CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkiezidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelumedycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

DEPAKINE CHRONO 300, 200 mg + 87 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu DEPAKINE CHRONO 500, 333 mg + 145 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka Depakine Chrono 300 zawiera 200 mg Natrii valproas (sodu walproinian) i 87 mgAcidum valproicum (kwas walproinowy), co odpowiada łącznie 300 mg sodu walproinianu.

Każda tabletka Depakine Chrono 500 zawiera 333 mg Natrii valproas (sodu walproinian) i 145 mgAcidum valproicum (kwas walproinowy), co odpowiada łącznie 500 mg sodu walproinianu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Padaczka, napady uogólnione: • napady miokloniczne, • napady toniczno-kloniczne, • napady atoniczne,

• napady nieświadomości; napady częściowe:

• napady proste lub złożone,• napady wtórnie uogólnione,• zespół Lennoxa – Gastauta.

Leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, w przypadku gdy lit jestprzeciwwskazany lub źle tolerowany. Kontynuację leczenia walproinianem można rozważać upacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie walproinianem ostrej fazy manii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Zastosowanie postaci farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu pozwala na podawanie produktuDepakine Chrono w jednej dawce dobowej lub 2 dawkach na dobę.

Jeśli istnieją wskazania, produkt Depakine Chrono tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiumoże być stosowany u dzieci o masie ciała powyżej 17 kg, pod warunkiem możliwości połknięciatabletki.

Ta postać produktu nie jest odpowiednia dla dzieci poniżej 6 lat (ryzyko zadławienia).

Dawka dobowa produktu Depakine Chrono powinna być ustalana w zależności od wieku i masy ciała,poza tym zawsze należy brać pod uwagę indywidualną wrażliwość na walproinian.

Podstawą ustalenia optymalnej dawki produktu Depakine Chrono powinna być zawsze skutecznośćkliniczna. Określenie stężenia leku w surowicy ma znaczenie pomocnicze i powinno być wykonywanew przypadku niedostatecznej kontroli napadów drgawkowych lub podejrzenia wystąpienia działańniepożądanych. Za stężenia skuteczne walproinianu w surowicy uznaje się 300 - 700 µmol/litr.

Zmiana terapii na leczenie postaciami o przedłużonym uwalnianiu (Depakine Chrono).

W przypadku zmiany leku w postaci konwencjonalnych tabletek na lek w tabletkach o przedłużonymuwalnianiu, zaleca się (zgodnie z obecnym stanem wiedzy) utrzymanie takiej samej dawki dobowej.

Rozpoczynanie leczenia produktami Depakine Chrono w padaczce:

W razie rozpoczynania leczenia produktem Depakine Chrono jako jedynym lekiem przeciwpadaczkowym, dawkę należy zwiększać co 2-3 dni tak, aby po tygodniu osiągnąć średniązalecaną dawkę.

W razie wprowadzania produktu Depakine Chrono u pacjentów już leczonych innymi lekami przeciwpadaczkowymi, należy stopniowo zwiększać dawkę produktu Depakine Chrono, aż doosiągnięcia średniej zalecanej dawki w ciągu 2 tygodni. Następnie należy zmniejszyć dawkępozostałych leków w stopniu zapewniającym optymalną kontrolę napadów drgawkowych lubewentualnie zaprzestać ich stosowania.

W razie konieczności dołączenia do terapii innych leków przeciwdrgawkowych, należy wprowadzać je stopniowo (patrz punkt 4.5).

Początkowa dawka dobowa wynosi zwykle 5 do 15 mg/kg masy ciała i powinna być zwiększana stopniowo co 2-3 dni po 5 mg/kg masy ciała do osiągnięcia dawki optymalnej (patrz: Rozpoczynanieleczenia produktami Depakine Chrono).

Zwykle dawka dobowa wynosi 20 do 30 mg/kg masy ciała podawana w jednej lub w dwóch dawkach

podzielonych.

W razie konieczności dawka dobowa może być nawet większa niż 50 mg/kg masy ciała pod warunkiem prowadzenia ścisłej kontroli klinicznej stanu pacjenta (patrz punkt 4.4.).

Dzieci powyżej 17 kg masy ciała

Przeciętna dawka to 30 mg/kg masy ciała na dobę.

Dorośli

Przeciętna dawka to 20 do 30 mg/kg masy ciała na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka leku może zmieniać się w stopniu nie mającym istotnego znaczenia klinicznego. Dawkowanie powinno być uzależnione od wyników terapii (kontrola napadów drgawkowych).

Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej:

Dorośli:

Dawkę dobową powinien ustalić i sprawdzać indywidualnie lekarz prowadzący.

Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. Ponadto w badaniach klinicznych uzyskanozadowalający profil bezpieczeństwa po zastosowaniu dawki początkowej wynoszącej 20 mgwalproinianu /kg masy ciała. Postacie leku o przedłużonym uwalnianiu można podawać raz lub dwarazy dziennie. Dawkę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, do uzyskania najniższego stężeniaterapeutycznego zapewniającego pożądany efekt kliniczny. Aby ustalić najniższą skuteczną dawkę dla konkretnego pacjenta, dawkę dobową należy dostosować do odpowiedzi klinicznej.

Średnia dawka dobowa wynosi zazwyczaj od 1000 do 2000 mg walproinianu. Pacjenci otrzymującydawki dobowe przekraczające 45 mg/kg masy ciała powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją.

2

Kontynuacja leczenia epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej powinna byćdostosowywana indywidualnie tak, aby pacjent przyjmował najniższą skuteczną dawkę.

Dzieci i młodzież:

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność Depakine Chrono w leczeniu epizodów maniakalnych wchorobie afektywnej dwubiegunowej nie zostały ustalone u pacjentów poniżej 18 lat.

Dzieci i młodzież płci żeńskiej, kobiety w wieku rozrodczym i kobiety w ciąży

Leczenie produktem leczniczym Depakine Chrono powinien wprowadzać i nadzorować lekarzspecjalizujący się w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Leczenie możnarozpocząć wyłącznie wtedy, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane (patrzpunkty 4.4 i 4.6). Podczas regularnych kontroli lekarskich należy każdorazowo starannie rozważyć korzyści i ryzyko prowadzonej terapii. Najlepiej przepisywać produkt leczniczy Depakine Chrono w monoterapii, w najniższej skutecznej dawce i, jeśli to możliwe, w postaci o przedłużonym uwalnianiu, aby uniknąć wystąpienia maksymalnych stężeń walproinianu w osoczu. Podczas ciąży dawkę dobową należy podzielić na co najmniej dwie dawki pojedyncze.

W związku z długotrwałym procesem uwalniania oraz charakterem substancji pomocniczychzawartych w postaci farmaceutycznej, obojętna matryca nie jest wchłaniana przez układ pokarmowy,ale jest wydalana z kałem po uwolnieniu substancji czynnych.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na walproinian sodu lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

- Ostre i przewlekłe zapalenie wątroby.

- Stosowanie u pacjenta z przebytym ciężkim zapaleniem wątroby, zwłaszcza polekowym lub u pacjenta z wywiadem rodzinnym świadczącym o ciężkim zapaleniu wątroby.- Porfiria.

- Jednoczesne stosowanie z meflochiną.

- Stosowanie walproinianu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami mitochondrialnymi wywołanymi mutacjami genu jądrowego kodującego enzym mitochondrialny - polimerazę γ (POLG), np. u osób z zespołem Alpersa-Huttenlochera, oraz u dzieci w wieku poniżej dwóch lat z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG (patrz punkt 4.4).

- Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W rzadkich przypadkach rozpoczęcie leczenia lekiem przeciwpadaczkowym może powodować u pacjenta zwiększenie częstości napadów padaczkowych lub wystąpienie nowego typu napadów. W przypadku walproinianu, dotyczy to głównie zmiany jednocześnie stosowanego innego leku przeciwpadaczkowego lub interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5.), toksyczności (chorobywątroby lub encefalopatia - patrz punkt 4.8) lub przedawkowania.

Specjalne ostrzeżenia

Zaburzenia czynności wątroby

Rzadko zgłaszano występowanie znacznego uszkodzenia wątroby, kończącego się niekiedy zgonem. Najbardziej narażone na ryzyko wystąpienia tych zaburzeń są niemowlęta i dzieci poniżej 3 lat życia z ciężką padaczką, otrzymujące kilka leków przeciwpadaczkowych, a szczególnie z padaczką i z uszkodzeniem mózgu, z opóźnionym rozwojem psychomotorycznym i (lub) metaboliczną lub genetyczną chorobą zwyrodnieniową. U dzieci powyżej 3 lat częstość wystąpienia takich zaburzeń zmniejsza się znacząco i progresywnie do wieku.

W większości przypadków zaburzenia czynności wątroby obserwowano w pierwszych 6 miesiącachleczenia, najczęściej między 2 a 12 tygodniem leczenia i zwłaszcza podczas stosowania kilku lekówprzeciwpadaczkowych.

3

Objawy

Wczesna diagnoza jest głównie oparta na stwierdzonych objawach klinicznych. Lekarz szczególnie powinien wziąć pod uwagę dwa typy objawów, które mogą wystąpić przed żółtaczką, zwłaszcza u pacjentów w grupie ryzyka:

- niespecyficzne ogólne objawy, zwykle o nagłym początku, takie jak: osłabienie, brak apetytu,

senność, czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha;

- nawrót napadów padaczkowych, chociaż leczenie jest właściwie prowadzone. Pacjent lub jego rodzina (w przypadku dziecka) powinien być poinformowany, że w razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Oprócz przeprowadzenia badanialekarskiego należy sprawdzić laboratoryjne parametry czynności wątroby.

Rozpoznanie

Przed leczeniem i podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy okresowo monitorować czynnośćwątroby.

Wśród rutynowych testów laboratoryjnych największe znaczenie mają testy, które odnoszą się do syntezy białek, a zwłaszcza PT (czasu protrombinowego). W razie stwierdzenia nieprawidłowegoczasu protrombinowego, zwłaszcza jeżeli nieprawidłowe są także wyniki innych testów (znaczącezmniejszenie stężenia fibrynogenu i czynników krzepnięcia, zwiększenie stężenia bilirubiny izwiększenie aktywności aminotransferaz - patrz Środki ostrożności dotyczące stosowania), lekarzpowinien przerwać leczenie walproinianem sodu (również produktami zawierającymi salicylany,jeżeli są jednocześnie przyjmowane przez pacjenta, ponieważ salicylany mają tę samą drogę przemianmetabolicznych).

Zapalenie trzustki

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, czasami kończące się zgonem. Najbardziej narażone są małe dzieci; ryzyko zmniejsza się wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być: ciężka padaczka, uszkodzenia neurologiczne i stosowanie leków przeciwpadaczkowych. Niewydolność wątroby współistniejąca z zapaleniem trzustki zwiększa ryzyko zgonu.

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowanoprzypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania walproinianu sodu. W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.

Karbapenemy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walproinianu i karbapenemów.

Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej

Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności częściej zgłaszano wywołane stosowaniem walproinianu - ostrą niewydolność wątroby i zgonyzwiązane z zaburzeniami czynności wątroby - u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera.

Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. . niewyjaśnioną encefalopatię, lekooporną padaczkę (ogniskową, miokloniczną), stan padaczkowy, opóźnienia w rozwoju, regresję czynności psychoruchowych, neuropatię aksonalna czuciowo-ruchową, miopatię, ataksję móżdżkową, oftalmoplegię lub powikłaną migrenę z aurą w okolicy potylicznej. Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń (patrz punkt 4.3).

4

Nasilone napady drgawkowe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, niektórzy pacjenci podczasstosowania walproinianów mogą odczuwać, zamiast poprawy, przemijające nasilenie częstości i ciężkości napadów drgawkowych (w tym stan padaczkowy), lub pojawienie się nowych rodzajów napadów drgawkowych. Należy poinformować pacjentów, że w razie nasilenia się napadów drgawkowych powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy wykonywaćlaboratoryjne testy czynności wątroby, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka (patrz Specjalneostrzeżenia).

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych może wystąpić izolowane i przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi, zwłaszcza na początku leczenia, bez wystąpienia innych objawów klinicznych. W takim przypadku zaleca się wykonanie bardziej dokładnych testów laboratoryjnych (zwłaszcza czasu protrombinowego) w celu ewentualnego dostosowania dawkowania leku i powtórzenie badań laboratoryjnych.

U dzieci poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii poprzedzonej ocenąjego terapeutycznej korzyści w porównaniu do ryzyka uszkodzenia wątroby lub zapalenia trzustki(patrz: Specjalne ostrzeżenia).

Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzykatoksycznego działania na wątrobę.

Badania laboratoryjne (badanie morfologii krwi z rozmazem, w tym liczba płytek krwi, czaskrwawienia i ocena testów krzepnięcia) są zalecane przed rozpoczęciem leczenia, również przedzabiegiem operacyjnym i w przypadku samoistnych krwiaków lub krwawień (patrz punkt 4.8).

U dzieci przed jednoczesnym podaniem salicylanów należy rozważyć ryzyko toksycznego działania na wątrobę (patrz: Specjalne ostrzeżenia) i ryzyko wystąpienia krwawienia.

U pacjentów z niewydolnością nerek może dojść do zwiększenia stężenia frakcji wolnej kwasu walproinowego w surowicy i do konieczności zmniejszenia dawki leku.

Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, dlatego w przypadku ostrych bólów brzucha, równieżprzed zabiegiem chirurgicznym, zaleca się oznaczenie aktywności enzymów trzustkowych. Jeśliwystąpi zapalenie trzustki, leczenie walproinianem sodu należy przerwać.

Walproinianu sodu nie zaleca się stosować u pacjentów z niedoborem enzymów w cyklu przemianmocznika. Opisywano u tych pacjentów rzadkie przypadki zwiększonego stężenia amoniaku we krwi iwystąpienie śpiączki.

U dzieci z wywiadem świadczącym o niewyjaśnionych objawach dotyczących przewodupokarmowego (brak apetytu, wymioty), o epizodach śpiączki, opóźnieniu rozwoju umysłowego lub oprzypadkach występowania w rodzinie śmierci noworodków lub dzieci, należy przed rozpoczęciem leczenia walproinianem sodu wykonać metaboliczne badania, zwłaszcza stężenie amoniaku we krwi na czczo i po posiłku.

Walproinian sodu w bardzo rzadkich przypadkach może powodować ujawnienie się chorób immunologicznych, dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyćkorzyści z zastosowania leku w stosunku do ryzyka jego szkodliwego działania.

U pacjentów leczonych walproinianem sodu może dojść do zwiększenia masy ciała. Przedrozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia takiego ryzyka i przedsięwziąć odpowiednie środki w celu jego minimalizowania.

5

Pacjentów z niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej II należy poinformować o zwiększonymryzyku wystąpienia rabdomiolizy podczas stosowania walproinianu.

Nie zaleca się picia alkoholu podczas leczenia walproinianem.

Walproinian sodu jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, dlatego u pacjentów chorych na cukrzycę badanie na obecność ciał ketonowych może dawać wynik fałszywie dodatni.

Dzieci i młodzież płci żeńskiej, kobiety w wieku rozrodczym i kobiety w ciąży:

Produkt leczniczy Depakine Chrono nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży płci żeńskiej, u kobiet w wieku rozrodczym ani u kobiet w ciąży, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane. Ograniczenie to wynika z dużego potencjału teratogennego walproinianu oraz ryzyka wywołania wad rozwojowych u niemowląt narażonych na walproinian w życiu płodowym. Należy podczas regularnych kontroli lekarskich każdorazowo uważnieprzeanalizować korzyści i ryzyko ze stosowania produktu w okresie dojrzewania orazniezwłocznie, gdy kobieta w wieku rozrodczym leczona produktem leczniczym Depakine Chronoplanuje ciążę lub zajdzie w ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczeniaoraz być poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu leczniczegoDepakine Chrono w czasie ciąży (patrz punkt 4.6).

Lekarz przepisujący lek musi upewnić się, że pacjentka otrzymała wyczerpującą informację o zagrożeniach wraz z odpowiednimi materiałami, takimi jak broszura informacyjna dla pacjenta, co ułatwi jej zrozumienie zagrożeń.

W szczególności lekarz przepisujący musi mieć pewność, że pacjentka rozumie: • Charakter i skalę zagrożeń związanych z narażeniem w czasie ciąży, zwłaszcza ryzyko teratogenne oraz ryzyko wywołania wad rozwojowych.

• Potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji.

• Potrzebę regularnej kontroli leczenia.

• Potrzebę niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym, jeśli pacjentka rozważa zajście

w ciążę lub istnieje możliwość, że zaszła w ciążę.

Jeśli to możliwe, u kobiet planujących ciążę należy dołożyć wszelkich starań, aby przed zajściemw ciążę zamienić leczenie walproinianem na inne, odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.6).

Leczenie walproinianem można kontynuować jedynie po ponownej ocenie korzyści i ryzykawynikających z leczenia walproinianem u pacjentek będących pod opieką lekarza specjalizującegosię w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ walproinianu na inne leki

Neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny

Walproinian może wzmagać działanie neuroleptyków, inhibitorów MAO, leków przeciwdepresyjnychoraz benzodiazepin. W takiej sytuacji dawki leków powinny być modyfikowane w zależności odobrazu klinicznego.

Lit

Walproinian nie ma wpływu na stężenie litu w surowicy.

6

Fenobarbital

Walproinian zwiększa stężenie fenobarbitalu w osoczu z powodu hamowania metabolizmu w wątrobie, co powoduje sedację, zwłaszcza u dzieci. W związku z tym konieczne jest dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów stosujących jednocześnie walproinian i fenobarbital przez pierwsze 15 dni leczenia. Jeśli wystąpią objawy sedacji, należy natychmiast zmniejszyć dawkęfenobarbitalu, a w razie konieczności oznaczyć jego stężenie w osoczu.

Prymidon

Walproinian stosowany jednocześnie z prymidonem powoduje zwiększenie jego stężenia w osoczuoraz nasilenie działań niepożądanych (sedacja). Zjawisko to ma tendencję do zanikania w czasiedługotrwałego stosowania obydwu leków jednocześnie. Konieczna jest obserwacja objawówklinicznych i ewentualna korekta dawkowania prymidonu, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia skojarzonego.

Fenytoina

Pochodne kwasu walproinowego powodują zmniejszenie stężenia całkowitego fenytoiny w osoczu.Ponadto walproinian zwiększa stężenie wolnej fenytoiny, jest możliwe wystąpienie objawówprzedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z wiązań z białkami i zmniejsza jej metabolizm w wątrobie). Zalecana jest obserwacja kliniczna. W przypadku oznaczania stężenia fenytoiny w osoczu, należy szczególną uwagę zwrócić na poziom frakcji wolnej.

Karbamazepina

Zgłaszano toksyczne działanie podczas jednoczesnego stosowania walproinianu sodu i karbamazepiny, ponieważ walproinian może nasilać toksyczne działanie karbamazepiny. Zaleca się kliniczną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku skojarzonego leczenia i dostosowanie dawek leku, jeżeli konieczne.

Lamotrygina

Walproinian sodu zmniejsza metabolizm lamotryginy i wydłuża jej okres półtrwania niemal dwukrotnie. To działanie walproinianu sodu prowadzi do zwiększenia toksyczności lamotryginy. W związku z tym istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiej wysypki. Podczas jednoczesnego stosowanialamotryginy i kwasu walproinowego zaleca się obserwację kliniczną pacjenta oraz dostosowaniedawki leków (zmniejszenie dawki lamotryginy).

Zydowudyna

Walproinian może powodować zwiększenie stężenia zydowudyny w osoczu, co może prowadzić donasilenia jej toksyczności.

Felbamat

Kwas walproinowy może zmniejszać średni czas eliminacji felbamatu do 16%.

Olanzapina

Kwas walproinowy może zmniejszać stężenie olanzapiny w osoczu.

Rufinamid

Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stężenia rufinamidu w osoczu. Ten wzrost jestzależny od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować ostrożność, w szczególności u dzieci,gdyż efekt ten jest większy w tej populacji.

Propofol

Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stężenia propofolu we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania propofolu i kwasu walproinowego należy rozważyć zmniejszenie dawkipropofolu.

7

Nimodypina

Jednoczesne przyjmowanie nimodypiny z kwasem walproinowym może zwiększyć biodostępnośćnimodypiny o około 50%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny w razie znacznegoobniżenia ciśnienia tętniczego krwi.

Wpływ innych leków na walproinian

Leki przeciwpadaczkowe

Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (w tym: fenytoina, fenobarbital, karbamazepina)zmniejszają stężenie kwasu walproinowego w osoczu. W przypadku terapii skojarzonej, dawkipowinny być dostosowane do stężenia leków w osoczu.

Felbamat

Jednoczesne stosowanie felbamatu i walproinianu zmniejsza średni czas eliminacji kwasu walproinowego od 22% do 50% i w konsekwencji zwiększa stężenie kwasu walproinowego we krwi. Zaleca się monitorowanie dawki walproinianu

Fenytoina, fenobarbital

Stężenie metabolitów kwasu walproinowego może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną lub fenobarbitalem. Dlatego pacjenci leczeni tymi dwoma lekami powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia hiperamonemii.

Meflochina

Lek ten przyspiesza metabolizm kwasu walproinowego i obniża próg drgawkowy. W czasiejednoczesnej terapii walproinianem i meflochiną może dojść do zwiększenia częstości napadówpadaczkowych.

Jednoczesne stosowanie walproinianu z meflochiną jest przeciwwskazane.

Leki silnie wiążące się z białkami krwi

W wypadku jednoczesnego stosowania walproinianu i leków silnie wiążących się z białkami krwi(np. kwas acetylosalicylowy), może dochodzić do zwiększenia stężenia wolnego walproinianu wosoczu.

Środki przeciwzakrzepowe zależne od witaminy K

Należy dokładne monitorować czas protrombinowy w razie jednoczesnego stosowania walproinianu i

środków przeciwzakrzepowych zależnych od witaminy K.

Cymetydyna, erytromycyna

W wypadku jednoczesnego stosowania z cymetydyną lub erytromycyną, stężenie kwasuwalproinowego w osoczu może być zwiększone w wyniku hamowania metabolizmu w wątrobie.

Antybiotyki typu karbapenemu (panipenem, meropenem, imipenem)

Leki te mogą powodować zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi poniżej stężenia terapeutycznego (od 60% do 100% w ciągu dwóch dni), czasami związane z występowaniemdrgawek. W razie konieczności podania tych antybiotyków należy monitorować stężenie kwasuwalproinowego we krwi.

Ryfampicyna

Może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi i prowadzić do braku skuteczności klinicznej walproinianu. W razie jednoczesnego stosowania walproinianu z ryfampicyną może być konieczne dostosowanie dawki walproinianu.

Inhibitory proteazy

Inhibitory proteazy takie jak lopinawir, rytonawir stosowane jednocześnie z walproinianem,

zmniejszają stężenie walproinianu w osoczu.

8

Cholestyramina

Cholestyramina stosowana jednocześnie, może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu.

Inne interakcje

Występowanie encefalopatii i (lub) hyperamonemii było związane z jednoczesnym stosowaniemwalproinianu i topiramatu lub acetazolamidu. Pacjenci leczeni jednocześnie tymi dwoma lekamipowinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów encefalopatii spowodowanejhyperamonemią.

Kwetiapina

Jednoczesne stosowanie walproinianu i kwetiapiny może zwiększyć ryzyko wystąpienia neutropenii / leukopenii.

Walproinian nie pobudza układu enzymów wątrobowych, a w związku z tym nie wpływa naskuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego Depakine Chrono nie należy stosować u dzieci i młodzieży płci żeńskiej, u kobiet w wieku rozrodczym ani u kobiet w ciąży, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane. Kobiety w wieku rozrodczym w czasie leczenia muszą stosować skuteczne metodyantykoncepcji. Jeśli to możliwe, u kobiet planujących ciążę należy dołożyć wszelkich starań, abyprzed zajściem w ciążę dokonać zmiany na odpowiednie alternatywne leczenie.

Ciąża

Ryzyko narażenia ciąży związane z walproinianem

Zarówno monoterapia, jak i politerapia walproinianem podczas ciąży są związanez nieprawidłowościami występującymi u dziecka. Dostępne dane sugerują, że terapia wielolekowazawierająca walproinian jest związana z większym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapiawalproinianiem.

Wady wrodzone

Dane uzyskane z metaanalizy (włączając rejestry i badania kohortowe) wykazały wrodzone wady rozwojowe u 10,73% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasieciąży (95% przedział ufności: 8,16 -13,29) - oznacza to większe ryzyko ciężkich wad rozwojowychniż dla populacji ogólnej, w której ryzyko to wynosi około 2-3%. Ryzyko jest zależne od dawki, ale nie udało się ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje.

Dostępne dane wskazują na zwiększoną częstość występowania łagodnych i ciężkich wadrozwojowych. Do najczęstszych ich rodzajów należą wady cewy nerwowej, dysmorfizm twarzy,rozszczep wargi i podniebienia, kraniostenoza, wady serca, nerek i układu moczowo-płciowego, wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej) i wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu.

Zaburzenia rozwojowe

Dane wykazały, że narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie napsychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko wydaje się zależne od dawki, ale na podstawiedostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje. Niepewnyjest także dokładny ciążowy okres zagrożenia tymi skutkami i nie można wykluczyć ryzyka przez cały okres ciąży.

Badania dzieci przedszkolnych, które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, wykazały u maksymalnie 30-40% z nich opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, takie jak

9

późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia, mniejsze zdolności intelektualne, słabe zdolnościjęzykowe (mówienie i rozumienie) oraz problemy z pamięcią.

Iloraz inteligencji (IQ, ang intelligence quotient) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, był średnio 7-10 punktów mniejszy niżu dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć roli czynnikówwikłających, istnieją dowody, że u dzieci narażonych na walproinian ryzyko upośledzeniaintelektualnego może być niezależne od IQ matki.

Dane dotyczące długoterminowych wyników są ograniczone.

Dostępne dane wskazują, że u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istniejezwiększone w stosunku do ogólnej populacji badanej ryzyko zaburzeń autystycznych (około trzykrotne) oraz autyzmu dziecięcego (około pięciokrotne).

Ograniczone dane wskazują, że dzieci narażone na walproinian w życiu płodowym mogą być bardziejnarażone na rozwój objawów deficytu uwagi/zespół nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD, ang.attention deficit/hyperactivity disorder) niż pozostałe dzieci.

Dzieci i młodzież płci żeńskiej i kobiety w wieku rozrodczym (patrz powyżej oraz punkt 4.4).

Jeśli kobieta planuje ciążę

• W czasie ciąży, toniczno-kloniczne napady padaczkowe matki i stany padaczkowe z niedotlenieniem mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka.

• U kobiet planujących ciążę lub będących w ciąży, leczenie walproinianem należy ponownie

ocenić.

• Jeśli to możliwe, u kobiet planujących ciążę należy dołożyć wszelkich starań, aby przed zajściem w ciążę dokonać zmiany na odpowiednie alternatywne leczenie.• Nie należy przerywać leczenia walproinianem bez ponownej oceny przez lekarza specjalizującego się w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej korzyści i ryzyka związanych z tym leczeniem. Jeśli na podstawie dokładnej oceny ryzyka i korzyści, leczenie walproinianem w czasie ciąży jest kontynuowane, należy zastosować się do poniższych zaleceń:

- Należy stosować najniższą skuteczną dawkę, a dawkę dobową walproinianu podzielić na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia. Korzystniejsze może być zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu, gdyż pozwala to uniknąć wystąpienia wysokich stężeń walproinianu w osoczu.

- Suplementacja folianami przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wady cewy nerwowej powszechnej dla wszystkich ciąż. Jednakże dostępne dowody nie wskazują, że zapobiega to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.

- Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny, w celu wykrycia ewentualnego

wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad.

Ryzyko u noworodka

• Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Zespół krwotoczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i (lub) ze zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Jednakże zespół ten trzeba odróżnić od zmniejszenia aktywności czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tych względów należy oznaczyć u noworodków liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi.

• Zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży.

10

• Zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy u noworodków, których matki przyjmowały

walproinian w czasie ciąży.

• Objawy odstawienia (takie jak, w szczególności, pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania) mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży.

Karmienie piersią

Walproinian jest wydzielany do mleka matki w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy.U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzeniahematologiczne (patrz punkt 4.8).

Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczeniaproduktem Depakine Chrono, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyściz leczenia dla pacjentki.

Płodność

U kobiet stosujących walproinian zgłaszano brak miesiączki, zespół policystycznych jajników i podwyższony poziom testosteronu (patrz punkt 4.8). Przyjmowanie walproinianu może równieżzaburzać płodność u mężczyzn (patrz punkt 4.8). Opisy przypadków wskazują, że zaburzenia płodności są przemijające po zaprzestaniu leczenia.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Kierowcy i operatorzy maszyn powinni być ostrzeżeni o możliwości wystąpienia senności, zwłaszczaw razie stosowania kilku leków przeciwdrgawkowych lub w wypadku jednoczesnego stosowaniainnych leków (np. benzodiazepin), które również mogą powodować senność.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane wymienione poniżej uszeregowane są według częstości występowania przyzastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często(≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstośćnie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Wrodzone wady rozwojowe i zaburzenia rozwojowe (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.6).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: niedokrwistość, trombocytopenia (patrz punkt 4.4)Niezbyt często: leukopenia, pancytopenia

Rzadko: niewydolność szpiku kostnego, w tym aplazja dotycząca krwinek czerwonych,agranulocytoza, niedokrwistość makrocytowa, makrocytemia

Badania diagnostyczne

Rzadko: zmniejszenie aktywności czynników krzepnięcia (co najmniej jednego), nieprawidłowewyniki testów krzepnięcia (jak wydłużony czas protrombinowy, wydłużony czas częściowejtromboplastyny po aktywacji, wydłużony czas trombinowy, wydłużony INR) (patrz punkt 4.6), niedobór biotyny/ niedobór biotynidazy

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: drżenie

Często: zaburzenia pozapiramidowe, osłupienie (stupor)*, senność, drgawki*, zaburzenia pamięci, ból głowy, oczopląs, zawroty głowy

Niezbyt często: śpiączka*, encefalopatia*, letarg* (patrz poniżej), przemijające objawy parkinsonizmu, ataksja, parestezje, nasilone napady drgawkowe.

Rzadko: przemijające otępienie, związane z przemijającą atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze

11

*Osłupienie (stupor) lub letarg, czasami powodujące przejściową śpiączkę (encefalopatia), zarówno izolowane, jak i skojarzone z nawrotem napadów podczas leczenia walproinianem sodu, które zmniejszały się po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki leku. Takie stany najczęściej występują u pacjentów otrzymujących kilka leków przeciwpadaczkowych (zwłaszcza fenobarbital lub topiramat) lub po nagłym zwiększeniu dawkowania walproinianu sodu.

Zaburzenia ucha i błędnika

Często: osłabienie słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: wysięk opłucnowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności

Często: wymioty, nieprawidłowości dotyczące dziąseł (głównie hiperplazja dziąseł), zapalenie jamy ustnej, bóle żołądka, biegunka często występują u niektórych pacjentów na początku leczenia; przemijają zwykle po kilku dniach bez konieczności przerywania leczenia. Niezbyt często: zapalenie trzustki, czasami kończące się zgonem (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: niewydolność nerek

Rzadko: mimowolne oddawanie moczu, środmiąższowe zapalenie nerek, przemijający zespół Fanconiego; (mechanizm powstania tego zaburzenia nie jest znany).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: nadwrażliwość, przemijające i (lub) zależne od dawki leku wypadanie włosów, zaburzeniapaznokci i łożyska paznokcia

Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, wysypka, nieprawidłowości dotyczące włosa (takie jak nieprawidłowa struktura włosów, zmiany w kolorze włosów, nieprawidłowy wzrost włosów)Rzadko: martwica toksyczno- rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumieńwielopostaciowy, zespół ciężkiej nadwrażliwości obejmujący w szczególności wysypkę polekową zeozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and SystemicSymptoms).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często: zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza oraz złamania upacjentów stosujących Depakine Chrono 300, Depakine Chrono 500 w długoterminowej terapii.Mechanizm działania Depakine Chrono 300, Depakine Chrono 500 wpływający na metabolizm kostnynie został ustalony.

Rzadko: układowy toczeń rumieniowaty, rabdomioliza (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia endokrynologiczne

Niezbyt często: zespół niedostosowanego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH ang.Syndrome of Inappropriate Secretion of ADH), hiperandrogenizm (nadmierne owłosienie typu męskiego, wirylizm, trądzik, łysienie typu męskiego i (lub) zwiększone stężenie androgenu). Rzadko: niedoczynność tarczycy (patrz punkt 4.6)

Zaburzenia metabolizmu

Często: hiponatremia, zwiększenie masy ciała*Rzadko: hiperamonemia**, otyłość

* Należy sprawdzać, czy nie następuje zwiększenie masy ciała, gdyż jest jednym z czynników zespołu policystycznych jajników (patrz punkt 4.4).

**Mogą wystąpić przypadki izolowanej i umiarkowanej hiperamonemii (zwiększone stężenie amoniaku we krwi) bez zmian wyników laboratoryjnych testów czynności wątroby, co nie wymaga

12

przerwania leczenia. Zgłaszano również przypadki hiperamonemii z objawami neurologicznymi, co

wymaga dodatkowych badań (patrz punkt 4.4).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Rzadko: zespół mielodysplastyczny

Zaburzenia naczyniowe

Często: krwotok (patrz punkt 4.4 oraz 4.6) Niezbyt często: zapalenie naczyń.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: hipotermia, obwodowe obrzęki o umiarkowanym nasileniu.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często: nieregularne cykle miesiączkoweNiezbyt często: brak miesiączki

Rzadko: niepłodność męska, zespół policystycznych jajników

Zaburzenia psychiczne

Często: stan splątania, halucynacje, agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi.

Rzadko: nietypowe zachowanie*, nadaktywność psychomotoryczna*, zaburzenia uczenia się*

*te działania niepożądane obserwowane są u dzieci i młodzieży

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309,e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Kliniczne objawy ciężkiego przedawkowania to: śpiączka, zmniejszenie napięcia mięśniowego,hiporefleksja, zwężenie źrenic i zaburzenia oddychania; może również wystąpić kwasicametaboliczna, hipotensja i zapaść krążeniowa/wstrząs krążeniowy.

Rokowanie w zatruciu pochodnymi kwasu walproinowego jest z reguły korzystne, choć po szczególnie ciężkich zatruciach opisywano zgony.

Pojawiać się mogą również inne objawy, opisywano m.in. napady drgawkowe w przypadku bardzodużych stężeń leku w osoczu.

Opisywano przypadki zwiększenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu.Obecność sodu w postaciach farmaceutycznych walproinianu może prowadzić do hipernatremii wwypadku przedawkowania produktu leczniczego.

Leczenie szpitalne w razie zatrucia powinno obejmować: płukanie żołądka (do 10-12 godzin od zażycia leku), stałe nadzorowanie czynności układu krążenia i oddychania. W najcięższych przypadkach konieczna może się okazać hemodializa lub hemoperfuzja. W pojedynczych przypadkach skuteczne było zastosowanie naloksonu.

13

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwdrgawkowe.Kod ATC: N 03 AG 01

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Walproinian sodu wywiera działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Wykazuje działanieprzeciwdrgawkowe w różnych typach napadów drgawkowych u zwierząt i w różnych typach padaczkiu ludzi.

Doświadczalne i kliniczne badania z walproinianem wskazują na dwa typy działaniaprzeciwdrgawkowego leku. Pierwszy jest bezpośrednim efektem farmakologicznym, związanym zestężeniem walproinianu w surowicy i w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Drugi polega na niebezpośrednim działaniu, prawdopodobnie związanym z metabolitami walproinianu, które utrzymują się w ośrodkowym układzie nerwowym lub ze zmianami stężenia neuroprzekaźników albo bezpośrednim działaniem na błonę neuronu. Najbardziej uznana hipoteza dotyczy kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), którego stężenie zwiększa się po podaniuwalproinianu.

Walproinian skraca czas trwania pośredniej fazy snu i jednocześnie wydłuża fazę wolną snu.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Liczne badania farmakokinetyczne przeprowadzone z walproinianem wykazały następujące dane: - biodostępność walproinianu po doustnym podaniu wynosi prawie 100 %; - objętość dystrybucji jest głównie ograniczona do krwi i do ulegającego szybkiej wymianie płynu zewnątrzkomórkowego. Walproinian przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i do mózgu;

- okres półtrwania wynosi 15-17 godzin;

- minimalne stężenie leku w surowicy, niezbędne do uzyskania skuteczności terapeutycznej, wynosi 40-50 mg/l, w szerokim zakresie między 40 a 100 mg/l. W razie utrzymywania się stężenia leku powyżej 200 mg/l należy zredukować dawkę leku;

- stężenia leku w stanie stacjonarnym w surowicy osiągane są w ciągu 2 do 4 dni;

- walproinian w bardzo wysokim stopniu wiąże się z białkami krwi, jest to zależne od dawki

leku;

- lek jest wydalany głównie z moczem po przemianie metabolicznej polegającej na sprzęganiu z

kwasem glukuronowym i beta-utlenieniu;

- walproinian jest usuwany z organizmu za pomocą dializy, jednak hemodializa usuwa tylko niezwiązaną z białkami osocza frakcję walproinianu (około 10 %);

- walproinian nie indukuje enzymów wchodzących w skład cytochromu P-450, w przeciwieństwie do większości innych leków przeciwdrgawkowych nie przyspiesza swojego własnego metabolizmu, ani innych leków, takich jak środki estrogenowo-progesteronowe i doustne leki przeciwzakrzepowe.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak dodatkowych danych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego z czwartorzędowym chlorkiem amonu Etyloceluloza (20 mPa. S) Krzemionka koloidalna uwodniona

14

Skład otoczki: Hypromeloza (6mPas) Makrogol 6000 Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)Poliakrylan 30%

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Lek przechowywać w temperaturze poniżej 25oC. Przechowywać w oryginalnym, szczelnie zamkniętym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVDC-Aluminium lub PA/Aluminium/PVC-Aluminium w tekturowym pudełku 30 tabletek powlekanych o przedłużonym uwalnianiu

lub

Pojemnik polipropylenowy zamknięty polietylenowym korkiem w tekturowym pudełku 30 tabletek powlekanych o przedłużonym uwalnianiu

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Brak specjalnych zaleceń oprócz podanych w punkcie 4.2.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sanofi-Aventis Sp. z o.o. ul. Bonifraterska 1700-203 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Depakine Chrono 300: Pozwolenie nr R/6943Depakine Chrono 500: Pozwolenie nr R/6944

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Depakine Chrono 300:

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13 stycznia 1997 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 03 kwietnia 2012

Depakine Chrono 500:

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 stycznia 1997

15

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 03 kwietnia 2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

07/2017

16