CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jakzgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

DEPAKINE CHRONOSPHERE 100, 66,66 mg + 29,03 mg, granulat o przedłużonym uwalnianiu DEPAKINE CHRONOSPHERE 250, 166,76 mg + 72,61 mg, granulat o przedłużonym uwalnianiu DEPAKINE CHRONOSPHERE 500, 333,30 mg + 145,14 mg, granulat o przedłużonym uwalnianiu DEPAKINE CHRONOSPHERE 750, 500,06 mg + 217,75 mg, granulat o przedłużonym uwalnianiu DEPAKINE CHRONOSPHERE 1000, 666,60 mg + 290,27 mg, granulat o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Natrii valproas + Acidum valproicum

Depakine Chronosphere 100

Każda saszetka z granulatem o przedłużonym uwalnianiu zawiera: Natrii valproas (sodu walproinian) 66,66 mgAcidum valproicum (kwas walproinowy) 29,03 mg co odpowiada łącznie 100 mg sodu walproinianu. Substancje pomocnicze patrz punkt 6.1.

Depakine Chronosphere 250

Każda saszetka z granulatem o przedłużonym uwalnianiu zawiera: Natrii valproas (sodu walproinian) 166,76 mgAcidum valproicum (kwas walproinowy) 72,61 mg co odpowiada łącznie 250 mg sodu walproinianu. Substancje pomocnicze patrz punkt 6.1.

Depakine Chronosphere 500

Każda saszetka z granulatem o przedłużonym uwalnianiu zawiera: Natrii valproas (sodu walproinian) 333,30 mgAcidum valproicum (kwas walproinowy) 145,14 mg co odpowiada łącznie 500 mg sodu walproinianu. Substancje pomocnicze patrz punkt 6.1.

Depakine Chronosphere 750

Każda saszetka z granulatem o przedłużonym uwalnianiu zawiera:Natrii valproas (sodu walproinian) 500,06 mg Acidum valproicum (kwas walproinowy) 217,75 mg co odpowiada łącznie 750 mg sodu walproinianu. Substancje pomocnicze patrz punkt 6.1.

Depakine Chronosphere 1000

Każda saszetka z granulatem o przedłużonym uwalnianiu zawiera: Natrii valproas (sodu walproinian) 666,60 mgAcidum valproicum (kwas walproinowy) 290,27 mg

co odpowiada łącznie 1000 mg sodu walproinianu. Substancje pomocnicze patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Granulat o przedłużonym uwalnianiu

(granulat zawiera mikrogranulki o średnicy od 350 µm do 450 µm).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Padaczka, napady uogólnione: • napady miokloniczne • napady toniczno-kloniczne • napady atoniczne

• napady mieszane napady częściowe:

• napady proste lub złożone • napady wtórnie uogólnione

zespoły specyficzne (Westa, Lennoxa – Gastauta)

Leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, w przypadku gdy lit jestprzeciwwskazany lub źle tolerowany. Kontynuację leczenia walproinianem można rozważać upacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie walproinianem ostrej fazy manii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Postać farmaceutyczna produktu Depakine Chronosphere, granulat o przedłużonym uwalnianiu, może być stosowana u wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u dzieci (w przypadku możliwości połknięciaprzez dziecko płynnego pożywienia), u dorosłych z trudnościami połykania oraz u pacjentów wpodeszłym wieku.

Depakine Chronosphere jest postacią o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenie substancjiczynnej we krwi jest mniejsze w porównaniu z postacią o zwykłym uwalnianiu, natomiast postać tazapewnia bardziej stałe stężenie walproinianu we krwi podczas całej doby.

Produkt Depakine Chronosphere może być stosowany raz lub dwa razy na dobę.

U pacjentów z dobrze kontrolowanym leczeniem, produkt Depakine Chronosphere może byćwymiennie stosowany z produktem Depakine Chrono 300 tabletki powlekane o przedłużonymuwalnianiu i Depakine Chrono 500 tabletki o przedłużonym uwalnianiu, przy zachowaniu jednakowejdawki dobowej.

Dawkę dobową leku należy ustalić na podstawie wieku i masy ciała; należy również wziąć pod uwagęindywidualną wrażliwość na walproinian sodu u poszczególnych pacjentów.

Nie ustalono odpowiedniej korelacji między dawką dobową, stężeniem leku w surowicy iskutecznością terapeutyczną; podstawą ustalenia optymalnego dawkowania leku powinna byćskuteczność kliniczna. Oznaczenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu ma znaczeniepomocnicze dla obrazu klinicznego, w przypadku nieuzyskania kontroli napadów padaczkowych lubw razie podejrzenia wystąpienia działań niepożądanych. Skuteczne stężenie terapeutyczne wynosi od40 do 100 mg/l (300-700 µmola/l).

2

Rozpoczynanie leczenia produktem Depakine Chronosphere w padaczce:

• U pacjentów nie przyjmujących innych leków przeciwpadaczkowych, dawkę leku należy

zwiększać co 2 lub 3 dni w celu uzyskania optymalnej dawki w ciągu tygodnia.

• U pacjentów otrzymujących inne leki przeciwpadaczkowe, leczenie produktem Depakine Chronosphere należy wprowadzać stopniowo, osiągając optymalną dawkę leku w ciągu 2 tygodni, a następnie należy zmniejszać dawki innych leków przeciwpadaczkowych aż do zakończenia ich stosowania.

• Jeżeli zachodzi konieczność jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpadaczkowych, to

należy wprowadzać je stopniowo (patrz: punkt 4.5).

Dawkowanie

Początkowa dawka dobowa wynosi zwykle 5 do 15 mg/kg mc.; następnie należy ją stopniowozwiększać aż do osiągnięcia dawki optymalnej (patrz: Rozpoczynanie leczenia produktemDepakine Chronosphere).

Dawka ta wynosi zwykle od 20 do 30 mg/kg mc. na dobę. W przypadku nieuzyskania odpowiedniejkontroli napadów padaczkowych, dawkę leku można zwiększyć; pacjentów należy dokładnieobserwować, jeżeli otrzymują dawkę powyżej 50 mg/kg mc. (patrz punkt 4.4.).

Dzieci o masie ciała powyżej 17 kg

zwykle podtrzymująca dawka wynosi 30 mg/kg mc. na dobę.

Dorośli

zwykle podtrzymująca dawka wynosi od 20 do 30 mg/kg mc. na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Aczkolwiek farmakokinetyka leku może ulegać zmianie u pacjentów w podeszłym wieku, to nie ma toistotnego znaczenia klinicznego. Dawkowanie powinno być uzależnione od stopnia kontroli napadówdrgawkowych.

Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej:

Dorośli:

Dawkę dobową powinien ustalić i sprawdzać indywidualnie lekarz prowadzący.

Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. Ponadto w badaniach klinicznych uzyskanozadowalający profil bezpieczeństwa po zastosowaniu dawki początkowej wynoszącej 20 mgwalproinianu /kg masy ciała. Postacie leku o przedłużonym uwalnianiu można podawać raz lub dwarazy dziennie. Dawkę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, do uzyskania najniższego stężeniaterapeutycznego zapewniającego pożądany efekt kliniczny. Aby ustalić najniższą skuteczną dawkę dlakonkretnego pacjenta, dawkę dobową należy dostosować do odpowiedzi klinicznej.

Średnia dawka dobowa wynosi zazwyczaj od 1000 do 2000 mg walproinianu. Pacjenci otrzymującydawki dobowe przekraczające 45 mg/kg masy ciała powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją.Kontynuacja leczenia epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej powinna byćdostosowywana indywidualnie tak, aby pacjent przyjmował najniższą skuteczną dawkę.

Dzieci i młodzież:

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność Depakine Chronosphere w leczeniu epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej nie zostały ustalone u pacjentów poniżej 18 lat.

Dzieci i młodzież płci żeńskiej, kobiety w wieku rozrodczym i kobiety w ciąży

Leczenie produktem leczniczym Depakine Chronosphere powinien wprowadzać i nadzorować lekarzspecjalizujący się w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Leczenie możnarozpocząć wyłącznie wtedy, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane (patrzpunkty 4.4 i 4.6). Podczas regularnych kontroli lekarskich należy każdorazowo starannie rozważyć

3

korzyści i ryzyko prowadzonej terapii. Najlepiej przepisywać produkt leczniczy Depakine Chronosphere w monoterapii, w najniższej skutecznej dawce i, jeśli to możliwe, w postaci oprzedłużonym uwalnianiu, aby uniknąć wystąpienia maksymalnych stężeń walproinianu w osoczu.Podczas ciąży dawkę dobową należy podzielić na co najmniej dwie dawki pojedyncze.

Sposób podawania:

Produkt podaje się doustnie.

Produkt Depakine Chronosphere nie ma smaku i należy go podawać wsypując do pokarmówpapkowatych (jogurt, mus owocowy, twarożek itp.) lub napojów (soki owocowe) chłodnych lubprzechowywanych w temperaturze pokojowej.

Produktu Depakine Chronosphere nie należy podawać z ciepłymi ani gorącymi pokarmami czy napojami (zupa, kawa, herbata itd.).

W razie potrzeby, zawartość saszetki można także podać bezpośrednio do jamy ustnej, a następnienależy przepłukać usta niewielką ilością chłodnego napoju.

Produkt Depakine Chronosphere nie może być podawany w butelce do karmienia smoczkiem, ponieważ mikrogranulki mogą zatykać otwór smoczka.

W przypadku podawania produktu Depakine Chronosphere z płynami, zaleca się przepłukać szklankęniewielką ilością wody i wypić, ponieważ mikrogranulki mogą pozostawać przyklejone do ścianekszklanki.

Przygotowany do podania lek musi być zażyty natychmiast, nie należy go żuć.Nie należy zostawiać leku do późniejszego zażycia.

W związku z długotrwałym procesem uwalniania oraz charakterem substancji pomocniczychzawartych w postaci farmaceutycznej, obojętna matryca nie jest wchłaniana przez układ pokarmowy,ale jest wydalana z kałem po uwolnieniu substancji czynnych.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na walproinian sodu lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

- Ostre i przewlekłe zapalenie wątroby.

- Stosowanie u pacjenta z przebytym ciężkim zapaleniem wątroby, zwłaszcza polekowym lub u pacjenta z wywiadem rodzinnym świadczącym o ciężkim zapaleniu wątroby.- Porfiria.

- Stosowanie walproinianu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami mitochondrialnymi wywołanymi mutacjami genu jądrowego kodującego enzym mitochondrialny - polimerazę γ (POLG), np. u osób z zespołem Alpersa-Huttenlochera, oraz u dzieci w wieku poniżej dwóch lat z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG (patrz punkt 4.4).

- Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W rzadkich przypadkach rozpoczęcie leczenia lekiem przeciwpadaczkowym może powodować upacjenta zwiększenie częstości napadów padaczkowych lub wystąpienie nowego typu napadów. Wprzypadku walproinianu, dotyczy to głównie zmiany jednocześnie stosowanego innego lekuprzeciwpadaczkowego lub interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5.), toksyczności (chorobywątroby lub encefalopatia - patrz punkt 4.8) lub przedawkowania.

Specjalne ostrzeżenia

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci wymagający szczególnego monitorowania:

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, kończącego się niekiedy zgonem.

4

Z doświadczeń ze stosowania leku w padaczce wynika, że najbardziej narażone na ryzyko wystąpieniatych zaburzeń są dzieci poniżej 3 lat, u których jest stosowane leczenie skojarzone padaczki, zpadaczką o ciężkim przebiegu, zwłaszcza z organicznym uszkodzeniem mózgu, upośledzeniemumysłowym i (lub) wrodzonymi chorobami metabolicznymi lub degeneracyjnymi.Liczba przypadków niewydolności wątroby u dzieci powyżej 3 lat ulega wyraźnie zredukowaniu iwraz z wiekiem zmniejsza się.

Najczęściej uszkodzenie wątroby rozwija się w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.

Objawy sugerujące rozwój uszkodzenia wątroby.

Wczesne rozpoznanie opiera się głównie na obserwacji objawów klinicznych. U pacjentów leczonych walproinianem, a zwłaszcza u pacjentów wymagających szczególnego monitorowania (patrz powyżej), należy zwrócić uwagę na dwie grupy objawów, które mogą poprzedzić wystąpienie żółtaczki:

− niespecyficzne objawy ogólne, z reguły pojawiające się nagle, jak: uczucie zmęczenia, jadłowstręt, senność, czasami skojarzone z nawracającymi wymiotami i bólami brzucha.− nawroty napadów padaczkowych u pacjentów z padaczką.

Należy zawsze na początku leczenia poinformować pacjenta lub jego rodzinę, jeśli chory jestniepełnoletni, że w razie wystąpienia opisanych objawów należy niezwłocznie zwrócić się do lekarzaprowadzącego w celu przeprowadzenia badania klinicznego i laboratoryjnych prób czynnościowychwątroby.

Postępowanie diagnostyczne:

Przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu pierwszych 6 miesięcy stosowania produktu należy okresowowykonywać badania laboratoryjne określające czynność wątroby.

Spośród testów podstawowych najbardziej specyficzne są badania dotyczące syntezy białek, aszczególnie ocena czasu protrombinowego. Stwierdzenie nieprawidłowo skróconego czasu protrombinowego, zwłaszcza gdy występują zmiany innych wyników badań laboratoryjnych krwi (np.: zmniejszenie stężenia fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia, zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności aminotransferaz), jest wskazaniem do przerwania stosowania produktu Depakine Chronosphere, a także kwasu acetylosalicylowego, jeśli jest jednocześnie stosowany, gdyż jego biotransformacja odbywa się tym samym szlakiem metabolicznym.

Zapalenie trzustki

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki kończącego się niekiedy zgonem. Najbardziej narażone na wystąpienie tego schorzenia są małe dzieci. Ryzyko zmniejsza się wraz z wiekiem dziecka. Czynniki ryzyka to: ciężka padaczka, uszkodzenie mózgu lub skojarzona terapiapadaczki.

Jednoczesne występowanie u pacjenta niewydolności wątroby i zapalenia trzustki zwiększa ryzyko zgonu.

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane niewykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania walproinianusodu. W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli izachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lubzachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.

Karbapenemy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walproinianu i karbapenemów.

Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej

Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanychmutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności

5

częściej zgłaszano wywołane stosowaniem walproinianu - ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby - u pacjentów z dziedzicznym zespołemneurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG),np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera.

Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. niewyjaśnionąencefalopatię, lekooporną padaczkę (ogniskową, miokloniczną), stan padaczkowy, opóźnienia w rozwoju, regresję czynności psychoruchowych, neuropatię aksonalną czuciowo-ruchową, miopatię, ataksję móżdżkową, oftalmoplegię lub powikłaną migrenę z aurą w okolicy potylicznej. Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń (patrz punkt 4.3).

Nasilone napady drgawkowe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, niektórzy pacjenci podczas stosowania walproinianów mogą odczuwać, zamiast poprawy, przemijające nasilenie częstości i ciężkości napadów drgawkowych (w tym stan padaczkowy), lub pojawienie się nowych rodzajów napadów drgawkowych. Należy poinformować pacjentów, że w razie nasilenia się napadówdrgawkowych powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.3.) i okresowo podczas pierwszych 6 miesięcy leczenianależy wykonywać laboratoryjne testy czynności wątroby, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka(patrz punkt 4.4.1 Specjalne ostrzeżenia).

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych może wystąpić niewielkie, izolowanei przemijające zwiększenie aktywności transaminaz we krwi, zwłaszcza na początku leczenia, bez wystąpienia innych objawów klinicznych. W takim przypadku zaleca się wykonanie bardziej dokładnych testów laboratoryjnych (zwłaszcza wskaźnika protrombinowego) w celu ewentualnego dostosowania dawkowania leku i powtórzenie badań laboratoryjnych.

W przypadku podejrzenia ciężkiego zaburzenia czynności wątroby lub uszkodzenia trzustki, należynatychmiast zaprzestać stosowanie walproinianu. Ze względu na środki ostrożności zaleca sięodstawienie innych leków, które mogą powodować podobne działania niepożądane będące rezultatemtego samego szlaku metabolicznego. W pojedynczych przypadkach obraz kliniczny utrzymuje siępomimo tych działań.

U dzieci poniżej 3 lat zaleca się stosowanie produktu Depakine Chronosphere w monoterapiipoprzedzonej oceną jego terapeutycznej korzyści w porównaniu do ryzyka uszkodzenia wątroby lub zapalenia trzustki (patrz: Specjalne ostrzeżenia). Zaleca się unikać jednoczesnego podawania kwasuacetylosalicylowego, ze względu na ryzyko toksycznego działania na wątrobę.

Badania laboratoryjne (całkowita liczba krwinek i płytek krwi, czas krwawienia i ocena testów krzepnięcia) są zalecane przed rozpoczęciem leczenia, również przed zabiegiem operacyjnym i w przypadku siniaków lub samoistnych krwawień (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczególną ostrożność w przypadku, gdy przedłużonemu czasowi częściowej tromboplastyny (zmniejszony wskaźnik Quicka) towarzyszą inne zmiany parametrów laboratoryjnych takich jak: redukcja stężenia fibrynogenu i czynników krzepnięcia czy też zwiększone stężenie bilirubiny lub aktywności enzymówwątrobowych.

U pacjentów z niewydolnością nerek może okazać się konieczne zmniejszenie dawki leku.Monitorowanie stężenia leku we krwi może być mylące, dlatego podstawą dostosowania dawki lekupowinna być ocena kliniczna pacjenta (patrz punkt 5.2).

Chociaż podczas stosowania produktu Depakine Chronosphere bardzo rzadko zgłaszano

występowanie zaburzeń immunologicznych, szczególnie u pacjentów z układowym toczniem

6

rumieniowatym należy rozważyć korzyści z zastosowania leku w stosunku do ryzyka jego

szkodliwego działania.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki; dlatego u pacjentów, u których wystąpiły ostrebóle brzucha, należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę kliniczną. W razie rozpoznania zapaleniatrzustki leczenie walproinianem sodu należy przerwać.

Z powodu ryzyka wystąpienia dużego stężenia amoniaku we krwi podczas leczenia walproinianemsodu, u pacjentów z podejrzeniem niedoboru enzymów w cyklu przemian mocznika przedrozpoczęciem terapii należy wykonać badania metaboliczne.

Należy dokładnie monitorować pacjentów z wcześniejszym uszkodzeniem szpiku kostnego.

Na początku terapii u pacjentów leczonych walproinianem sodu może dojść do zwiększenia masyciała. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia takiegoryzyka i przedsięwziąć odpowiednie środki w celu jego minimalizowania (patrz punkt 4.8).

Pacjentów z niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej II należy poinformować o zwiększonym ryzyku wystąpienia rabdomiolizy podczas stosowania walproinianu.

Nie zaleca się picia alkoholu podczas leczenia walproinianem.

Walproinian sodu jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, dlatego upacjentów chorych na cukrzycę badanie na obecność ciał ketonowych może dawać wynik fałszywiedodatni.

Dzieci i młodzież płci żeńskiej, kobiety w wieku rozrodczym i kobiety w ciąży:

Produkt leczniczy Depakine Chronosphere nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży płciżeńskiej, u kobiet w wieku rozrodczym ani u kobiet w ciąży, chyba że inne metody leczenia sąnieskuteczne lub nie są tolerowane. Ograniczenie to wynika z dużego potencjału teratogennegowalproinianu oraz ryzyka wywołania wad rozwojowych u niemowląt narażonych na walproinianw życiu płodowym. Należy podczas regularnych kontroli lekarskich każdorazowo uważnieprzeanalizować korzyści i ryzyko ze stosowania produktu w okresie dojrzewania orazniezwłocznie, gdy kobieta w wieku rozrodczym leczona produktem leczniczym DepakineChronosphere planuje ciążę lub zajdzie w ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczeniaoraz być poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu leczniczegoDepakine Chronosphere w czasie ciąży (patrz punkt 4.6).

Lekarz przepisujący lek musi upewnić się, że pacjentka otrzymała wyczerpującą informacjęo zagrożeniach wraz z odpowiednimi materiałami, takimi jak broszura informacyjna dla pacjenta,co ułatwi jej zrozumienie zagrożeń.

W szczególności lekarz przepisujący musi mieć pewność, że pacjentka rozumie: • Charakter i skalę zagrożeń związanych z narażeniem w czasie ciąży, zwłaszcza ryzyko teratogenne oraz ryzyko wywołania wad rozwojowych.

• Potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji.

• Potrzebę regularnej kontroli leczenia.

• Potrzebę niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym, jeśli pacjentka rozważa zajście

w ciążę lub istnieje możliwość, że zaszła w ciążę.

Jeśli to możliwe, u kobiet planujących ciążę należy dołożyć wszelkich starań, aby przed zajściem w ciążę zamienić leczenie walproinianem na inne, odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.6).

7

Leczenie walproinianem można kontynuować jedynie po ponownej ocenie korzyści i ryzykawynikających z leczenia walproinianem u pacjentek będących pod opieką lekarza specjalizującegosię w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ walproinianu na inne leki

Neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny

Walproinian może nasilać działanie neuroleptyków, inhibitorów MAO, leków przeciwdepresyjnych ibenzodiazepin. W przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu i tych leków zaleca siękliniczną obserwację pacjentów i jeżeli konieczne, dostosowanie dawki leków.

Lit

Walproinian nie ma wpływu na stężenie litu w surowicy.

Fenobarbital

Walproinian może powodować zwiększenie stężenia fenobarbitalu w osoczu (z powodu hamowaniajego metabolizmu w wątrobie) i wystąpienie nadmiernego uspokojenia, zwłaszcza u dzieci. Dlategozaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów przez pierwsze 15 dni skojarzonego leczenia iniezwłoczne zmniejszenie dawek fenobarbitalu, jeżeli wystąpią objawy nadmiernego uspokojeniapolekowego oraz w razie konieczności oznaczyć stężenie fenobarbitalu w osoczu.

Prymidon

Walproinian może powodować zwiększenie stężenia prymidonu w osoczu i nasilenie jego działańniepożądanych (takich jak nadmierne uspokojenie polekowe). Podczas długotrwałego leczenia objawyte ustępują. Zaleca się obserwację kliniczną pacjenta, zwłaszcza na początku skojarzonego leczenia ijeżeli konieczne, dostosowanie dawek leków.

Fenytoina

Walproinian może powodować zwiększenie stężenia całkowitego fenytoiny w osoczu. Ponadto walproinian może powodować zwiększenie stężenia wolnej fenytoiny i wystąpienie objawówprzedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z jej połączeń z białkami osocza i zmniejszajej metabolizm w wątrobie). Zaleca się obserwację kliniczną pacjenta. W przypadku oznaczeniastężenia fenytoiny we krwi, należy ocenić stężenie wolnej fenytoiny, niezwiązanej z białkami.

Karbamazepina

Walproinian sodu może nasilać działanie toksyczne karbamazepiny.Zaleca się kliniczną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku skojarzonego leczenia i jeżelikonieczne, dostosowanie dawek leku.

Lamotrygina

Walproinian sodu zmniejsza metabolizm lamotryginy i wydłuża jej okres półtrwania niemaldwukrotnie. To działanie walproinianu sodu prowadzi do zwiększenia toksyczności lamotryginy. Wzwiązku z tym istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiej wysypki. Podczas jednoczesnego stosowanialamotryginy i kwasu walproinowego zaleca się obserwację kliniczną pacjenta oraz dostosowaniedawki leków (zmniejszenie dawki lamotryginy).

Zydowudyna

Walproinian sodu może powodować zwiększenie stężenia zydowudyny w osoczu, co może prowadzićdo nasilenia jej działania toksycznego.

Felbamat

Kwas walproinowy może zmniejszać średni czas eliminacji felbamatu do 16%.

8

Olanzapina

Kwas walproinowy może zmniejszać stężenie olanzapiny w osoczu.

Rufinamid

Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stężenia rufinamidu w osoczu. Ten wzrost jestzależny od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować ostrożność, w szczególności u dzieci,gdyż efekt ten jest większy w tej populacji.

Propofol

Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stężenia propofolu we krwi. Podczasjednoczesnego stosowania propofolu i kwasu walproinowego należy rozważyć zmniejszenie dawkipropofolu.

Nimodypina

Jednoczesne przyjmowanie nimodypiny z kwasem walproinowym może zwiększyć biodostępnośćnimodypiny o około 50%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny w razie znacznegoobniżenia ciśnienia tętniczego krwi.

Wpływ innych leków na walproinian sodu

Leki przeciwpadaczkowe

Leki przeciwpadaczkowe, które indukują enzymy wątrobowe (w tym fenytoina, fenobarbital,karbamazepina), mogą powodować zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi. Wprzypadku skojarzonego leczenia należy dostosować dawki leków stosownie do ich stężenia w osoczu.

Felbamat

Natomiast jednoczesne stosowanie felbamatu i walproinianu sodu zmniejsza średni czas eliminacjikwasu walproinowego od 22% do 50% i w konsekwencji zwiększa stężenie kwasu walproinowego wekrwi. Zaleca się monitorowanie dawki walproinianu.

Fenytoina, fenobarbital

Stężenie metabolitów kwasu walproinowego może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną lub fenobarbitalem. Dlatego pacjenci leczeni tymi dwoma lekami powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia hiperamonemii.

Meflochina

Meflochina może powodować przyspieszenie metabolizmu kwasu walproinowego i wystąpieniedrgawek. Podczas skojarzonego leczenia mogą wystąpić napady padaczkowe.

Leki silnie wiążące się z białkami krwi

W przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu i leków silnie wiążących się z białkami krwi

(kwas acetylosalicylowy), stężenie wolnego kwasu walproinowego w surowicy może być zwiększone.

Środki przeciwzakrzepowe zależne od witaminy K

W przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu i leków przeciwzakrzepowych, które są antagonistami witaminy K, zaleca się monitorowanie wskaźnika protrombinowego.

Cymetydyna, erytromycyna

Jednoczesne stosowanie cymetydyny lub erytromycyny i walproinianu może prowadzić do

zwiększenia stężenia kwasu walproinowego we krwi (na skutek hamowania metabolizmu w wątrobie).

Antybiotyki typu karbapenemu (panipenem, meropenem, imipenem)

Karbapenem (panipenem, meropenem, imipenem): zwiększone ryzyko wystąpienia napadówpadaczkowych z powodu zmniejszenia stężenia we krwi kwasu walproinowego (od 60% do 100% wciągu dwóch dni) podczas skojarzonego leczenia. W wypadku jednoczesnego stosowania tychantybiotyków z walproinianem zaleca się dokładne monitorowanie stężenia kwasu walproinowego wekrwi.

9

Ryfampicyna

Ryfampicyna może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi i prowadzić do brakuskuteczności klinicznej walproinianu. W razie jednoczesnego stosowania walproinianu z ryfampicynąmoże być konieczne dostosowanie dawki walproinianu.

Inhibitory proteazy

Inhibitory proteazy takie jak lopinawir, rytonawir stosowane jednocześnie z walproinianem,

zmniejszają stężenie walproinianu w osoczu.

Cholestyramina

Cholestyramina stosowana jednocześnie, może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu.

Inne interakcje

Występowanie encefalopatii i (lub) hyperamonemii było związane z jednoczesnym stosowaniemwalproinianu i topiramatu lub acetazolamidu. Pacjenci leczeni jednocześnie tymi dwoma lekami powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów encefalopatii spowodowanej hyperamonemią.

Kwetiapina

Jednoczesne stosowanie walproinianu i kwetiapiny może zwiększyć ryzyko wystąpienia neutropenii / leukopenii.

Walproinian nie pobudza układu enzymów wątrobowych, a w związku z tym nie wpływa naskuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Istnieje możliwość, że leki mogące powodować uszkodzenie wątroby, jak również alkohol mogązwiększać toksyczne działanie kwasu walproinowego na wątrobę.

Kwas walproinowy jest częściowo metabolizowany do związków ketonowych, zatem u pacjentów zcukrzycą, z podejrzeniem kwasicy ketonowej, należy wziąć pod uwagę, że test na ketonurię może daćfałszywie pozytywny wynik.

Kwas walproinowy, w zależności od stężenia w osoczu krwi, wypiera hormony tarczycy z połączeń zbiałkami osocza i przyspiesza ich metabolizm, co w przypadku testu na czynność tarczycy możeniesłusznie sugerować występowanie niedoczynności tarczycy.

Jednocześnie spożywany pokarm nie wpływa znacząco na biodostępność walproinianu sodu podawanego w postaci produktu Depakine Chronosphere.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego Depakine Chronosphere nie należy stosować u dzieci i młodzieży płci żeńskiej,u kobiet w wieku rozrodczym ani u kobiet w ciąży, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lubnie są tolerowane. Kobiety w wieku rozrodczym w czasie leczenia muszą stosować skuteczne metodyantykoncepcji. Jeśli to możliwe, u kobiet planujących ciążę należy dołożyć wszelkich starań, abyprzed zajściem w ciążę dokonać zmiany na odpowiednie alternatywne leczenie.

Ciąża

Ryzyko narażenia ciąży związane z walproinianem

Zarówno monoterapia, jak i politerapia walproinianem podczas ciąży są związane znieprawidłowościami występującymi u dziecka. Dostępne dane sugerują, że terapia wielolekowazawierająca walproinian jest związana z większym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia walproinianiem.

10

Wady wrodzone

Dane uzyskane z metaanalizy (włączając rejestry i badania kohortowe) wykazały wrodzone wady rozwojowe u 10,73% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży (95% przedział ufności: 8,16 -13,29) - oznacza to większe ryzyko ciężkich wad rozwojowychniż dla populacji ogólnej, w której ryzyko to wynosi około 2-3%. Ryzyko jest zależne od dawki, ale nie udało się ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje.

Dostępne dane wskazują na zwiększoną częstość występowania łagodnych i ciężkich wad rozwojowych. Do najczęstszych ich rodzajów należą wady cewy nerwowej, dysmorfizm twarzy, rozszczep wargi i podniebienia, kraniostenoza, wady serca, nerek i układu moczowo-płciowego, wadykończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej) i wielorakie nieprawidłowości dotycząceróżnych układów organizmu.

Zaburzenia rozwojowe

Dane wykazały, że narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie napsychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko wydaje się zależne od dawki, ale na podstawiedostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje. Niepewnyjest także dokładny ciążowy okres zagrożenia tymi skutkami i nie można wykluczyć ryzyka przez całyokres ciąży.

Badania dzieci przedszkolnych, które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, wykazały u maksymalnie 30-40% z nich opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, takie jakpóźniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia, mniejsze zdolności intelektualne, słabe zdolnościjęzykowe (mówienie i rozumienie) oraz problemy z pamięcią.

Iloraz inteligencji (IQ, ang intelligence quotient) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które wokresie życia płodowego były narażone na walproinian, był średnio 7-10 punktów mniejszy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć roli czynnikówwikłających, istnieją dowody, że u dzieci narażonych na walproinian ryzyko upośledzeniaintelektualnego może być niezależne od IQ matki.

Dane dotyczące długoterminowych wyników są ograniczone.

Dostępne dane wskazują, że u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istniejezwiększone w stosunku do ogólnej populacji badanej ryzyko zaburzeń autystycznych (około trzykrotne) oraz autyzmu dziecięcego (około pięciokrotne).

Ograniczone dane wskazują, że dzieci narażone na walproinian w życiu płodowym mogą być bardziejnarażone na rozwój objawów deficytu uwagi/zespół nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD, ang.attention deficit/hyperactivity disorder) niż pozostałe dzieci.

Dzieci i młodzież płci żeńskiej i kobiety w wieku rozrodczym (patrz powyżej oraz punkt 4.4)

Jeśli kobieta planuje ciążę:

• W czasie ciąży, toniczno-kloniczne napady padaczkowe matki i stany padaczkowe z niedotlenieniem mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka.

• U kobiet planujących ciążę lub będących w ciąży, leczenie walproinianem należy ponownie

ocenić.

• Jeśli to możliwe, u kobiet planujących ciążę należy dołożyć wszelkich starań, aby przed zajściem w ciążę dokonać zmiany na odpowiednie alternatywne leczenie.• Nie należy przerywać leczenia walproinianem bez ponownej oceny przez lekarza specjalizującego się w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej korzyści i ryzyka związanych z tym leczeniem. Jeśli na podstawie dokładnej oceny ryzyka i korzyści, leczenie walproinianem w czasie ciąży jest kontynuowane, należy zastosować się do poniższych zaleceń:

11

• Należy stosować najniższą skuteczną dawkę, a dawkę dobową walproinianu podzielić na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia. Korzystniejsze może być zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu, gdyż pozwala to uniknąć wystąpienia wysokich stężeń walproinianu w osoczu.

• Suplementacja folianami przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej powszechnej dla wszystkich ciąż. Jednakże dostępne dowody nie wskazują, że zapobiega to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian. • Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny, w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad.

Ryzyko u noworodka

• Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Zespół krwotoczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i (lub) ze zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Jednakże, zespół ten trzeba odróżnić od zmniejszenia aktywności czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tych względów należy oznaczyć u noworodków liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi.

• Zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w

trzecim trymestrze ciąży.

• Zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy u noworodków, których matki przyjmowały

walproinian w czasie ciąży.

• Objawy odstawienia (takie jak, w szczególności, pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania) mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży.

Karmienie piersią

Walproinian jest wydzielany do mleka matki w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy.U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzeniahematologiczne (patrz punkt 4.8).

Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia DepakineChronosphere, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dlapacjentki.

Płodność

U kobiet stosujących walproinian zgłaszano brak miesiączki, zespół policystycznych jajników i podwyższony poziom testosteronu (patrz punkt 4.8). Przyjmowanie walproinianu może również zaburzać płodność u mężczyzn (patrz punkt 4.8). Opisy przypadków wskazują, że zaburzenia płodności są przemijające po zaprzestaniu leczenia.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Kierowcy i operatorzy maszyn powinni być ostrzeżeni o możliwości wystąpienia senności, zwłaszczaw wypadku stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych lub skojarzonego leczenia zbenzodiazepinami.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane wymienione poniżej uszeregowane są według częstości występowania przyzastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często(≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstośćnie może być określona na podstawie dostępnych danych).

12

Wrodzone wady rozwojowe i zaburzenia rozwojowe (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.6).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: niedokrwistość, trombocytopenia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często: leukopenia, pancytopenia

Rzadko: niewydolność szpiku kostnego, w tym aplazja dotycząca krwinek czerwonych, agranulocytoza, niedokrwistość makrocytowa, makrocytemia

Badania diagnostyczne

Rzadko: zmniejszenie aktywności czynników krzepnięcia (co najmniej jednego), nieprawidłowewyniki testów krzepnięcia (jak wydłużony czas protrombinowy, wydłużony czas częściowejtromboplastyny po aktywacji, wydłużony czas trombinowy, wydłużony INR) (patrz punkt 4.6),niedobór biotyny/ niedobór biotynidazy.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: drżenie

Często: zaburzenia pozapiramidowe, osłupienie (stupor)*, senność, drgawki*, zaburzenia pamięci, ból

głowy, oczopląs, zawroty głowy

Niezbyt często: śpiączka*, encefalopatia*, letarg* (patrz poniżej), przemijające objawy parkinsonizmu, ataksja, parestezje, nasilone napady drgawkowe.

Rzadko: przemijające otępienie, związane z przemijającą atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze

*Osłupienie (stupor) lub letarg, czasami powodujące przejściową śpiączkę (encefalopatia), zarówno izolowane, jak i skojarzone z nawrotem napadów podczas leczenia walproinianem sodu, które zmniejszały się po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki leku. Takie stany najczęściej występują u pacjentów otrzymujących kilka leków przeciwpadaczkowych (zwłaszcza fenobarbital lub topiramat)lub po nagłym zwiększeniu dawkowania walproinianu sodu.

Zaburzenia ucha i błędnika

Często: osłabienie słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: wysięk opłucnowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności

Często: wymioty, nieprawidłowości dotyczące dziąseł (głównie hiperplazja dziąseł), zapalenie jamy ustnej, bóle żołądka, biegunka często występują u niektórych pacjentów na początku leczenia;przemijają zwykle po kilku dniach bez konieczności przerywania leczenia. Niezbyt często: zapalenie trzustki, czasami kończące się zgonem (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: niewydolność nerek

Rzadko: mimowolne oddawanie moczu, środmiąższowe zapalenie nerek., przemijający zespół Fanconiego (mechanizm powstania tego zaburzenia nie jest znany).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: nadwrażliwość, przemijające i (lub) zależne od dawki leku wypadanie włosów, zaburzeniapaznokci i łożyska paznokcia

Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, wysypka, nieprawidłowości dotyczące włosa (takie jak nieprawidłowa struktura włosów, zmiany w kolorze włosów, nieprawidłowy wzrost włosów)Rzadko: martwica toksyczno- rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumieńwielopostaciowy, zespół ciężkiej nadwrażliwości obejmujący w szczególności wysypkę polekową zeozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and SystemicSymptoms).

13

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często: zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza oraz złamania upacjentów stosujących Depakine Chronosphere w długoterminowej terapii. Mechanizm działaniaDepakine Chronosphere wpływający na metabolizm kostny nie został ustalony. Rzadko: układowy toczeń rumieniowaty, rabdomioliza (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia endokrynologiczne

Niezbyt często: zespół niedostosowanego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH ang. Syndrome of Inappropriate Secretion of ADH), hiperandrogenizm (nadmierne owłosienie typu męskiego, wirylizm, trądzik, łysienie typu męskiego i (lub) zwiększone stężenie androgenu).Rzadko: niedoczynność tarczycy (patrz punkt 4.6)

Zaburzenia metabolizmu

Często: hiponatremia, zwiększenie masy ciała*Rzadko: hiperamonemia**, otyłość

* Należy sprawdzać, czy nie następuje zwiększenie masy ciała, gdyż jest jednym z czynników zespołu policystycznych jajników (patrz punkt 4.4).

**Mogą wystąpić przypadki izolowanej i umiarkowanej hiperamonemii (zwiększone stężenieamoniaku we krwi) bez zmian wyników laboratoryjnych testów czynności wątroby, co nie wymagaprzerwania leczenia. Zgłaszano również przypadki hiperamonemii z objawami neurologicznymi, cowymaga dodatkowych badań (patrz punkt 4.4).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Rzadko: zespół mielodysplastyczny

Zaburzenia naczyniowe

Często: krwotok (patrz punkt 4.4 oraz 4.6) Niezbyt często: zapalenie naczyń.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: hipotermia, obwodowe obrzęki o umiarkowanym nasileniu.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często: nieregularne cykle miesiączkoweNiezbyt często: brak miesiączki

Rzadko: niepłodność męska, zespół policystycznych jajników

Zaburzenia psychiczne

Często: stan splątania, halucynacje, agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi.

Rzadko: nietypowe zachowanie*, nadaktywność psychomotoryczna*, zaburzenia uczenia się*

*te działania niepożądane obserwowane są u dzieci i młodzieży

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309,e-mail:

[email protected]

14

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Kliniczne objawy ciężkiego przedawkowania to zwykle: śpiączka ze zmniejszeniem napięciamięśniowego, hiporefleksja, zwężenie źrenic, zaburzenia oddychania, kwasica metaboliczna,hipotensja i zapaść krążeniowa/wstrząs krążeniowy.

Rokowanie po przedawkowaniu leku jest na ogół pomyślne, chociaż zgłaszano kilka przypadków zgonów.

Objawy mogą być zmienne, zgłaszano występowanie napadów drgawkowych, jeżeli stężeniewalproinianu we krwi było bardzo duże.

Zgłaszano przypadki zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu.Obecność sodu w postaciach farmaceutycznych walproinianu może prowadzić do hipernatremii wwypadku przedawkowania produktu leczniczego.

Nie istnieje swoista odtrutka na walproinian. Leczenie polega zatem na czynnościach służących usunięciu leku i postępowaniu podtrzymującym podstawowe czynności życiowe. Leczenie przedawkowania jest objawowe, powinno być przeprowadzone w szpitalu i obejmować płukanie żołądka (do 10 -12 godzin po zażyciu leku) oraz monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego i oddechowego.

W kilku przypadkach okazało się skuteczne zastosowanie naloksonu w celu zmniejszenia zaburzeńświadomości.

W razie znacznego przedawkowania można zastosować hemodializę i hemoperfuzję.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwdrgawkoweKod ATC: N 03 AG 01

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Walproinian działa na ośrodkowy układ nerwowy.

Badania farmakologiczne na zwierzętach wykazały, że walproinian sodu wykazuje działanieprzeciwdrgawkowe w różnych modelach eksperymentalnej padaczki (napady drgawkowe uogólnione iczęściowe).

U ludzi produkt wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w różnych typach padaczek i profilaktyczne (zapobiegające nawrotom) w chorobie afektywnej dwubiegunowej.Podstawowy mechanizm działania leku polega na zwiększeniu aktywności układu kwasu gamma-aminomasłowego (GABA).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Walproinian sodu

Biodostępność walproinianów po podaniu doustnym jest bliska 100%.

Objętość dystrybucji jest w zasadzie odniesiona do krwi i płynów zewnątrzkomórkowych. Stężenie kwasu walproinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jest bardzo zbliżone do stężeniafrakcji wolnej leku w osoczu. Walproinian sodu przenika przez łożysko. Stosowanie walproinianusodu u matek karmiących powoduje przenikanie walproinianu do mleka w niewielkiej ilości (stężeniarzędu 1 do 10% stężeń w surowicy).

Stan stacjonarny stężenia w osoczu osiągany jest po podawaniu doustnym w ciągu 3 do 4 dni.Walproinian wiąże się w znacznym stopniu z białkami krwi, w zależności od dawki i stopniawysycenia.

Walproiniany są usuwane z organizmu przez hemodializę, ale podlega jej tylko część leku znajdującasię w surowicy w postaci wolnej (10%).

W przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwpadaczkowych, walproinian nie indukuje układucytochromu P450, a więc nie przyspiesza ani swojego rozpadu, ani rozpadu innych leków np.estrogenowo-progesteronowych.

15

Okres półtrwania leku w surowicy wynosi 8 do 20 godzin. Zazwyczaj jest krótszy u dzieci. Wydalanie walproinianu odbywa się głównie z moczem po uprzednim sprzężeniu z kwasem glukuronowym i β-oksydacji.

Depakine Chronosphere

Produkt jest postacią leku o przedłużonym uwalnianiu. Kwas walproinowy uwalnia się w taki samsposób z produktu Depakine Chronosphere jak i z Depakine Chrono tabletki powlekane oprzedłużonym uwalnianiu, zgodnie z dostępnymi badaniami biorównoważności. W porównaniu do produktu Depakine o bezpośrednim uwalnianiu, produkt Depakine Chronosphere stosowany w równoważnych dawkach, charakteryzuje się:

- podobną biodostępnością;

- zmniejszonym stężeniem maksymalnym Cmax (o około 25%);

- stosunkowo trwale utrzymującym się stężeniem w postaci plateau pomiędzy 4 i 14 godziną od podania.

Zmniejszenie stężeń maksymalnych prowadzi do utrzymania bardziej wyrównanego i harmonijnego przebiegu krzywej stężenia w ciągu 24 godzin; po podaniu w ciągu doby produktu Depakine Chronosphere w dwóch równych dawkach, wahania stężenia leku w osoczu zmniejszają się o połowę.Maksymalne stężenie we krwi występuje po 7 godzinach od podania; okres półtrwania wynosi około13 do 16 godzin.

Jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na parametry farmakokinetyczne leku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak dodatkowych przedklinicznych danych o bezpieczeństwie oprócz podanych w innych akapitach Charakterystyki Produktu Leczniczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Parafina stała dibehenian glicerolu

krzemionka koloidalna uwodniona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produktu nie wolno podawać z gorącymi posiłkami lub napojami.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Lek przechowywać w temperaturze poniżej 25oC w oryginalnym opakowaniu, w suchym miejscu. Nie należy stosować po terminie ważności zamieszczonym na pudełku tekturowym i saszetce.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt Depakine Chronosphere 100 pakowany jest w saszetki papier/aluminium/Surlyn (kopolimer etylenu i kwasu metakrylowego - cynk) lub w saszetki papier z emalią nitrocelulozową/aluminium/Surlyn (kopolimer etylenu i kwasu metakrylowego - cynk) (303 mg produktu, co odpowiada 100 mg walproinianu sodu).

Produkt Depakine Chronosphere 250 pakowany jest w saszetki papier/aluminium/ Surlyn (kopolimer etylenu i kwasu metakrylowego - cynk) lub w saszetki papier z emalią

16

nitrocelulozową/aluminium/Surlyn (kopolimer etylenu i kwasu metakrylowego - cynk) (758 mg

produktu, co odpowiada 250 mg walproinianu sodu).

Depakine Chronosphere 500 pakowany jest w saszetki papier/aluminium/ Surlyn (kopolimer etylenu i kwasu metakrylowego - cynk) lub w saszetki papier z emalią nitrocelulozową/aluminium/Surlyn (kopolimer etylenu i kwasu metakrylowego - cynk) (1515 mg produktu, co odpowiada 500 mgwalproinianu sodu).

Depakine Chronosphere 750 pakowany jest w saszetki papier/aluminium/ Surlyn (kopolimer etylenu i kwasu metakrylowego - cynk) lub w saszetki papier z emalią nitrocelulozową/aluminium/Surlyn (kopolimer etylenu i kwasu metakrylowego - cynk) (2273 mg produktu, co odpowiada 750 mgwalproinianu sodu).

Depakine Chronosphere 1000 pakowany jest w saszetki papier/aluminium/ Surlyn (kopolimer etylenu i kwasu metakrylowego - cynk) lub w saszetki papier z emalią nitrocelulozową/aluminium/Surlyn (kopolimer etylenu i kwasu metakrylowego - cynk) (3030 mg produktu, co odpowiada 1000 mgwalproinianu sodu).

Produkt Depakine Chronosphere jest dostępny w opakowaniach po 30 saszetek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Produkt podaje się doustnie.

Produkt Depakine Chronosphere nie ma smaku i należy go podawać wsypując do papkowategopokarmu (jogurt, mus owocowy, twarożek itp.) lub napojów (soki owocowe) chłodnych lubprzechowywanych w temperaturze pokojowej.

Produktu Depakine Chronosphere nie należy podawać z ciepłymi ani gorącymi pokarmami czy napojami (zupa, kawa, herbata itd.).

Produkt Depakine Chronosphere nie może być podawany w butelce do karmienia smoczkiem,ponieważ mikrogranulki mogą zatykać otwór smoczka.

W przypadku podawania produktu Depakine Chronosphere z płynami zaleca się przepłukać szklankęniewielką ilością wody i wypić, ponieważ mikrogranulki mogą pozostawać przyklejone do ścianekszklanki.

Przygotowany do podania lek musi być zażyty natychmiast, nie należy go żuć.Nie należy zostawiać leku do późniejszego zażycia.

Ze względu na przedłużony proces uwalniania i rodzaj substancji pomocniczych wszystkie składnikiproduktu, z wyjątkiem substancji czynnych, nie są wchłanianie w przewodzie pokarmowym; są onewydalane z kałem po całkowitym uwolnieniu substancji czynnych.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sanofi-Aventis Sp. z o.o. ul. Bonifraterska 1700-203 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenia nr: 11950, 11949, 11948, 11947, 11946

17

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05 grudnia 2005 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 grudnia 2010

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

07/2017

18