CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkiezidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelumedycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

DEPAKINE, 288,2 mg/5 ml, syrop

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

5 ml syropu zawiera 288,2 mg sodu walproinianu (Natrii valproas).

Substancje pomocnicze: metylu p-hydroksybenzoesan, propylu p-hydroksybenzoesan, sacharoza,sorbitol (roztwór 70 %), glicerol.

Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Syrop.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli i dzieci:

W monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi:

- w leczeniu napadów padaczkowych uogólnionych: napady kloniczne, toniczne, napady

toniczno-kloniczne, napady nieświadomości, napady miokloniczne i atoniczne;

- w leczeniu napadów częściowych: napady częściowe, które są lub nie są wtórnie uogólnione.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Zwykle zalecane dawki wynoszą:

- niemowlęta i dzieci: 30 mg/kg mc. na dobę,- młodzież i dorośli: 20 do 30 mg/kg mc. na dobę.

Lek zaleca się podawać podczas posiłków:

- u dzieci poniżej 1 roku życia w 2 dawkach podzielonych;- u pacjentów powyżej 1 roku życia w 3 dawkach podzielonych.

Rozpoczynanie leczenia walproinianem sodu

Leczenie walproinianem sodu u pacjentów otrzymujących inne leki przeciwpadaczkowe należywprowadzać stopniowo, osiągając optymalną dawkę leku w ciągu 2 tygodni, a następnie stopniowozmniejszać dawki innych leków przeciwpadaczkowych, jednocześnie kontrolując objawy choroby.

U pacjentów nie przyjmujących innych leków przeciwpadaczkowych dawkę walproinianu sodu należy zwiększać co 2-3 dni w celu osiągnięcia optymalnej dawki leku w ciągu około tygodnia.

Dzieci i młodzież płci żeńskiej, kobiety w wieku rozrodczym i kobiety w ciąży

Leczenie produktem leczniczym Depakine powinien wprowadzać i nadzorować lekarz specjalizujący się w leczeniu padaczki. Leczenie można rozpocząć wyłącznie wtedy, gdy inne metody leczenia są

nieskuteczne lub nie są tolerowane (patrz punkty 4.4 i 4.6). Podczas regularnych kontroli lekarskich należy każdorazowo starannie rozważyć korzyści i ryzyko prowadzonej terapii. Najlepiej przepisywać produkt leczniczy Depakine w monoterapii, w najniższej skutecznej dawce i, jeśli to możliwe, w postaci o przedłużonym uwalnianiu, aby uniknąć wystąpienia maksymalnych stężeń walproinianu w osoczu. Podczas ciąży dawkę dobową należy podzielić na co najmniej dwie dawki pojedyncze.

Sposób podawania

Lek jest podawany za pomocą strzykawki z zaznaczoną podziałką, którą umieszcza się w nasadce. Butelka pakowana jest łącznie ze strzykawką z zaznaczoną podziałką oraz nasadką.

Strzykawki nie należy stosować do podawania innych leków, ponieważ zaznaczona podziałka na strzykawce jest ściśle określona dla leku Depakine syrop.

Postępowanie podczas pierwszego otwarcia butelki:- należy otworzyć butelkę;

- umieścić końcówkę nasadki w otworze butelki i nacisnąć w celu całkowitego wprowadzenia

nasadki do butelki.

Nasadka powinna pozostawać w butelce przez cały czas stosowania leku. Po każdym użyciu butelkę należy zamknąć zatyczką.

W celu pobrania leku do strzykawki należy wykonać następujące czynności: - umieścić strzykawkę w nasadce;

- odwrócić butelkę i zablokować strzykawkę;

- pociągnąć tłok w dół i nabrać do strzykawki przepisaną dawkę. Pobraną dawkę leku należy

odczytać na miarce tłoku.

- ponownie należy odwrócić butelkę i zablokować strzykawkę;- zdjąć strzykawkę z nasadki;

- zamknąć butelkę zatyczką;

- po podaniu syropu strzykawkę należy przepłukać 2 lub 3 razy wodą.

Po pierwszym otwarciu butelki lek może być przechowywany przez okres 1 miesiąca.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na walproinian sodu lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu leczniczego wymienioną w punkcie 6.1.

- Ostre i przewlekłe zapalenie wątroby.

- Stosowanie u pacjenta z przebytym ciężkim zapaleniem wątroby, zwłaszcza polekowym lub u pacjenta z wywiadem rodzinnym świadczącym o ciężkim zapaleniu wątroby.- Porfiria.

- Jednoczesne stosowanie z meflochiną.

- Stosowanie walproinianu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami mitochondrialnymi wywołanymi mutacjami genu jądrowego kodującego enzym mitochondrialny - polimerazę γ (POLG), np. u osób z zespołem Alpersa-Huttenlochera, oraz u dzieci w wieku poniżej dwóch lat z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG (patrz punkt 4.4).

- Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W rzadkich przypadkach rozpoczęcie leczenia lekiem przeciwpadaczkowym może powodować upacjenta zwiększenie częstości napadów padaczkowych lub wystąpienie nowego typu napadów. Wprzypadku walproinianu, dotyczy to głównie zmiany jednocześnie stosowanego innego lekuprzeciwpadaczkowego lub interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5.), toksyczności (chorobywątroby lub encefalopatia - patrz punkt 4.8.) lub przedawkowania.

2

Specjalne ostrzeżenia

Zaburzenia czynności wątroby

W rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie znacznego uszkodzenia wątroby, kończącego się niekiedy zgonem.

Najbardziej narażone na ryzyko wystąpienia tych zaburzeń są niemowlęta i dzieci poniżej 3 lat życia zciężką padaczką, otrzymujące kilka leków przeciwpadaczkowych, a szczególnie z padaczką i zuszkodzeniem mózgu, z opóźnionym rozwojem psychomotorycznym i (lub) metaboliczną lubgenetyczną chorobą zwyrodnieniową. U dzieci powyżej 3 lat częstość wystąpienia takich zaburzeńzmniejsza się znacząco i progresywnie do wieku.

W większości przypadków zaburzenia czynności wątroby obserwowano w pierwszych 6 miesiącach leczenia, najczęściej między 2 a 12 tygodniem leczenia i zwłaszcza podczas stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych.

Objawy

Wczesna diagnoza jest głównie oparta na stwierdzonych objawach klinicznych. Lekarz szczególnie powinien wziąć pod uwagę dwa typy objawów, które mogą wystąpić przed żółtaczką, zwłaszcza upacjentów w grupie ryzyka:

- niespecyficzne ogólne objawy, zwykle o nagłym początku, takie jak: osłabienie, brak apetytu,

senność, czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha;

- nawrót napadów padaczkowych, chociaż leczenie jest właściwie prowadzone.Pacjent lub jego rodzina (w przypadku dziecka) powinien być poinformowany, że w razie wystąpieniatakich objawów należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Oprócz przeprowadzenia badanialekarskiego należy sprawdzić laboratoryjne parametry czynności wątroby.

Rozpoznanie

Przed leczeniem i podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy okresowo monitorować czynnośćwątroby.

Wśród rutynowych testów laboratoryjnych największe znaczenie mają testy, które odnoszą się do syntezy białek, a zwłaszcza PT (czasu protrombinowego). W razie stwierdzenia nieprawidłowego czasu protrombinowego, zwłaszcza jeżeli nieprawidłowe są także wyniki innych testów (znaczące zmniejszenie stężenia fibrynogenu i czynników krzepnięcia, zwiększenie stężenia bilirubiny i zwiększenie aktywności aminotransferaz - patrz Środki ostrożności dotyczące stosowania), lekarzpowinien przerwać leczenie walproinianem sodu (również produktami zawierającymi salicylany,jeżeli są jednocześnie przyjmowane przez pacjenta, ponieważ salicylany mają tę samą drogę przemianmetabolicznych).

Zapalenie trzustki

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, czasami kończące się zgonem. Najbardziej narażone są małe dzieci; ryzyko zmniejsza się wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być: ciężka padaczka, uszkodzenia neurologiczne i stosowanie leków przeciwpadaczkowych. Niewydolność wątroby współistniejąca z zapaleniem trzustki zwiększa ryzyko zgonu.

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowanoprzypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebobadań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli izachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane niewykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania walproinianusodu. W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.

Karbapenemy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walproinianu i karbapenemów.

3

Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej

Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności częściej zgłaszano wywołane stosowaniem walproinianu - ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby - u pacjentów z dziedzicznym zespołemneurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG),np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera.

Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. niewyjaśnionąencefalopatię, lekooporną padaczkę (ogniskową, miokloniczną), stan padaczkowy, opóźnienia w rozwoju, regresję czynności psychoruchowych, neuropatię aksonalną czuciowo-ruchową, miopatię, ataksję móżdżkową, oftalmoplegię lub powikłaną migrenę z aurą w okolicy potylicznej. Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń (patrz punkt 4.3).

Nasilone napady drgawkowe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, niektórzy pacjenci podczasstosowania walproinianów mogą odczuwać, zamiast poprawy, przemijające nasilenie częstości i ciężkości napadów drgawkowych (w tym stan padaczkowy), lub pojawienie się nowych rodzajów napadów drgawkowych. Należy poinformować pacjentów, że w razie nasilenia się napadów drgawkowych powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem.

Lek zawiera parahydroksybenzoesany i może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

Lek zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancjąfruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy - galaktozy lub niedoborem sacharozy-izomaltazy, niepowinni przyjmować produktu Depakine.

Lek zawiera sorbitol. Nie należy stosować leku Depakine u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy wykonywaćlaboratoryjne testy czynności wątroby, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka (patrz Specjalneostrzeżenia).

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych może wystąpić izolowane iprzemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi, zwłaszcza na początku leczenia, bezwystąpienia innych objawów klinicznych. W takim przypadku zaleca się wykonanie bardziejdokładnych testów laboratoryjnych (zwłaszcza czasu protrombinowego) w celu ewentualnegodostosowania dawkowania leku i powtórzenie badań laboratoryjnych.

U dzieci poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii poprzedzonej ocenąjego terapeutycznej korzyści w porównaniu do ryzyka uszkodzenia wątroby lub zapalenia trzustki(patrz: Specjalne ostrzeżenia).

Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę.

Badania laboratoryjne (badanie morfologii krwi z rozmazem, w tym liczba płytek krwi, czaskrwawienia i ocena testów krzepnięcia) są zalecane przed rozpoczęciem leczenia, również przedzabiegiem operacyjnym i w przypadku samoistnych krwiaków lub krwawień (patrz punkt 4.8).

U dzieci przed jednoczesnym podaniem salicylanów należy rozważyć ryzyko toksycznego działania na wątrobę (patrz: Specjalne ostrzeżenia) i ryzyko wystąpienia krwawienia.

4

U pacjentów z niewydolnością nerek może dojść do zwiększenia stężenia frakcji wolnej kwasuwalproinowego w surowicy i do konieczności zmniejszenia dawki leku.

Rzadko zgłaszano występowanie zapalenia trzustki, dlatego w przypadku ostrych bólów brzucha,również przed zabiegiem chirurgicznym, zaleca się oznaczenie aktywności enzymów trzustkowych.Jeśli wystąpi zapalenie trzustki, leczenie walproinianem sodu należy przerwać.

Walproinianu sodu nie zaleca się stosować u pacjentów z niedoborem enzymów w cyklu przemianmocznika. Opisywano u tych pacjentów rzadkie przypadki zwiększonego stężenia amoniaku we krwi iwystąpienie śpiączki.

U dzieci z wywiadem świadczącym o niewyjaśnionych objawach dotyczących przewodupokarmowego (brak apetytu, wymioty), o epizodach śpiączki, opóźnieniu rozwoju umysłowego lub oprzypadkach występowania w rodzinie śmierci noworodków lub dzieci, należy przed rozpoczęciemleczenia walproinianem sodu wykonać metaboliczne badania, zwłaszcza stężenie amoniaku we krwina czczo i po posiłku.

Walproinian sodu w bardzo rzadkich przypadkach może powodować ujawnienie się choróbimmunologicznych, dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyćkorzyści z zastosowania leku w stosunku do ryzyka jego szkodliwego działania.

U pacjentów leczonych walproinianem sodu może dojść do zwiększenia masy ciała. Przedrozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia takiego ryzyka iprzedsięwziąć odpowiednie środki w celu jego minimalizowania.

Pacjentów z niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej II należy poinformować o zwiększonym ryzyku rabdomiolizy podczas stosowania walproinianu.

Nie zaleca się picia alkoholu podczas leczenia walproinianem.

Walproinian sodu jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, dlatego upacjentów chorych na cukrzycę badanie na obecność ciał ketonowych może dawać wynik fałszywiedodatni.

Dzieci i młodzież płci żeńskiej, kobiety w wieku rozrodczym i kobiety w ciąży:

Produkt leczniczy Depakine nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży płci żeńskiej,u kobiet w wieku rozrodczym ani u kobiet w ciąży, chyba że inne metody leczenia są nieskutecznelub nie są tolerowane. Ograniczenie to wynika z dużego potencjału teratogennego walproinianuoraz ryzyka wywołania wad rozwojowych u niemowląt narażonych na walproinian w życiupłodowym. Należy podczas regularnych kontroli lekarskich każdorazowo uważnie przeanalizowaćkorzyści i ryzyko ze stosowania produktu w okresie dojrzewania oraz niezwłocznie, gdy kobieta w wieku rozrodczym leczona produktem leczniczym Depakine planuje ciążę lub zajdzie w ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczeniaoraz być poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu leczniczegoDepakine w czasie ciąży (patrz punkt 4.6).

Lekarz przepisujący lek musi upewnić się, że pacjentka otrzymała wyczerpującą informacjęo zagrożeniach wraz z odpowiednimi materiałami, takimi jak broszura informacyjna dla pacjenta,co ułatwi jej zrozumienie zagrożeń.

W szczególności lekarz przepisujący musi mieć pewność, że pacjentka rozumie: • Charakter i skalę zagrożeń związanych z narażeniem w czasie ciąży, zwłaszcza ryzyko teratogenne oraz ryzyko wywołania wad rozwojowych.

• Potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji.

• Potrzebę regularnej kontroli leczenia.

5

• Potrzebę niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym, jeśli pacjentka rozważa zajście

w ciążę lub istnieje możliwość, że zaszła w ciążę.

Jeśli to możliwe, u kobiet planujących ciążę należy dołożyć wszelkich starań, aby przed zajściemw ciążę zamienić leczenie walproinianem na inne, odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.6).

Leczenie walproinianem można kontynuować jedynie po ponownej ocenie korzyści i ryzykawynikających z leczenia walproinianem u pacjentek będących pod opieką lekarza specjalizującegosię w leczeniu padaczki.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ walproinianu na inne leki

Neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny

Walproinian może wzmagać działanie neuroleptyków, inhibitorów MAO, leków przeciwdepresyjnychoraz benzodiazepin. W takiej sytuacji dawki leków powinny być modyfikowane w zależności odobrazu klinicznego.

Lit

Walproinian nie ma wpływu na stężenie litu w surowicy.

Fenobarbital

Walproinian zwiększa stężenie fenobarbitalu w osoczu z powodu hamowania metabolizmu wwątrobie, co powoduje sedację, zwłaszcza u dzieci. W związku z tym konieczne jest dokładnemonitorowanie kliniczne pacjentów stosujących jednocześnie walproinian i fenobarbital przezpierwsze 15 dni leczenia. Jeśli wystąpią objawy sedacji, należy natychmiast zmniejszyć dawkęfenobarbitalu, a w razie konieczności oznaczyć jego stężenie w osoczu.

Prymidon

Walproinian stosowany jednocześnie z prymidonem powoduje zwiększenie jego stężenia w osoczu oraz nasilenie działań niepożądanych (sedacja). Zjawisko to ma tendencję do zanikania w czasie długotrwałego stosowania obydwu leków jednocześnie. Konieczna jest obserwacja objawów klinicznych i ewentualna korekta dawkowania prymidonu, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia skojarzonego.

Fenytoina

Pochodne kwasu walproinowego powodują zmniejszenie stężenia całkowitego fenytoiny w osoczu.Ponadto walproinian zwiększa stężenie wolnej fenytoiny, jest możliwe wystąpienie objawówprzedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z wiązań z białkami i zmniejsza jejmetabolizm w wątrobie). Zalecana jest obserwacja kliniczna. W przypadku oznaczania stężeniafenytoiny w osoczu, należy szczególną uwagę zwrócić na poziom frakcji wolnej.

Karbamazepina

Zgłaszano toksyczne działanie podczas jednoczesnego stosowania walproinianu sodu i karbamazepiny, ponieważ walproinian może nasilać toksyczne działanie karbamazepiny. Zaleca się kliniczną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku skojarzonego leczenia i dostosowanie dawek leku, jeżeli konieczne.

Lamotrygina

Walproinian sodu zmniejsza metabolizm lamotryginy i wydłuża jej okres półtrwania niemaldwukrotnie. To działanie walproinianu sodu prowadzi do zwiększenia toksyczności lamotryginy. W związku z tym istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiej wysypki. Podczas jednoczesnego stosowania lamotryginy i kwasu walproinowego zaleca się obserwację kliniczną pacjenta oraz dostosowanie dawki leków (zmniejszenie dawki lamotryginy).

6

Zydowudyna

Walproinian może powodować zwiększenie stężenia zydowudyny w osoczu, co może prowadzić donasilenia jej toksyczności.

Felbamat

Kwas walproinowy może zmniejszać średni czas eliminacji felbamatu do 16%.

Olanzapina

Kwas walproinowy może zmniejszać stężenie olanzapiny w osoczu.

Rufinamid

Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stężenia rufinamidu w osoczu. Ten wzrost jestzależny od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować ostrożność, w szczególności u dzieci,gdyż efekt ten jest większy w tej populacji.

Propofol

Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stężenia propofolu we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania propofolu i kwasu walproinowego należy rozważyć zmniejszenie dawkipropofolu.

Nimodypina

Jednoczesne przyjmowanie nimodypiny z kwasem walproinowym może zwiększyć biodostępność nimodypiny o około 50%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny w razie znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.

Wpływ innych leków na walproinian

Leki przeciwpadaczkowe

Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (w tym: fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) mogą powodować zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu. W przypadku terapii skojarzonej,dawki powinny być dostosowane do stężenia leków w osoczu.

Felbamat

Jednoczesne stosowanie felbamatu i walproinianu zmniejsza średni czas eliminacji kwasuwalproinowego od 22% do 50% i w konsekwencji zwiększa stężenie kwasu walproinowego we krwi.Zaleca się monitorowanie dawki walproinianu.

Fenytoina, fenobarbital

Stężenie metabolitów kwasu walproinowego może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną lub fenobarbitalem. Dlatego pacjenci leczeni tymi dwoma lekami powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia hiperamonemii.

Meflochina

Lek ten przyspiesza metabolizm kwasu walproinowego i obniża próg drgawkowy. W czasiejednoczesnej terapii walproinianem i meflochiną może dojść do zwiększenia częstości napadówpadaczkowych.

Jednoczesne stosowanie walproinianu z meflochiną jest przeciwwskazane.

Leki silnie wiążące się z białkami krwi

W wypadku jednoczesnego stosowania walproinianu i leków silnie wiążących się z białkami krwi (np.kwas acetylosalicylowy), może dochodzić do zwiększenia stężenia wolnego walproinianu w osoczu.

Środki przeciwzakrzepowe zależne od witaminy K

Należy dokładne monitorować czas protrombinowy w razie jednoczesnego stosowania walproinianu i środków przeciwzakrzepowych zależnych od witaminy K.

7

Cymetydyna, erytromycyna

W wypadku jednoczesnego stosowania z cymetydyną lub erytromycyną, stężenie kwasuwalproinowego w osoczu może być zwiększone w wyniku hamowania metabolizmu w wątrobie.

Antybiotyki typu karbapenemu (panipenem, meropenem, imipenem)

Leki te mogą powodować zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi poniżej stężenia terapeutycznego (od 60% do 100% w ciągu dwóch dni), czasami związane z występowaniem drgawek. W razie konieczności podania tych antybiotyków należy monitorować stężenie kwasuwalproinowego we krwi.

Ryfampicyna

Może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi i prowadzić do braku skutecznościklinicznej walproinianu. W przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu z ryfampicyną możebyć konieczne dostosowanie dawki walproinianu.

Inhibitory proteazy

Inhibitory proteazy takie jak lopinawir, rytonawir stosowane jednocześnie z walproinianem, zmniejszają stężenie walproinianu w osoczu.

Cholestyramina

Cholestyramina stosowana jednocześnie, może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu.

Inne interakcje

Występowanie encefalopatii i (lub) hyperamonemii było związane z jednoczesnym stosowaniemwalproinianu i topiramatu lub acetazolamidu. Pacjenci leczeni jednocześnie tymi dwoma lekami powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów encefalopatii spowodowanej hyperamonemią.

Kwetiapina

Jednoczesne stosowanie walproinianu i kwetiapiny może zwiększyć ryzyko wystąpienia neutropenii / leukopenii.

Walproinian nie pobudza układu enzymów wątrobowych, a w związku z tym nie wpływa naskuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego Depakine nie należy stosować u dzieci i młodzieży płci żeńskiej, u kobietw wieku rozrodczym ani u kobiet w ciąży, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie sątolerowane. Kobiety w wieku rozrodczym w czasie leczenia muszą stosować skuteczne metodyantykoncepcji. Jeśli to możliwe, u kobiet planujących ciążę należy dołożyć wszelkich starań, abyprzed zajściem w ciążę dokonać zmiany na odpowiednie alternatywne leczenie.

Ciąża

Ryzyko narażenia ciąży związane z walproinianem

Zarówno monoterapia, jak i politerapia walproinianem podczas ciąży są związane znieprawidłowościami występującymi u dziecka. Dostępne dane sugerują, że terapia wielolekowazawierająca walproinian jest związana z większym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia walproinianiem.

Wady wrodzone

Dane uzyskane z metaanalizy (włączając rejestry i badania kohortowe) wykazały wrodzone wadyrozwojowe u 10,73% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasieciąży (95% przedział ufności: 8,16 -13,29) - oznacza to większe ryzyko ciężkich wad rozwojowych

8

niż dla populacji ogólnej, w której ryzyko to wynosi około 2-3%. Ryzyko jest zależne od dawki, ale nie udało się ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje.

Dostępne dane wskazują na zwiększoną częstość występowania łagodnych i ciężkich wadrozwojowych. Do najczęstszych ich rodzajów należą wady cewy nerwowej, dysmorfizm twarzy,rozszczep wargi i podniebienia, kraniostenoza, wady serca, nerek i układu moczowo-płciowego, wadykończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej) i wielorakie nieprawidłowości dotycząceróżnych układów organizmu.

Zaburzenia rozwojowe

Dane wykazały, że narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko wydaje się zależne od dawki, ale na podstawie dostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje. Niepewny jest także dokładny ciążowy okres zagrożenia tymi skutkami i nie można wykluczyć ryzyka przez cały okres ciąży.

Badania dzieci przedszkolnych, które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian,wykazały u maksymalnie 30-40% z nich opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, takie jakpóźniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia, mniejsze zdolności intelektualne, słabe zdolnościjęzykowe (mówienie i rozumienie) oraz problemy z pamięcią.

Iloraz inteligencji (IQ, ang intelligence quotient) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, był średnio 7-10 punktów mniejszy niżu dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć roli czynnikówwikłających, istnieją dowody, że u dzieci narażonych na walproinian ryzyko upośledzeniaintelektualnego może być niezależne od IQ matki.

Dane dotyczące długoterminowych wyników są ograniczone.

Dostępne dane wskazują, że u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istniejezwiększone w stosunku do ogólnej populacji badanej ryzyko zaburzeń autystycznych (okołotrzykrotne) oraz autyzmu dziecięcego (około pięciokrotne).

Ograniczone dane wskazują, że dzieci narażone na walproinian w życiu płodowym mogą być bardziejnarażone na rozwój objawów deficytu uwagi/zespół nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD, ang.attention deficit/hyperactivity disorder) niż pozostałe dzieci.

Dzieci i młodzież płci żeńskiej i kobiety w wieku rozrodczym (patrz powyżej oraz punkt 4.4)

Jeśli kobieta planuje ciążę

• W czasie ciąży, toniczno-kloniczne napady padaczkowe matki i stany padaczkowe z niedotlenieniem mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka.

• U kobiet planujących ciążę lub będących w ciąży, leczenie walproinianem należy ponownie

ocenić.

• Jeśli to możliwe, u kobiet planujących ciążę należy dołożyć wszelkich starań, aby przed

zajściem w ciążę dokonać zmiany na odpowiednie alternatywne leczenie.

• Nie należy przerywać leczenia walproinianem bez ponownej oceny przez lekarza specjalizującego się w leczeniu padaczki korzyści i ryzyka związanych z tym leczeniem. Jeśli na podstawie dokładnej oceny ryzyka i korzyści, leczenie walproinianem w czasie ciąży jest kontynuowane, należy zastosować się do poniższych zaleceń:

- Należy stosować najniższą skuteczną dawkę, a dawkę dobową walproinianu podzielić na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia. Korzystniejsze może być zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu, gdyż pozwala to uniknąć wystąpienia wysokich stężeń walproinianu w osoczu.

- Suplementacja folianami przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej

powszechnej dla wszystkich ciąż. Jednakże dostępne dowody nie wskazują, że zapobiega

9

to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.

- Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny, w celu wykrycia ewentualnego

wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad.

Ryzyko u noworodka

• Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Zespół krwotoczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i (lub) ze zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Jednakże, zespół ten trzeba odróżnić od zmniejszenia aktywności czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tych względów należy oznaczyć u noworodków liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi.

• Zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży.

• Zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy u noworodków, których matki przyjmowały

walproinian w czasie ciąży.

• Objawy odstawienia (takie jak, w szczególności, pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania) mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży.

Karmienie piersią

Walproinian jest wydzielany do mleka matki w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy.U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzeniahematologiczne (patrz punkt 4.8).

Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia produktem Depakine, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.

Płodność

U kobiet stosujących walproinian zgłaszano brak miesiączki, zespół policystycznych jajników i podwyższony poziom testosteronu (patrz punkt 4.8). Przyjmowanie walproinianu może równieżzaburzać płodność u mężczyzn (patrz punkt 4.8). Opisy przypadków wskazują, że zaburzenia płodności są przemijające po zaprzestaniu leczenia.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Kierowcy i operatorzy maszyn powinni być ostrzeżeni o możliwości wystąpienia senności, zwłaszczaw wypadku stosowania kilku leków przeciwdrgawkowych lub w razie jednoczesnego stosowaniainnych leków (np. benzodiazepin), które również mogą powodować senność.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane wymienione poniżej uszeregowane są według częstości występowania przyzastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często(≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstośćnie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Wrodzone wady rozwojowe i zaburzenia rozwojowe (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.6).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: niedokrwistość, trombocytopenia (patrz punkt 4.4)Niezbyt często: leukopenia, pancytopenia

10

Rzadko: niewydolność szpiku kostnego, w tym aplazja dotycząca krwinek czerwonych, agranulocytoza, niedokrwistość makrocytowa, makrocytemia

Badania diagnostyczne

Rzadko: zmniejszenie aktywności czynników krzepnięcia (co najmniej jednego), nieprawidłowe wyniki testów krzepnięcia (jak wydłużony czas protrombinowy, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, wydłużony czas trombinowy, wydłużony INR) (patrz punkt 4.6),niedobór biotyny/ niedobór biotynidazy.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: drżenie

Często: zaburzenia pozapiramidowe, osłupienie (stupor)*, senność, drgawki*, zaburzenia pamięci, ból

głowy, oczopląs, zawroty głowy

Niezbyt często: śpiączka*, encefalopatia*, letarg* (patrz poniżej), przemijające objawy parkinsonizmu, ataksja, parestezje, nasilone napady drgawkowe.

Rzadko: przemijające otępienie, związane z przemijającą atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze

*Osłupienie (stupor) lub letarg, czasami powodujące przejściową śpiączkę (encefalopatia), zarównoizolowane, jak i skojarzone z nawrotem napadów podczas leczenia walproinianem sodu, którezmniejszały się po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki leku. Takie stany najczęściej występują upacjentów otrzymujących kilka leków przeciwpadaczkowych (zwłaszcza fenobarbital lub topiramat)lub po nagłym zwiększeniu dawkowania walproinianu sodu.

Zaburzenia ucha i błędnika

Często: osłabienie słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: wysięk opłucnowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności

Często: wymioty, nieprawidłowości dotyczące dziąseł (głównie hiperplazja dziąseł), zapalenie jamy ustnej, bóle żołądka, biegunka często występują u niektórych pacjentów na początku leczenia;przemijają zwykle po kilku dniach bez konieczności przerywania leczenia. Niezbyt często: zapalenie trzustki, czasami kończące się zgonem (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: niewydolność nerek

Rzadko: mimowolne oddawanie moczu, środmiąższowe zapalenie nerek, przemijający zespół Fanconiego (mechanizm powstania tego zaburzenia nie jest znany).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: nadwrażliwość, przemijające i (lub) zależne od dawki leku wypadanie włosów, zaburzenia paznokci i łożyska paznokcia

Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, wysypka, nieprawidłowości dotyczące włosa (takie jak nieprawidłowa struktura włosów, zmiany w kolorze włosów, nieprawidłowy wzrost włosów)Rzadko: martwica toksyczno- rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zespół ciężkiej nadwrażliwości obejmujący w szczególności wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and SystemicSymptoms).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często: zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza oraz złamania u pacjentów stosujących Depakine w długoterminowej terapii. Mechanizm działania Depakinewpływający na metabolizm kostny nie został ustalony.

Rzadko: układowy toczeń rumieniowaty, rabdomioliza (patrz punkt 4.4)

11

Zaburzenia endokrynologiczne

Niezbyt często: zespół niedostosowanego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH ang.Syndrome of Inappropriate Secretion of ADH), hiperandrogenizm (nadmierne owłosienie typu męskiego, wirylizm, trądzik, łysienie typu męskiego i (lub) zwiększone stężenie androgenu). Rzadko: niedoczynność tarczycy (patrz punkt 4.6)

Zaburzenia metabolizmu

Często: hiponatremia, zwiększenie masy ciała* Rzadko: hiperamonemia**, otyłość

*Należy sprawdzać, czy nie następuje zwiększenie masy ciała, gdyż jest jednym z czynników zespołu policystycznych jajników (patrz punkt 4.4).

**Mogą wystąpić przypadki izolowanej i umiarkowanej hiperamonemii (zwiększone stężenieamoniaku we krwi) bez zmian wyników laboratoryjnych testów czynności wątroby, co nie wymagaprzerwania leczenia. Zgłaszano również przypadki hiperamonemii z objawami neurologicznymi, co wymaga dodatkowych badań (patrz punkt 4.4).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Rzadko: zespół mielodysplastyczny

Zaburzenia naczyniowe

Często: krwotok (patrz punkt 4.4 oraz 4.6) Niezbyt często: zapalenie naczyń.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: hipotermia, obwodowe obrzęki o umiarkowanym nasileniu.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często: nieregularne cykle miesiączkoweNiezbyt często: brak miesiączki

Rzadko: niepłodność męska, jajniki policystyczne

Zaburzenia psychiczne

Często: stan splątania, halucynacje, agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi.

Rzadko: nietypowe zachowanie*, nadaktywność psychomotoryczna*, zaburzenia uczenia się*

*te działania niepożądane obserwowane są u dzieci i młodzieży

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309,e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

12

4.9 Przedawkowanie

Kliniczne objawy ciężkiego przedawkowania to: śpiączka, zmniejszenie napięcia mięśniowego,hiporefleksja, zwężenie źrenic i zaburzenia oddychania; może również wystąpić kwasicametaboliczna, hipotensja i zapaść krążeniowa/wstrząs krążeniowy.

Rokowanie w zatruciu pochodnymi kwasu walproinowego jest z reguły korzystne, choć poszczególnie ciężkich zatruciach opisywano zgon.

Pojawiać się mogą również inne objawy, opisywano m.in. napady drgawkowe w przypadku bardzodużych stężeń leku w osoczu.

Opisywano przypadki zwiększenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu.Obecność sodu w postaciach farmaceutycznych walproinianu może prowadzić do hipernatremii wwypadku przedawkowania produktu leczniczego.

Leczenie szpitalne w razie zatrucia powinno obejmować: stałe nadzorowanie czynności układu krążenia i oddychania. W najcięższych przypadkach konieczna może się okazać hemodializa lub hemoperfuzja. W pojedynczych przypadkach skuteczne było zastosowanie naloksonu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwdrgawkoweKod ATC: N 03 AG 01

Walproinian sodu wywiera działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Wykazuje działanieprzeciwdrgawkowe w różnych typach napadów drgawkowych u zwierząt i w różnych typach padaczkiu ludzi.

Doświadczalne i kliniczne badania z walproinianem wskazują na dwa typy działaniaprzeciwdrgawkowego leku. Pierwszy jest bezpośrednim efektem farmakologicznym, związanym zestężeniem walproinianu w surowicy i w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Drugi polega na niebezpośrednim działaniu, prawdopodobnie związanym z metabolitami walproinianu, które utrzymują się w ośrodkowym układzie nerwowym lub ze zmianami stężenia neuroprzekaźników albo bezpośrednim działaniem na błonę neuronu. Najbardziej uznana hipoteza dotyczy kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), którego stężenie zwiększa się po podaniuwalproinianu.

Walproinian skraca czas trwania pośredniej fazy snu i jednocześnie wydłuża fazę wolną snu.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Liczne badania farmakokinetyczne przeprowadzone z walproinianem wykazały następujące dane:- biodostępność walproinianu po doustnym podaniu wynosi prawie 100 %;- objętość dystrybucji jest głównie ograniczona do krwi i do ulegającego szybkiej wymianie płynu zewnątrzkomórkowego. Walproinian przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i do mózgu.

- okres półtrwania wynosi 15-17 godzin;

- minimalne stężenie leku w surowicy, niezbędne do uzyskania skuteczności terapeutycznej, wynosi 40-50 mg/l, w szerokim zakresie między 40 a 100 mg/l. W razie utrzymywania się stężenia leku powyżej 200 mg/l należy zredukować dawkę leku.

- stężenia leku w stanie stacjonarnym w surowicy osiągane są w ciągu 2 do 4 dni,

- walproinian w bardzo wysokim stopniu wiąże się z białkami krwi, jest to zależne od dawki

leku;

- lek jest wydalany głównie z moczem po przemianie metabolicznej polegającej na sprzęganiu z

kwasem glukuronowym i beta-utlenieniu;

- walproinian jest usuwany z organizmu za pomocą dializy, jednak hemodializa usuwa tylko

niezwiązaną z białkami osocza frakcję walproinianu (około 10 %);

- walproinian nie indukuje enzymów wchodzących w skład cytochromu P-450, w przeciwieństwie do większości innych leków przeciwdrgawkowych nie przyspiesza swojego

13

własnego metabolizmu, ani innych leków, takich jak środki estrogenowo-progesteronowe i doustne leki przeciwzakrzepowe.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak dodatkowych danych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

metylu p-hydroksybenzoesan 0,10 g propylu p-hydroksybenzoesan 0,02 g sacharoza 60,0 g sorbitol (roztwór 70 %) 15,0 g glicerol 15,0 g zapach wiśniowy 0,03 g kwas solny stężony lub

sodu wodorotlenek do pH 7,3-7,7 woda oczyszczona do 100 ml

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie stwierdzono.

6.3 Okres ważności

2 lata

Po otwarciu butelki: 1 miesiąc

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w suchym miejscu, chronić od światła.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z oranżowego szkła o pojemności 150 ml z nakrętką z polipropylenu (zamknięcie zabezpieczające przed otwarciem butelki przez dziecko) oraz dołączoną miarko-strzykawką i nasadkąw tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych zaleceń oprócz podanych w punkcie 4.2.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sanofi-Aventis France82, Avenue RaspailGentilly, 94250 Francja

14

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie MZ nr: R/3074

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA JEGO PRZEDŁUŻENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 kwietnia 1994 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 marca 2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

07/2017

15