzeniuz sulfametoksazolem (kotrimoksazol) obserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii.
Inhibitory neprylizyny (NEP):
W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz inhibitorów obojętnej endopeptydazy(NEP), takich jak racekadotryl, zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Produktu Delmuno nie należy stosować w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Dlatego też, przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać czy pacjentka nie jest w ciąży. W trakcie leczeniainhibitorami ACE należy unikać zajścia w ciążę w przypadku, gdy leczenie z zastosowanieminhibitorów ACE jest konieczne.
W przypadku planowania ciąży, leczenie z zastosowaniem inhibitorów ACE powinno zostaćprzerwane. W razie zajścia w ciążę podczas leczenia, należy przerwać leczenie lekiemDelmuno, gdyż występuje ryzyko uszkodzenia płodu.
Antagoniści wapnia mogą powodować hamowanie skurczów macicy podczas porodu. Brak jednakdowodów na przedłużenie porodu w donoszonej ciąży. Ryzyko niedotlenienia płodu wzrasta jeżeliu matki występuje niedociśnienie, a ukrwienie macicy zmniejsza się ze względu na redystrybucję krwido naczyń obwodowych. W doświadczeniach na zwierzętach leki z grupy antagonistów wapniapowodowały efekty embriotoksyczne i (lub) teratogenne, szczególnie w postaci malformacji dystalnych części szkieletu.
Do tej pory nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badańz zastosowaniem ramiprylu u ludzi. Inhibitory ACE przenikają przez łożysko do krążeniapłodowego i mogą powodować wzrost chorobowości i śmiertelności płodów i noworodków,jeżeli są stosowane podczas ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, należy niezwłocznie przerwać leczenie inhibitorem ACE i, jeśli istnieje taka konieczność, rozpocząć leczeniealternatywne.
Narażenie na inhibitor ACE lub antagonistę receptora AT1 dla angiotensyny II (AIIRA) w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywiera toksyczne działanie na płód (osłabiona czynność nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaski) oraz na noworodka
(niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz punkt 5.3. W przypadku, gdy narażenie na inhibitor ACE miało miejsce od drugiego trymestru ciąży, zalecane jest wykonanie badania ultrasonograficznego oceniającego czynność nerek i kostnienie czaszki.Noworodki, których matki stosowały inhibitory ACE, należy ściśle obserwować w kierunkuwystąpienia niedociśnienia, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz też punkty 4.3 i 4.4).
9
Karmienie piersią
U zwierząt ramipryl przenika do mleka. Nie wiadomo, czy ramipryl przenika do mlekakobiet karmiących piersią.
Felodypina przenika do mleka kobiet karmiących piersią.
Produktu Delmuno nie należy stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Niektóre działania niepożądane (np. niektóre objawy hipotonii objawowej takie jak zawrotygłowy) mogą prowadzić do zaburzenia zdolności koncentracji i reakcji. Powoduje tozagrożenie w sytuacjach, w których te zdolności mają szczególne znaczenie, np. podczasprowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Poniższa lista działań niepożądanych i częstości występowania została przygotowana w oparciuo szerokie doświadczenia dotyczące stosowania leku w monoterapii, w typowym zakresiedawkowania określonym na podstawie badań klinicznych i stosowania leku po wprowadzeniu doobrotu.
Częstość występowania działań niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może zostać ustalona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Następujące działania niepożądane mogą występować podczas leczenia ramiprylem.
Częstość
występowania
/Klasyfikacja
układów i
narządów
MedDRA
Zaburzenia krwi i
układu chłonnego
Często Niezbyt
Rzadko Bardzo
rzadko
często
Eozynofilia zmniejszenie
liczby krwinek
białych (w tym
neutropenia lub
agranulocytoza),
zmniejszenie
liczby krwinek
czerwonych,
zmniejszenie
stężenia
hemoglobiny,
małopłytkowość
Częstość nieznana
niewydolność szpiku
kostnego, pancytopenia,
niedokrwistość
hemolityczna
10
Częstość
występowania
/Klasyfikacja
układów i
narządów
MedDRA
Zaburzenia układu
immunologicznego
Zaburzenia
metabolizmu i
odżywania
Często Niezbyt
często
zwiększenie
stężenia
potasu w
surowicy
anoreksja,
zmniejszenie
apetytu
Rzadko Bardzo
rzadko
Częstość nieznana
reakcje anafilaktyczne
lub
rzekomoanafilaktyczne
(w przypadku
hamowania ACE
zwiększa się częstość
ciężkich reakcji
anafilaktycznych lub
rzekomoanafilaktycz-
nych na jad owadów),
zwiększenie miana
przeciwciał
przeciwjądrowych
zmniejszenie stężenia
sodu w surowicy
Zaburzenia
psychiczne
Zaburzenia układu
nerwowego
ból głowy,
zawroty
głowy
pochodzenia
ośrodkowe-
go
obniżenie
nastroju, lęk,
nerwowość,
niepokój,
zaburzenia
snu, w tym
senność
zawroty głowy
pochodzenia
błędnikowe-
go, parestezje,
utrata smaku,
zaburzenia
smaku
dezorientacja zaburzenia uwagi
drżenie,
zaburzenia
równowagi
niedokrwienie OUN, w
tym udar niedokrwienny
i przemijający napad
niedokrwienny,
zaburzenie zdolności
psychoruchowych
(zaburzenia reakcji),
uczucie pieczenia,
zaburzenia węchu
Zaburzenia oka zaburzenia
widzenia, w
tym
niewyraźne
widzenie
Zaburzenia ucha i
błędnika
Zaburzenia serca niedokrwie-
nie mięśnia
sercowego, w
tym dusznica
bolesna lub
serca,
zawał mięśnia
tachykardia,
zaburzenia
kołatanie
obwodowy
rytmu serca,
serca, obrzęk
zapalenie
spojówek
zaburzenia
słuchu, szum
uszny
11
Częstość
występowania
/Klasyfikacja
układów i
narządów
MedDRA
Zaburzenia
naczyniowe
Zaburzenia układu
oddechowego,
klatki piersiowej i
śródpiersia
Zaburzenia żołądka
i jelit
Zaburzenia wątroby
i dróg żółciowych
Często Niezbyt
często
niedociśnie-
nie,
niedociśnie-
nie
ortostatycz-
ne
(zaburzenia
regulacji
ortostatycz-
nej),
omdlenie
suchy,
drażniący
kaszel,
zapalenie
oskrzeli,
zapalenie
zatok,
duszność
nieżyt
żołądkowo-
jelitowy
(reakcje
zapalne
przewodu
pokarmowe-
go),
zaburzenia
trawienia,
uczucie
dyskomfortu
w jamie
brzusznej,
niestraw-
ność,
biegunka,
nudności,
wymioty
nagłe
zaczerwie-
nienie,
zwłaszcza
twarzy
skurcz
oskrzeli, w
tym nasilenie
astmy
oskrzelowej,
nieżyt błony
śluzowej nosa
zapalenie
trzustki
zakończone
zgonem
(obserwowano
niezwykle
rzadkie
przypadki
zgonów w
wyniku
przyjmowania
inhibitorów
ACE),
zwiększenie
aktywności
enzymów
trzustkowych,
obrzęk
naczynioru-
chowy jelita
cienkiego, ból
w nadbrzuszu,
w tym
zapalenie
błony
śluzowej
żołądka,
zaparcie,
suchość błony
śluzowej jamy
ustnej
zwiększenie
aktywności
enzymów
wątrobowych i
(lub) stężenia
Rzadko Bardzo
rzadko
Częstość nieznana
objaw Raynaud’a
ostra niewydolność
wątroby, cholestatyczne
lub cytolityczne
zapalenie wątroby
(wyjątkowo zakończone
zwężenie naczyń
krwionośnych,
zaburzenia
perfuzji
(nasilenie
zaburzeń
perfuzji),
zapalenie naczyń
krwionośnych
zapalenie języka aftowe zapalenie jamy
ustnej (reakcje zapalne
w jamie ustnej),
niedrożność jelit
żółtaczka
cholestatyczna,
uszkodzenie
komórek
wątrobowych
12
Częstość
występowania
/Klasyfikacja
układów i
narządów
MedDRA
Często Niezbyt
często
Rzadko Bardzo
rzadko
Częstość nieznana
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
Zaburzenia
mięśniowo-
szkieletowe i tkanki
łącznej
wysypka,
głównie
plamkowo-
grudkowa
kurcze
mięśni, ból
mięśni
bilirubiny
związanej
obrzęk
naczynioru-
chowy (bardzo
rzadko obrzęk
naczynioru-
chowy może
spowodować
niedrożność
dróg oddecho-
wych
zakończoną
zgonem),
świąd,
nadmierne
pocenie się
ból stawów
złuszczające
zapalenie skóry,
pokrzywka,
oddzielenie
paznokcia od
łożyska
reakcje
nadwra-
żliwości
na
światło
zgonem)
toksyczne martwicze
oddzielanie się naskórka,
zespół Stevensa-
Johnsona, rumień
wielopostaciowy,
pęcherzyca, nasilenie
łuszczycy,
łuszczycopodobne
zapalenie skóry,
pecherzycopodobna lub
liszajowa wysypka na
skórze lub błonach
śluzowych, łysienie
Zaburzenia
endokrynologiczne
Zaburzenia nerek i
dróg moczowych
Zaburzenia układu
rozrodczego i piersi
Zaburzenia ogólne i
stany w miejscu
podania
ból w klatce
piersiowej,
uczucie
zmęczenia
zaburzenia
czynności
nerek, w tym
ostra
niewydolność
nerek,
zwiększenie
wydalania
moczu,
nasilenie
istniejącego
białkomoczu,
zwiększenie
stężenia
mocznika we
krwi,
zwiększenie
stężenia
kreatyniny w
osoczu
przemijające
zaburzenia
erekcji,
osłabienie
libido
gorączka osłabienie
zespół nieadekwatnego
wydzielania
wazopresyny (SIADH)
ginekomastia
13
Następujące działania niepożądane mogą występować podczas leczenia felodypiną.
Częstość
Bardzo
występowania
/Klasyfikacja
układów i
często
narządów
MedDRA
Zaburzenia układu
immunologicznego
Zaburzenia
metabolizmu i
odżywiania
Zaburzenia układu
rozrodczego i piersi
Zaburzenia układu
nerwowego
Zaburzenia serca obrzęk
obwodowy
Zaburzenia
naczyniowe
Zaburzenia żołądka
i jelit
Zaburzenia wątroby
i dróg żółciowych
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
Zaburzenia układu
mięśniowo-
szkieletowego i
tkanki łącznej
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
reakcje
nadwrażliwości, np.
obrzęk
naczynioruchowy,
gorączka
hiperglikemia
impotencja,
zaburzenia
czynności
seksualnych
ból głowy zawroty głowy,
parestezja
tachykardia, omdlenie
kołatanie serca
nagłe niedociśnienie
zaczerwienie-
nie, zwłaszcza
twarzy
nudności, ból wymioty rozrost dziąseł,
brzucha zapalenie dziąseł
zwiększenie
aktywności
enzymów
wątrobowych
wysypka, świąd pokrzywka reakcje
nadwrażliwości na
światło,
leukocytoklastycz-
ne zapalenie naczyń
krwionośnych
ból stawów,
ból mięśni
Zaburzenia nerek i
dróg moczowych
Zaburzenia ogólne i
stany w miejscu
podania
zmęczenie
częste oddawanie
moczu
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanychdziałań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści doryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelumedycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zapośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań ProduktówLeczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa.
14
Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowipodmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Przedawkowanie może prowadzić do nadmiernego rozszerzenia naczyń obwodowych z wyraźnym niedociśnieniem, bradykardią, wstrząsem, zaburzeniami równowagi wodno-elektrolitowej i niewydolnością nerek.
Postępowanie
Postępowanie należy rozpocząć od np. płukania żołądka, podawania substancjiadsorbujących i (lub) siarczanu sodu w ciągu pierwszych 30. minut od przedawkowania. W przypadku niedociśnienia należy rozważyć podawanie α1-adrenomimetyków i angiotensyny II obok substytucji płynów i elektrolitów. W przypadku bradykardii lub nasilonych reakcji wagalnych należy podawać atropinę.
Brak doświadczeń na temat roli diurezy wymuszonej, zmiany pH moczu, hemofiltracji lubdializy w przyspieszaniu eliminacji ramiprylu i ramiprylatu. Jeżeli jednak rozważa sięzastosowanie hemofiltracji lub dializy – patrz 4.4.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia, kod ATC: C09BB05.
Zarówno antagonista wapnia – felodypina, jak i inhibitor konwertazy angiotensyny – ramipryl, zmniejszają ciśnienie przez rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych. Antagoniści wapnia rozszerzają łożysko tętnicze, natomiast inhibitory ACE powodują rozszerzenie łożyska tętniczego i żylnego. Rozszerzenie naczyń i spadek ciśnienia krwi mogą powodować pobudzenie układu współczulnego i układu renina-angiotensyna. InhibitorACE powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II w surowicy.
Obniżenie ciśnienia po pojedynczej dawce produktu Delmuno występuje po 1-2 godzinach.Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy występuje w ciągu 2.-4. tygodni leczeniai utrzymuje się w całym okresie długotrwałego leczenia. Zmniejszenie ciśnienia krwiutrzymuje się w całym 24-godzinnym odstępie pomiędzy dawkami.
Felodypina jest naczynioselektywnym antagonistą wapnia, który obniża ciśnienie tętnicze przez zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego w wyniku bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Ze względu na selektywne działanie na mięśnie gładkie tętniczek, felodypina w dawkach terapeutycznych nie wpływa na kurczliwość i przewodnictwo w mięśniu serca. Felodypina zmniejsza opór naczyń nerkowych. Współczynnik przesączania kłębuszkowego pozostaje bez zmian. W przypadku zaburzeniaczynności nerek, wskaźnik przesączania kłębuszkowego może się zwiększyć. Felodypina posiada łagodne działanie natriuretyczne i (lub) diuretyczne, w związku z czym nie występuje retencja płynów.
Ramipryl jest prolekiem, który ulega hydrolizie do czynnego metabolitu – ramiprylatu, silnego, długo działającego inhibitora ACE. W surowicy i w tkankach konwertaza angiotensyny (ACE) katalizuje przemianę angiotensyny I w działającą naczynioskurczowoangiotensynę II oraz rozpad działającej naczyniorozszerzająco bradykininy. Rozszerzenienaczyń wywołane przez inhibitor ACE powoduje zmniejszenie ciśnienia oraz obciążenia
15
wstępnego i następczego. Ponieważ angiotensyna II pobudza wydzielanie aldosteronu,ramiprylat zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Ramipryl redukuje obwodowy opór tętniczynie powodując większych zmian w zakresie nerkowego przepływu osocza i współczynnikaprzesączania kłębuszkowego. U pacjentów z nadciśnieniem ramipryl powoduje zmniejszenie wartości ciśnienia mierzonego w pozycji stojącej i leżącej bez przyspieszenia czynności serca.
Podwójna blokada układu Renina-Angiotensyna-Adlosteron (RAAS)
W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.
Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdyzaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub)niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.
Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków ,przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE orazantagonistów receptora AT1 angiotensyny II.
Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora AT1 angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular andRenal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodaniaaliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptoraangiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub)z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwanez powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udarymózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupyplacebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowaniezdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu do grupy placebo.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Ogólna charakterystyka substancji czynnych:
Felodypina ER (postać o przedłużonym uwalnianiu): biodostępność wynosi około 15% i niezależy od równoczesnego spożywania pokarmów. Maksymalne stężenie w surowicywystępuje po 3.-5. godzinach. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 99%. Objętość względna dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 10 l/kg. Okres półtrwania felodypiny w fazie eliminacji wynosi około 25 godzin, a stan stacjonarny występuje po 5. dniach. Nie istnieje ryzyko kumulacji produktu podczas jego długotrwałego stosowania. Średni klirens wynosi 1200 ml/min. Zmniejszenie klirensu u pacjentów w podeszłym wieku prowadzi do wzrostu stężenia felodypiny w surowicy. Wiek tylko częściowo stanowi wyjaśnienie zmienności osobniczych w zakresie stężenia produktu w surowicy. Felodypina jest metabolizowana w wątrobie, a wszystkie metabolity są pozbawione działania rozszerzającego naczynia. Około 70% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitówz moczem, a około 10% z kałem. Poniżej 0,5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionejz moczem. Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na stężenie felodypiny w surowicy.
16
Ramipryl: właściwości farmakokinetyczne ramiprylatu oblicza się po podaniu dożylnymramiprylu. Ramipryl jest metabolizowany w wątrobie, a obok aktywnego metabolitu –ramiprylatu, powstają także nieaktywne metabolity. Powstawanie ramiprylatu może byćograniczone u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Metabolity są wydalanegłównie przez nerki. Biodostępność ramiprylatu wynosi około 28% po podaniu doustnymramiprylu. Po dożylnym podaniu 2,5 mg ramiprylu, około 53% dawki ulega przemianiew ramiprylat. Objętość całkowita dystrybucji wynosi około 500 litrów. Okres półtrwania, podawkach wielokrotnych od 5 do 10 mg, wynosi 13-17 godzin. Stan stacjonarny występuje pookoło 4. dniach. Klirens nerkowy wynosi 70-100 ml/min., a całkowity klirens około380 ml/min. Zaburzenie czynności nerek powoduje spowolnienie eliminacji i wydalaniaramiprylatu z moczem.
Charakterystyka produktu złożonego
W produkcie Delmuno parametry farmakokinetyczne ramiprylu, ramiprylatu i felodypinypozostają w zasadzie niezmienione w porównaniu z produktami leczniczymi zawierającymijedną substancję czynną, tzn. felodypinę ER w tabletkach i ramipryl w tabletkach.Felodypina nie wpływa na hamowanie konwertazy angiotensyny przez ramiprylat. Lekizawierające obie substancje są więc równoważne z lekami pojedynczymi.
5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa
Badania toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek produktu złożonego szczurom i małpom nie wykazały synergii.
Przedkliniczne dane dla felodypiny i ramiprylu nie ujawniły szczególnego ryzyka dla ludzi, co stwierdzono w oparciu o konwencjonalne badania genotoksyczności i kancerogenności.
Wpływ na proces rozmnażania
Felodypina
W badaniach nad płodnością i zdolnością do rozmnażania u szczurów, stwierdzonowydłużenie porodu, skomplikowany przebieg porodu i wzrost śmiertelności płodów orazzgony we wczesnym okresie postnatalnym. Badania toksycznego wpływu na zdolność dorozmnażania u królików wykazały zależne od dawki odwracalne powiększenie gruczołówsutkowych u matek i zależne od dawki wady rozwojowe palców u płodów.
Ramipryl
Badania u szczurów, królików i małp nie wykazały działań teratogennych. Codziennepodawanie produktu w okresie ciąży i laktacji u szczurów powodowało nieodwracalnerozszerzenie miedniczek nerkowych u potomstwa.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwonobrunatny (E 172),hydroksypropyloceluloza, hypromeloza 5 mPa•s, hypromeloza 6 mPa•s, hypromeloza 50 mPa•s, hypromeloza 10 000 mPa•s, laktoza bezwodna, skrobia kukurydziana żelowana, celuloza mikrokrystaliczna, parafina syntetyczna, makrogol 6000, makrogologlicerolu hydroksystearynian, propylu galusan, krzemian glinowo-sodowy, sodu stearylofumaran, tytanu dwutlenek (E 171).
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
17
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
28 tabletek
Blistry Aluminium/PVC/PVDC w tekturowym pudełku.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu
leczniczego do stosowania
Nie dotyczy.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Sanofi - Aventis Deutschland GmbHBrüningstrasse 50
D-65926 Frankfurt nad Menem, Niemcy
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Delmuno 2,5: 9731Delmuno 5: 9732
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.01.2003
Data przedłużenia pozwolenia: 18.09.2013
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
18