CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

DEPO-PROVERA, 150 mg/ml, zawiesina do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml zawiesiny zawiera 150 mg medroksyprogesteronu octanu (Medroxyprogesteroni acetas). Fiolka 3,3 ml zawiera 500 mg medroksyprogesteronu octanu. Fiolka 6,7 ml zawiera 1000 mg medroksyprogesteronu octanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Produkt zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218) i propylu parahydroksybenzoesan (E216).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Zawiesina do wstrzykiwań.Biała zawiesina.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

 leczenie wspomagające i (lub) paliatywne w przypadku wznowy lub wystąpienia przerzutów

raka endometrium lub nerek;

 leczenie w przypadku wznowy lub wystąpienia przerzutów raka piersi u kobiet po menopauzie.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Rak endometrium lub nerek: na początku terapii zaleca się dawki od 400 do 1000 mg

medroksyprogesteronu octanu na tydzień, podawanego domięśniowo. Jeśli wystąpi poprawa w ciągukilku tygodni lub miesięcy oraz, gdy stan pacjenta wydaje się stabilny, istnieje możliwośćzastosowania dawki podtrzymującej, 400 mg miesięcznie.

Rak piersi: zalecana dawka początkowa to 500 mg do 1000 mg medroksyprogesteronu octanu na

dobę, podawanego domięśniowo przez 28 dni. Następnie należy stosować dawki podtrzymujące wynoszące 500 mg dwa razy w tygodniu tak długo, jak długo pacjentka reaguje na leczenie.

4.3 Przeciwwskazania

 nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1,

 ciąża lub podejrzenie ciąży,

 niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych do chwili ustalenia ostatecznego rozpoznania oraz

wykluczenia nowotworu złośliwego narządów rodnych,  zmiany w obrębie piersi o nieustalonej etiologii,

 ciężka niewydolność wątroby,

 czynne zakrzepowe zapalenie żył, bądź też aktualnie występujące lub podawane w

1

wywiadzie zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub choroba naczyń mózgowych.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

 Zachować szczególną ostrożność w przypadku znanej nadwrażliwości na steroidy inne niż

medroksyprogesteronu octan.

 Należy zdiagnozować każde nieoczekiwane krwawienie z dróg rodnych, jakie wystąpi w czasie

leczenia medroksyprogesteronu octanem.

 Medroksyprogesteronu octan może powodować, w mniejszym lub większym stopniu, zatrzymanie płynów, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze współistniejącymi chorobami, takimi jak: padaczka, migrena, astma, zaburzenia czynności serca lub nerek, w których zwiększenie masy ciała lub retencja płynów może spowodować pogorszenie stanu pacjenta.

 Podczas leczenia medroksyprogesteronu octanem konieczna jest staranna obserwacja pacjentów z

depresją w wywiadzie.

 U niektórych pacjentek w czasie leczenia medroksyprogesteronu octanem mogą wystąpić objawy

odpowiadające depresji przedmiesiączkowej.

 U niektórych osób przyjmujących medroksyprogesteronu octan może dojść do zmniejszenia tolerancji glukozy. Pacjentów z cukrzycą należy poddawać starannej obserwacji podczas stosowania produktu leczniczego.

 W przypadku przekazywania wycinka błony śluzowej macicy lub wycinka z kanału szyjki macicy do badania histopatologicznego należy poinformować histopatologa (lub laboratorium) o stosowaniu medroksyprogesteronu octanu.

 Stosowanie medroksyprogesteronu octanu może zmniejszać stężenia następujących biomarkerów

hormonalnych:

a) steroidy w osoczu i (lub) w moczu (np. kortyzol, estrogen, pregnandiol, progesteron, testosteron) b) gonadotropiny w osoczu i (lub) w moczu (np. hormon luteinizujący (LH) i hormon folikulotropowy (FSH))

c) globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG)

 Medroksyprogesteronu octan stosowany we wskazaniach onkologicznych może również powodować częściową niewydolność nadnerczy (zmniejszenie reaktywności ze strony osi przysadkowo-nadnerczowej) w trakcie prób z podawaniem metyraponu. Dlatego zdolność kory nadnerczy do reagowania na ACTH należy ocenić przed podaniem metyraponu.

 Jeżeli u pacjenta wystąpi nagła częściowa lub całkowita utrata wzroku lub wystąpi wytrzeszcz, podwójne widzenie lub migrena, należy przerwać podawanie produktu leczniczego i przeprowadzić dokładniejsze badania okulistyczne. W przypadku zdiagnozowania obrzęku tarczy nerwu wzrokowego lub stwierdzenia zmian w naczyniach siatkówki, nie należy kontynuować podawania produktu leczniczego.

 Stosowanie medroksyprogesteronu octanu może prowadzić do wystąpienia objawów

przypominających zespół Cushinga.

 Po podaniu pojedynczej dawki lub kilku dawek medroksyprogesteronu octanu w postaci do wstrzykiwań, może wystąpić wydłużony okres braku jajeczkowania z zanikiem miesiączki i (lub) mogą pojawić się nieregularne cykle miesiączkowe.

Wpływ na gęstość mineralną tkanki kostnej

2

Nie ma badań oceniających wpływ na gęstość mineralną kości (ang. Bone Mineral Density, BMD) dużych dawek medroksyprogesteronu octanu w postaci zawiesiny do wstrzykiwań w onkologii. W badaniu z udziałem kobiet przyjmujących medroksyprogesteronu octan we wstrzyknięciach jako metodę antykoncepcji odnotowano średni spadek wartości wskaźnika BMD.

Po zaprzestaniu wstrzykiwania produktu leczniczego Depo-Provera u kobiet w okresie młodzieńczymcałkowity powrót średnich wartości wskaźnika BMD do wartości wyjściowych wymagał 1 roku wodcinku lędźwiowym kręgosłupa, 4,6 roku w całym biodrze i 3,4 roku w szyjce kości udowej (patrz punkt 5.1, Badania gęstości mineralnej kości – Powrót wskaźnika BMD do wartości wyjściowych po zakończeniu leczenia u kobiet w okresie młodzieńczym).

Wartości wskaźnika BMD obserwowano przez okres 2 lat po zakończeniu stosowania medroksyprogesteronu octanu we wstrzyknięciach u dorosłych kobiet. Częściowy powrót średnich wartości wskaźnika BMD do wartości wyjściowych zaobserwowano w całym biodrze, w szyjce kościudowej oraz w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (patrz punkt 5.1, Badania gęstości mineralnej kości – Zmiany u dorosłych kobiet). Wyniki szeroko zakrojonego badania obserwacyjnego z udziałem kobietstosujących antykoncepcję wykazały, że stosowanie produktu leczniczego Depo-Provera wewstrzyknięciach nie miało wpływu na ryzyko występowania u nich złamań osteoporotycznych aniinnych niż osteoporotyczne (patrz punkt 5.1, Badania gęstości mineralnej kości – Zależność częstościwystępowania złamań od stosowania medroksyprogesteronu octanu we wstrzyknięciach (w dawce 150mg domięśniowo) w porównaniu do niestosowania tego produktu leczniczego przez kobiety w wiekurozrodczym).

Nie stwierdzono wpływu medroksyprogesteronu octanu na występowanie zaburzeń zakrzepowych lubzakrzepowo-zatorowych, jednak nie zaleca się stosowania medroksyprogesteronu octanu u pacjentek zzaburzeniami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie. Zaleca się przerwanieleczenia medroksyprogesteronu octanem w przypadku pacjentek, u których w trakcie leczeniarozwinęła się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ).

Produkt leczniczy zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218) i propylu parahydroksybenzoesan(E216), które mogą powodować reakcje alergiczne (o charakterze reakcji opóźnionej).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie aminoglutetymidu z dużymi dawkami medroksyprogesteronu octanu w podaniu doustnym może w istotnym stopniu zmniejszyć stężenie medroksyprogesteronu octanu wosoczu i zmniejszyć skuteczność jego działania.

Medroksyprogesteronu octan (MPA) jest metabolizowany w warunkach in vitro głównie dzięki hydroksylacji za pośrednictwem CYP3A4. Szczegółowe badania oceniające efekty kliniczne interakcji lekowych MPA z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 nie zostały przeprowadzone, a zatem efektykliniczne działania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 nie są znane.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie produktu leczniczego DEPO-PROVERA w ciąży jest przeciwwskazane.

U noworodków urodzonych z nieplanowanych ciąż, rozpoczętych między pierwszym a drugim miesiącem od wstrzyknięcia produktu leczniczego DEPO-PROVERA może wystąpić niska urodzeniowa masa ciała, co z kolei wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu w okresie noworodkowym. Ryzyko to jest bardzo małe, gdyż takie ciąże zdarzają się bardzo rzadko. Istnieją jednak dane wskazujące na istnienie związku pomiędzy stosowaniem produktów leczniczych z grupy progestagenów w pierwszym trymestrze ciąży, a występowaniem zaburzeń rozwojowych w obrębieukładu płciowego u płodów obu płci.

Należy poinformować pacjentkę o możliwym zagrożeniu dla płodu, jeżeli medroksyprogesteronu octan będzie stosowany podczas ciąży lub jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktuleczniczego.

3

Karmienie piersią

Medroksyprogesteronu octan i jego metabolity są wydzielane do mleka matki. Brak wystarczającychdanych sugerujących, że ich obecność może stanowić zagrożenie dla dziecka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie badano wpływu produktu leczniczego DEPO-PROVERA na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W poniższej tabeli przedstawiono wykaz działań niepożądanych występujących z częstotliwością, bez względu na przyczynę, określoną na podstawie danych z 4 głównych badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania medroksyprogesteronu octanu we wskazaniu onkologicznym, w których wzięło udział 1337 pacjentów. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥10%), często (1%, <10%), niezbyt często (0,1%, <1%), rzadko (≥0,01%, <0,1%), bardzo rzadko (<0,01%), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układówi narządów

(MedDRA)

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często obrzęk naczynioruchowyRzadko nadwrażliwość na lekCzęstość nieznana reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalnaZaburzenia endokrynologiczne

Niezbyt często działania zbliżone do występujących po kortykosteroidach (np. takie, jak w zespole Cushinga)

Częstość nieznana wydłużony okres braku owulacji Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często zmiany masy ciała, zwiększenie łaknieniaNiezbyt często nasilenie cukrzycy, hiperkalcemiaZaburzenia psychiczne

Często bezsenność

Niezbyt często depresja, euforia, zmiany libidoRzadko nerwowość Częstość nieznana stan splątania

Zaburzenia układu nerwowego

Często ból głowy, zawroty głowy, drżenieRzadko udar mózgu, senność

Częstość nieznana zaburzenia koncentracji uwagi, działania zbliżone do zależnych od aktywacji układu współczulnego

Zaburzenia oka

Częstość nieznana zator i zakrzepica naczyń siatkówki, zaćma cukrzycowa, zaburzenia widzenia

Zaburzenia serca

Niezbyt często zastoinowa niewydolność sercaRzadko zawał mięśnia sercowegoCzęstość nieznana tachykardia, kołatanie sercaZaburzenia naczyniowe

Niezbyt często zakrzepowe zapalenie żyłRzadko zator i zaburzenia zakrzepowo-zatoroweZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często zator tętnicy płucnej

4

Zaburzenia żołądka i jelit

Często wymioty, zaparcia, nudnościNiezbyt często biegunka, suchość błony śluzowej jamy ustnejZaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często nadmierne pocenie sięNiezbyt często trądzik, nadmierne owłosienieRzadko łysienie, wysypka

Częstość nieznana lipodystrofia nabyta*, pokrzywka, świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często kurcze mięśni

Częstość nieznana osteoporoza, w tym złamania osteoporotyczne Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częstość nieznana cukromocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często zaburzenia erekcjiNiezbyt często nieprawidłowe krwawienie z macicy (nieregularne, nadmiernie obfite, zbyt skąpe, plamienie miesiączkowe), bolesność piersi

Częstość nieznana brak miesiączki, nadżerka szyjki macicy, wydzielina z szyjki macicy, mlekotok, upławy, tkliwość uciskowa piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często obrzęk, zatrzymanie płynów, zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

Niezbyt często Ból i (lub) tkliwość w miejscu wstrzyknięcia*Rzadko złe samopoczucie, gorączkaCzęstość nieznana utrzymująca się atrofia i wgłębienie w miejscu wstrzyknięcia*, guzek w miejscu wstrzyknięcia*

Badania diagnostyczne

Rzadko zmniejszona tolerancja glukozy, wzrost ciśnienia krwiCzęstość nieznana nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwiększenie liczby białych krwinek, zwiększenie liczby

płytek krwi

* działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

Leczenie przedawkowania ma charakter objawowy i wspomagający.

5

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, terapia hormonalna, progestageny, kod ATC: L02 AB 02

Medroksyprogesteronu octan (octan 17α-hydroksy-6α-metyloprogesteronu) jest progestagenem ipochodną progesteronu.

Medroksyprogesteronu octan podawany w dużych dawkach ma działanie przeciwnowotworowe; wykazuje skuteczność w leczeniu paliatywnym hormonozależnych nowotworów złośliwych.

Mechanizm działania

Medroksyprogesteronu octan jest syntetyczną cząsteczką progestynową (o budowie podobnej dobudowy endogennego hormonu progesteronu) wywierającą szereg udowodnionych działańfarmakologicznych na układ wewnątrzwydzielniczy:

• hamowanie wydzielania gonadotropin przysadkowych (FSH i LH); • zmniejszanie stężenia ACTH i hydrokortyzonu we krwi; • zmniejszanie stężenia testosteronu we krwi obwodowej;

• zmniejszanie stężenia estrogenów (w wyniku zarówno hamowania FSH, jak i indukcji enzymatycznej reduktazy wątrobowej, co prowadzi do zwiększenia klirensu testosteronu i związanego z nim zmniejszenia konwersji androgenów do estrogenów) we krwi obwodowej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania gęstości mineralnej kości

Nie ma badań oceniających wpływ na gęstość mineralną kości (ang. Bone Mineral Density, BMD)

dużych dawek medroksyprogesteronu octanu w postaci zawiesiny do wstrzykiwań w onkologii.

Zmiany wskaźnika gęstości mineralnej kości (BMD) u dorosłych kobiet

W nierandomizowanym kontrolowanym badaniu klinicznym, które miało na celu porównanie dorosłych kobiet stosujących medroksyprogesteronu octan we wstrzyknięciach (150 mg podawanedomięśniowo) przez okres do 5 lat w celach antykoncepcyjnych do kobiet, które wybrały stosowanieantykoncepcji niehormonalnej, 42 kobiety stosowały medroksyprogesteronu octan przez okres 5 lat izostały poddane co najmniej 1 pomiarowi kontrolnemu wskaźnika BMD po zaprzestaniu stosowaniamedroksyprogesteronu octanu. Wśród kobiet stosujących medroksyprogesteronu octan wartośćwskaźnika BMD zmniejszyła się w pierwszych 2 latach stosowania produktu leczniczego, natomiast wkolejnych latach zmniejszała się nieznacznie. Średnie obserwowane zmiany wskaźnika BMDkręgosłupa lędźwiowego wynosiły odpowiednio -2,86%, -4,11%, -4,89%, -4,93% i -5,38% po 1, 2, 3, 4 i 5 latach. Podobne były średnie redukcje wskaźnika BMD całego biodra i szyjki kości udowej. Nie stwierdzono istotnych zmian w wartości wskaźnika BMD u kobiet z grupy kontrolnej obserwowanych w tym samym okresie.

Powrót wskaźnika BMD do wartości wyjściowych po zakończeniu leczenia u dorosłych kobiet

W tej samej badanej populacji w okresie 2 lat po zaprzestaniu stosowania medroksyprogesteronu octanu we wstrzyknięciach (150 mg podawane domięśniowo) . obserwowano częściowy powrót wskaźnika BMD do wartości wyjściowych.

Po 5-letnim okresie stosowania medroksyprogesteronu octanu we wstrzyknięciach (150 mg podawane domięśniowo) średnie procentowe zmiany wartości wskaźnika BMD w porównaniu do wartości wyjściowych wynosiły odpowiednio -5,4%, -5,2% oraz -6,1% w kręgosłupie, całym biodrze i szyjce kości udowej, natomiast u kobiet z grupy kontrolnej, które nie stosowały tego produktu leczniczego, obserwowanych w tym samym okresie procentowe zmiany w porównaniu do wartości wyjściowych wynosiły +/- 0,5% lub mniej w tych samych częściach szkieletu. Dwa lata po zaprzestaniu stosowania

6

medroksyprogesteronu octanu we wstrzyknięciach średnia wartość wskaźnika BMD wzrosła we wszystkich 3 częściach szkieletu, jednakże deficyty w dalszym ciągu pozostały. Ich wartości wynosiły odpowiednio: -3,1%, -1,3% i -5,4, w kręgosłupie, całym biodrze i szyjce kości udowej. W tym samympunkcie czasowym średnie zmiany w wartościach wskaźnika BMD w porównaniu do wartościwyjściowych u kobiet z grupy kontrolnej wynosiły 0,5%, 0,9% i -0,1% odpowiednio w kręgosłupie, całym biodrze i szyjce kości udowej.

Zmiany BMD u kobiet w okresie młodzieńczym (12–18 lat)

Wpływ stosowania medroksyprogesteronu octanu we wstrzyknięciach (150 mg podawane domięśniowo) na wartość wskaźnika BMD oceniano w otwartym nieporównawczym badaniu klinicznym prowadzonym przez okres do 240 tygodni (4,6 roku) z udziałem 159 kobiet w wieku młodzieńczym (12–18 lat), które zdecydowały się na rozpoczęcie stosowania medroksyprogesteronu octanu; 114 ze 159 uczestniczek badania stosowało medroksyprogesteronu octan nieprzerwanie (4 wstrzyknięcia w każdym z 60-tygodniowych okresów) i było poddawanych pomiarowi wskaźnika BMD w tygodniu 60. W ciągu pierwszych 2 lat stosowania tego produktu leczniczego wartość wskaźnika BMD zmniejszyła się, natomiast w ciągu kolejnych lat zmiany były nieznaczne. Po okresie 60 tygodni stosowania medroksyprogesteronu octanu średnie procentowe zmiany wartości wskaźnika BMD w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiły odpowiednio -2,5%, -2,8% i -3,0% w kręgosłupie, całym biodrze i szyjce kości udowej. Ogółem 73 kobiety kontynuowały stosowanie medroksyprogesteronu octanu przez okres 120 tygodni; średnie procentowe zmiany wartości BMD w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiły: -2,7%, -5,4% i -5,3%, odpowiednio w kręgosłupie, całym biodrze i szyjce kości udowej. Ogółem 28 kobiet kontynuowało stosowanie medroksyprogesteronu octanu przez okres 240 tygodni; średnie procentowe zmiany w porównaniu zwartościami wyjściowymi wynosiły: -2,1%, -6,4% i -5,4%, odpowiednio w kręgosłupie, całymbiodrze i szyjce kości udowej.

Powrót wskaźnika BMD do wartości wyjściowych po zakończeniu leczenia u kobiet w okresie

młodzieńczym

W tym samym badaniu 98 uczestniczek w okresie młodzieńczym otrzymało co najmniej 1 wstrzyknięcie medroksyprogesteronu octanu i zostało poddanych co najmniej 1 pomiarowi kontrolnemu wartości wskaźnika BMD po zaprzestaniu stosowania medroksyprogesteronu octanu, przy czym medroksyprogesteronu octan stosowany był przez co najmniej 240 tygodni (co jest równoznaczne z 20 wstrzyknięciami medroksyprogesteronu octanu), a poterapeutyczny okres kontrolny został wydłużony do 240 tygodni po ostatnim wstrzyknięciu medroksyprogesteronu octanu. Średnia liczba wstrzyknięć podanych w czasie fazy leczenia wyniosła 9. W okresie ostatniego wstrzyknięcia medroksyprogesteronu octanu procentowe zmiany wartości wskaźnika BMD w porównaniu do wartości wyjściowych wynosiły odpowiednio: -2,7%, -4,1% i -3,9%, w kręgosłupie, całym biodrze i szyjce kości udowej. Wraz z upływem czasu po zakończeniu stosowania medroksyprogesteronu octanu średnie wartości deficytów BMD całkowicie wyrównały się do wartości wyjściowych. Pełny powrót do wartości wyjściowych wymagał 1 roku w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 4,6 roku w całym biodrze i 3,4 roku w szyjce kości udowej. Dłuższy okres stosowania tego produktu leczniczego oraz palenie wyrobów tytoniowych wiązały się z wolniejszym powrotem do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4 - Zmniejszenie gęstości mineralnej kości).

Zależność częstości występowania złamań od stosowania medroksyprogesteronu octanu we

wstrzyknięciach (w dawce 150 mg domięśniowo) w porównaniu do niestosowania tego produktu

leczniczego przez kobiety w wieku rozrodczym

Retrospektywne badanie kohortowe mające na celu ustalenie związku pomiędzy stosowaniem medroksyprogesteronu octanu we wstrzyknięciach a częstością występowania złamań kości przeprowadzono w Wielkiej Brytanii z udziałem 312 395 kobiet stosujących antykoncepcję. Częstość występowania złamań porównywano przed rozpoczęciem i po rozpoczęciu stosowania

medroksyprogesteronu octanu, a także pomiędzy kobietami stosującymi medroksyprogesteronu octan i kobietami, które stosowały inne środki antykoncepcyjne, ale nie odnotowano u nich stosowania medroksyprogesteronu octanu. Wśród kobiet stosujących medroksyprogesteronu octan nie zaobserwowano związku pomiędzy stosowaniem medroksyprogesteronu octanu a zwiększonym ryzykiem złamań [względna częstość zdarzeń (ang. incident rate ratio, IRR) = 1,01, 95% CI 0,92–1,11, porównując okres kontrolny badania z maksymalnie 2-letnim okresem obserwacyjnym przed

7

rozpoczęciem stosowania medroksyprogesteronu octanu]. Jednakże u kobiet stosujących medroksyprogesteronu octan odnotowano więcej przypadków złamań niż u kobiet, które nie stosowały tego produktu leczniczego, i nie tylko po pierwszym zastosowaniu antykoncepcji (IRR = 1,23, 95% CI 1,16–1,30), ale również przed pierwszym zastosowaniem antykoncepcji (IRR = 1,28, 95% CI 1,07– 1,53).

Ponadto częstość złamań w określonych częściach szkieletu charakterystycznych dla podatności na złamania osteoporotyczne (kręgosłup, biodro, miednica) nie była większa wśród kobiet stosujących medroksyprogesteronu octan niż wśród kobiet, które nie stosowały tego produktu leczniczego (IRR = 0,95, 95% CI 0,74–1,23). Nie było również żadnych dowodów na to, że dłuższe stosowanie medroksyprogesteronu octanu (2 lata lub dłużej) wiąże się z większym ryzykiem złamań wporównaniu do krótszego niż 2 lata stosowania tego produktu leczniczego.

Dane te wykazują, że u kobiet stosujących medroksyprogesteronu octan występuje z natury inny profilryzyka złamań niż u kobiet niestosujących tego produktu leczniczego.

Maksymalny okres kontrolny w niniejszym badaniu wynosił 15 lat. W związku z tym nie można określić potencjalnych następstw, które wystąpiłyby po upływie 15 lat od zakończenia okresukontrolnego.

Badanie Women's Health Initiative Study (WHI)

Do części badania WHI obejmującej podawanie skojarzonej terapii CEE (ang. Conjugated EquineEstrogens; skoniugowane estrogeny końskie) (0,625 mg)/ MPA (ang. Medroxyprogesterone Acetate;medroksyprogesteronu octan) (2,5 mg) zakwalifikowano 16 608 kobiet po menopauzie w wieku50 - 79 lat z zachowaną macicą, aby ocenić ryzyko i korzyści ze stosowania leczenia skojarzonego w porównaniu do placebo w zapobieganiu wybranym chorobom przewlekłym. Podstawowym punktem końcowym była częstość występowania choroby niedokrwiennej serca (zawału serca nieprowadzącego do zgonu albo zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca), przy czymwystąpienie inwazyjnego raka piersi stanowiło główny niepożądany wynik leczenia. Badanie zostałozakończone przed terminem, po przeciętnym okresie obserwacji wynoszącym 5,2 roku (planowanyczas trwania: 8,5 roku), ze względu na to, że zgodnie z określoną wcześniej zasadą jego zakończenia,zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi i incydentów sercowo-naczyniowych przewyższyło określone korzyści wpływające na wartości uwzględnione we „wskaźniku ogólnym” (patrz punkt 4.4).

Po stosowaniu leczenia skojarzonego CEE/MPA stwierdzono istotne zmniejszenie częstości złamańosteoporotycznych (23%) i wszystkich złamań (24%).

Badanie Million Women Study (MWS)

Badanie MWS było prospektywnym badaniem kohortowym, do którego zakwalifikowano w Wielkiej Brytanii 1 084 110 kobiet w wieku 50 - 64 lat, z których, w głównych analizach ryzyka wystąpienia raka piersi w związku z HT (terapia hormonalna), uwzględniono 828 923 kobiety z określonym czasem, jaki upłynął od menopauzy. Ogółem 50% kobiet z badanej populacji stosowało w pewnym momencie HT. Większość kobiet stosujących HT w chwili włączenia do badania podało, że stosowały produkty lecznicze zawierające wyłącznie estrogeny (41%) lub skojarzenia estrogenów z progestagenami (50%). Przeciętny okres obserwacji wynosił 2,6 roku w przypadku analiz częstościwystępowania nowotworów i 4,1 roku w przypadku analiz umieralności (patrz punkt 4.4).

Badania Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies (HERS)

Badania HERS i HERS II były dwoma randomizowanymi, prospektywnymi badaniami nad wtórną prewencją, oceniającymi długotrwałe skutki stosowania doustnego, ciągłego leczenia skojarzeniem CEE/MPA (0,625 mg CEE i 2,5 mg MPA) u kobiet po menopauzie z CHD (Coronary Heart Disease, choroba wieńcowa serca) (patrz punkt 4.4, Zaburzenia układu krążenia). Do badania zakwalifikowano 2763 kobiety po menopauzie, w średnim wieku 66,7 lat, z zachowaną macicą. Przeciętny okres obserwacji wynosił 4,1 roku w przypadku badania HERS i dodatkowo 2,7 roku w przypadku badania HERS II, (co ogółem dało okres obserwacji wynoszący 6,8 roku) (patrz punkt 4.4).

Badanie Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS)

8

Do badania WHIMS, stanowiącego część badania WHI, zakwalifikowano 4532 dotychczas zdrowekobiety po menopauzie w wieku od 65 do 79 lat, aby ocenić wpływ CEE/MPA (0,625 mg CEE i 2,5mg MPA) lub wyłącznie CEE (0,625 mg) na częstość występowania prawdopodobnego otępienia wporównaniu do placebo. W odniesieniu do stosowania CEE/MPA przeciętny okres obserwacji wynosił4,05 roku.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu domięśniowym, medroksyprogesteronu octan uwalnia się powoli, co zapewnia niewielkie,lecz długo utrzymujące się stężenie leku w osoczu. Natychmiast po wstrzyknięciu domięśniowym medroksyprogesteronu octan w dawce 150 mg/ml stężenia w osoczu wynosiły 1,7 ± 0,3 nmol/l. Dwa tygodnie później jego stężenia wynosiły 6,8 ± 0,8 nmol/l. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia po podaniu dawki domięśniowej wynosi około 4 do 20 dni. Stężenie medroksyprogesteronu octanu w osoczu stopniowo zmniejsza się i utrzymuje na względnie stałym poziomie około 1 ng/ml przez 2–3 miesiące. Oznaczalne stężenia można wykryć nawet przez 7–9 miesięcy po wstrzyknięciudomięśniowym.

Dystrybucja

Medroksyprogesteronu octan wiąże się z białkami osocza w około 90–95%. Objętość względna dystrybucji wynosi 20 ± 3 litry. Medroksyprogesteronu octan przenika przez barierękrew-mózg i barierę łożyskową (patrz punkt 4.6). Małe stężenia medroksyprogesteronu octanu wykrywano w mleku kobiet w okresie laktacji (patrz punkt 4.6), które otrzymywały ten produkt leczniczego w dawce 150 mg domięśniowo.

Metabolizm

Medroksyprogesteronu octan jest metabolizowany w wątrobie.

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji produktu leczniczego po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym wynosi około 6 tygodni. Medroksyprogesteronu octan jest wydalany przede wszystkim z kałem, do którego przedostaje się z żółcią. Około 30% dawki domięśniowej jest wydalane z moczem po 4 dobach od podania.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość, mutagenność, zaburzenia płodności

Wykazano, że długotrwałe domięśniowe podawanie medroksyprogesteronu octanu prowadzi do rozwoju nowotworów sutka u psów rasy beagle. Nie stwierdzono, aby podanie doustne medroksyprogesteronu octanu w postaci doustnej szczurom i myszom wywierało działanie rakotwórcze.

Medroksyprogesteronu octan nie wykazał działania mutagennego w badaniach toksyczności genetycznej in vitro i in vivo. Medroksyprogesteronu octan w dużych dawkach jest lekiem hamującympłodność – w takich dawkach powinien obniżać płodność do chwili zaprzestania leczenia.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek

Metylu parahydroksybenzoesanPropylu parahydroksybenzoesanPolisorbat 80 Makrogol 3350

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)Kwas solny (do ustalenia pH)

9

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z bezbarwnego szkła w tekturowym pudełku.

Fiolki zawierają odpowiednio 3,3 ml lub 6,7 ml zawiesiny.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wstrząsnąć przed użyciem.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pfizer Europe MA EEIGBoulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

DEPO-PROVERA, 150 mg/ml, R/2365

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02.07.1986 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 30.01.2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

31.05.2018

10