CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

DilzemRetard, 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 90 mg diltiazemu chlorowodorku (Diltiazemi hydrochloridum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

Białe, dwuwypukłe, okrągłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Choroba niedokrwienna serca pod postacią: - dusznicy bolesnej stabilnej

- dusznicy bolesnej niestabilnej

- dusznicy bolesnej naczynioskurczowej (postać Prinzmetala)• Nadciśnienie tętnicze.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Poniższy schemat dawkowania zalecany jest u osób dorosłych.

Choroba niedokrwienna serca

Dwa razy na dobę 1 tabletka o przedłużonym uwalnianiu produktu Dilzem Retard (co odpowiada 180 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę).

Jeżeli efekt kliniczny nie jest zadowalający, dawka leku może być stopniowo zwiększona do 360 mg nadobę. W przypadku długotrwałego leczenia z zadowalającym efektem klinicznym, zaleca sięsprawdzanie, co 2-3 miesiące, czy możliwe jest zmniejszenie dawki leku.

Nadciśnienie tętnicze

Dwa razy na dobę 1 tabletka o przedłużonym uwalnianiu produktu Dilzem Retard (co odpowiada 180 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę).

Jeżeli obniżone ciśnienie nie jest zadowalające, dawka leku może być stopniowo zwiększona do maksymalnej dawki 360 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę.

W przypadku wystąpienia zadowalającego efektu hipotensyjnego wskazane jest rozważenie zmniejszenia dawki diltiazemu chlorowodorku.

1

Produkt Dilzem Retard musi być ostrożnie stosowany u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby i/lub nerek oraz u osób w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów nie zostały ocenione.

Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować w całości, przed posiłkami, popijając wystarczającą ilością płynu (np. jednaszklanka wody).

Czas trwania leczenia

Leczenie produktem Dilzem Retard jest z reguły długotrwałe. Przerwanie leczenia lub zmiana w dawkowaniu produktu powinna odbywać się wyłącznie pod nadzorem lekarza. Produkt Dilzem Retard należy odstawiać powoli. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na diltiazemu chlorowodorek lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

wymienioną w punkcie 6.1;

• zespół chorego węzła zatokowego, z wyjątkiem osób z wszczepionym czynnym stymulatorem

komorowym;

• blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, z wyjątkiem osób z wszczepionym czynnym

stymulatorem komorowym;

• ciężka bradykardia (mniej niż 40 uderzeń serca na minutę); • niewydolność lewej komory serca z zastojem płucnym;

• jednoczesne stosowanie dantrolenu we wlewie dożylnym (patrz punkt 4.5); • jednoczesne stosowanie z iwabradyną (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca, bradykardią (ryzykozaostrzenia) lub blokiem przedsionkowo-komorowym I stopnia, stwierdzonym w zapisie EKG(ryzyko zaostrzenia i, w rzadkich przypadkach, ryzyko wystąpienia bloku całkowitego) konieczna jestścisła obserwacja.

Przed zastosowaniem znieczulenia ogólnego należy poinformować anestezjologa o przyjmowaniudiltiazemu. Leki z grupy antagonistów wapnia mogą nasilać zaburzenia kurczliwości, przewodzeniai automatyzmu mięśnia sercowego, a także działanie rozszerzające naczynia krwionośne środków stosowanych do znieczulenia.

U osób w podeszłym wieku i pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby może wystąpićzwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu. Wszelkie stany stanowiące przeciwwskazanie dostosowania produktu leczniczego oraz wskazujące na konieczność podjęcia środków ostrożnościdotyczących stosowania, należy starannie obserwować i ściśle monitorować; dotyczy to szczególniekontrolowania częstości akcji serca na początku leczenia.

Stosowanie leków z grupy antagonistów wapnia, takich jak diltiazem, może wiązać się ze zmianami nastroju, w tym z depresją.

Podobnie jak inni antagoniści wapnia, diltiazem hamuje motorykę przewodu pokarmowego, dlategonależy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania produktu u pacjentów, u których istnieje ryzyko niedrożności jelit. Resztki produktu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu mogą pojawić się w kale pacjenta; fakt ten nie ma jednak znaczenia klinicznego.

2

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania:

Dantrolen (we wlewie dożylnym): w przypadku jednoczesnego podania werapamilu i dantrolenudożylnie zwierzętom laboratoryjnym obserwowano zwykle migotanie komór zakończone zgonem.Z tego względu skojarzenie antagonisty wapnia z dantrolenem może być potencjalnie niebezpieczne (patrz punkt 4.3).

Iwabradyna: jednoczesne stosowanie z iwabradyną jest przeciwskazane, ze względu na uzupełniające się działanie iwabradyny i diltiazemu polegające na zmniejszeniu częstości akcji serca (patrz punkt

4.3).

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności:

Lit - ryzyko nasilenia działania neurotoksycznego litu.

Pochodne azotanów - nasilenie działania hipotensyjnego i ryzyko omdlenia (addytywne działanie rozszerzające naczynia krwionośne): u wszystkich pacjentów przyjmujących antagonistów wapnia można rozpocząć podawanie pochodnych azotanów tylko stopniowo zwiększając dawkę.

Teofilina - zwiększenie stężenia teofiliny we krwi.

Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne - nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego -jednoczesne stosowanie leków blokujących receptory alfa-adrenergiczne może wywołać lub nasilićniedociśnienie. Stosowanie diltiazemu w skojarzeniu z alfa-adrenolitykiem można rozważyć wyłącznie pod warunkiem ścisłego monitorowania ciśnienia tętniczego.

Amiodaron, digoksyna - zwiększenie ryzyka wystąpienia bradykardii: należy zachować ostrożnośćw przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z diltiazemem, zwłaszcza u osób w podeszłymwieku i w przypadku stosowania dużych dawek.

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne - możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca (wyraźnabradykardia, blok zatokowy), zaburzeń przewodzenia zatokowo-przedsionkowego i przedsionkowo- komorowego oraz niewydolności serca (działanie synergiczne). Takie skojarzenie można zastosować jedynie w warunkach umożliwiających ścisłą obserwację kliniczną i pod kontrolą EKG, zwłaszcza na początku leczenia.

Inne leki przeciwarytmiczne - ponieważ diltiazem ma działanie przeciwarytmiczne, nie zaleca się jegojednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwarytmicznymi (dodatkowe ryzyko nasilenia działańniepożądanych ze strony serca). Takie skojarzenie można zastosować jedynie w warunkachumożliwiających ścisłą obserwację kliniczną i pod kontrolą EKG.

Karbamazepina - zwiększenie stężenia karbamazepiny we krwi: zaleca się oznaczanie stężeń karbamazepiny w osoczu i w razie potrzeby odpowiednie dostosowanie dawki.

Ryfampicyna - ryzyko zmniejszenia stężenia diltiazemu w osoczu po rozpoczęciu leczeniaryfampicyną. Należy ściśle monitorować stan pacjenta podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia ryfampicyną.

Antagoniści receptora H2 (cymetydyna, ranitydyna) - zwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu.Pacjentów przyjmujących diltiazem należy ściśle monitorować podczas rozpoczynania lub kończenialeczenia antagonistą receptora H2. Może być konieczne dostosowanie dawki dobowej diltiazemu.

3

Cyklosporyna - zwiększenie stężenia cyklosporyny we krwi: zaleca się zmniejszenie dawki cyklosporyny, monitorowanie czynności nerek, kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi i dostosowanie dawki w przypadku leczenia skojarzonego i po odstawieniu cyklosporyny.

Informacje ogólne, które należy wziąć pod uwagę:

Ze względu na możliwość działania addytywnego konieczne jest zachowanie uwagi i ostrożnezwiększanie dawki u pacjentów przyjmujących diltiazem jednocześnie z innymi lekami wpływającymina kurczliwość i (lub) przewodzenie serca.

Diltiazem jest metabolizowany za pomocą CYP3A4. Zaobserwowano umiarkowane (mniej niż 2-krotne) zwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania z silniejszym inhibitorem CYP3A4. Diltiazem jest także inhibitorem izoenzymów cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z innymi substratami CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu każdej z substancji. Jednoczesne stosowanie diltiazemu z induktorem CYP3A4może prowadzić do zmniejszenia stężenia diltiazemu w osoczu.

Benzodiazepiny (midazolam, triazolam): diltiazem powoduje istotne zwiększenie stężenia midazolamu i triazolamu w osoczu oraz wydłużenie ich okresu półtrwania. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania krótko działających benzodiazepin metabolizowanych za pomocą CYP3A4u pacjentów przyjmujących diltiazem.

Kortykosteroidy (metyloprednizolon): zahamowanie metabolizmu metyloprednizolonu (CYP3A4) izahamowanie aktywności glikoproteiny P. Należy monitorować stan pacjenta podczas rozpoczynanialeczenia metyloprednizolonem. Może być konieczne dostosowanie dawki metyloprednizolonu.

Statyny: diltiazem jest inhibitorem CYP3A4 i wykazano, że powoduje istotne zwiększenie polapowierzchni pod krzywą (AUC) niektórych statyn. W przypadku jednoczesnego stosowaniaz diltiazemem ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy związane z leczeniem statynami metabolizowanymi za pomocą CYP3A4 może być zwiększone. Jeśli to możliwe, jednocześniez diltiazemem należy stosować statyny, które nie są metabolizowane przez CYP3A4; w innymprzypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta ze względu na możliwość wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z toksycznym działaniem statyn.

Inhibitory ssaczego celu rapamycyny (kinazy mTOR): Po jednoczesnym podaniu doustnym 10 mg syrolimusu w postaci roztworu doustnego oraz 120 mg diltiazemu odnotowano, odpowiednio, 1,4- i 1,6-krotne zwiększenie wartości Cmax i pola powierzchni pod krzywą (AUC) syrolimusu (substratu CYP3A4). Diltiazem może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zwalnianiemetabolizmu za pośrednictwem CYP3A4 lub zmniejszanie wypływu ewerolimusu z komórek jelitowych za pośrednictwem glikoproteiny P. W przypadku jednoczesnego stosowania diltiazemu z inhibitorem mTOR, np. syrolimusem, temsyrolimusem lub ewerolimusem, może wystąpić konieczność zmniejszenia dawki tego inhibitora.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania diltiazemu chlorowodorku u kobiet w ciąży. Badania wykazały toksyczny wpływ diltiazemu chlorowodorku na reprodukcję u wielu gatunków zwierząt (szczurów, myszy, królików). Z tego powodu nie zaleca się stosowania diltiazemu chlorowodorku podczas ciąży, jak również u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących skutecznychmetod antykoncepcji.

4

Laktacja

Diltiazemu chlorowodorek przenika do mleka matki w małych ilościach, dlatego jego stosowaniew okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. W przypadku konieczności stosowania diltiazemuchlorowodorku u kobiet w okresie laktacji należy karmić dziecko w inny sposób.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Z powodu występowania działań niepożądanych, tj. zawrotów głowy (często), złego samopoczucia(często), zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona, jednak nie przeprowadzono żadnych badań.

4.8 Działania niepożądane

Częstość działań niepożądanych przedstawiono zgodnie z konwencją MedDRA: bardzo często (≥1/10);często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Bardzo

często

Często Niezbyt

często

Rzadko Nieznana

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

żołądka i

jelit

Ból głowy,

zawroty głowy

Blok

przedsionkowo-

komorowy (I, II

lub III stopnia;

możliwy blok

odnogi pęczka

Hisa), kołatanie

serca

Nagłe

zaczerwienienie,

zwłaszcza

twarzy

Zaparcie,

niestrawność,

ból żołądka,

nudności

Małopłytkowość

Nerwowość, Zmiany nastroju

bezsenność (w tym depresja)

Objawy

pozapiramidowe,

mioklonie

Bradykardia Blok zatokowo-

przedsionkowy,

zastoinowa

niewydolność serca

Niedociśnienie

ortostatyczne

Wymioty,

biegunka

Zapalenie naczyń

(w tym

leukocytoklastyczne

zapalenie naczyń)

Rozrost dziąseł

Suchość

błony

śluzowej

jamy ustnej

Zaburzenia

wątroby i

dróg

żółciowych

Zwiększenie

aktywności

enzymów

wątrobowych

(AspAT,

AIAT, LDH,

fosfatazy

zasadowej)

Zapalenie wątroby

5

Zaburzenia

skóry i

tkanki

podskórnej

Zaburzenia

układu

rozrodczego

i piersi

Zaburzenia

ogólne i

stany w

miejscu

podania

Obrzęk

obwodowy

Rumień Pokrzywka Nadwrażliwość na

światło (w tym

liszajowate

rogowacenie skóry

narażonej na

działanie słońca),

obrzęk

naczynioruchowy,

wysypka, rumień

wielopostaciowy

(w tym zespół

Stevensa-Johnsona

i toksyczne

martwicze

oddzielanie się

naskórka), pocenie

się, złuszczające

zapalenie skóry,

ostra uogólniona

wysypka

krostkowa, rzadko

rumień złuszczający

z lub bez gorączki

Ginekomastia

Złe

samopoczucie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-ma

il: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi

podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

Objawy kliniczne ostrego przedawkowania mogą obejmować nasilone niedociśnienie, które może prowadzić do wstrząsu, bradykardię zatokową z lub bez rozkojarzenia przedsionkowo-komorowego, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zaburzenia czynności nerek.

6

Leczenie, w warunkach szpitalnych, obejmuje płukanie żołądka i (lub) diurezę osmotyczną. W przypadku zaburzeń przewodzenia można stosować czasową elektrostymulację serca. Proponowane leczenie korygujące: podanie atropiny, wazopresorów, leków inotropowych, glukagonu i glukonianu wapnia we wlewie.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: wybiórczy antagoniści wapnia o bezpośrednim działaniu na serce,

pochodne benzotiazepiny.Kod ATC: C08DB01

Diltiazemu chlorowodorek jest antagonistą wapnia. Substancje z tej grupy hamują napływ wapnia przez błony komórkowe. Jako antagonista wapnia, diltiazemu chlorowodorek działa na mięśnie gładkie, w szczególności na mięśnie gładkie naczyń. Diltiazemu chlorowodorek powoduje zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego jako rezultat rozszerzenia naczyń, co z kolei prowadzi do zmniejszenia obciążenia następczego. Ostatecznie dochodzi do zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Diltiazemu chlorowodorek, jako antagonista wapnia, ma silne działanie na mięsień sercowy. W dawkach terapeutycznych diltiazemu chlorowodorek ma bezpośrednie ujemne działanie chronotropowe, hamuje więc odruchowe zwiększenie częstości akcji serca. Diltiazemu chlorowodorek opóźnia szybkość przewodzenia bodźców pomiędzy przedsionkiem a komorą. Może także wykazywać ujemne działanie izotropowe.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Diltiazemu chlorowodorek jest wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym

w 80% - 90%.

Maksymalne stężenia diltiazemu chlorowodorku w osoczu krwi występują po 3 - 4 godzinach po podaniu doustnym. Objętość dystrybucji diltiazemu chlorowodorku wynosi około 5 l/kg masy ciała. Wiązanie leku z białkami osocza wynosi 70% - 85%, z czego 35% - 40% jest związane z albuminami.

Metabolizm i eliminacja

Diltiazemu chlorowodorek jest prawie całkowicie metabolizowany w wątrobie - w znacznym stopniu podlega metabolizmowi podczas “pierwszego przejścia” przez wątrobę (dlatego dostępność układowa leku wynosi jedynie około 40%). Biotransformacja zachodzi z udziałem izoenzymu CYP 3A4 cytochromu P-450. Wykazano obecność następujących szlaków biotransformacji tego leku:- deacetylacja do głównych metabolitów (N-demetylodiltiazemu oraz deacetylodilitiazemu)- oksydatywna O i N-demetylacja

- sprzęganie do metabolitów fenolowych.

W porównaniu do diltiazemu, jego główne metabolity, N-demetylodiltiazem oraz deacetylodiltiazem wykazują słabsze działanie farmakologiczne. Siła ich działania stanowi odpowiednio około 20% lub około 25% - 50% siły działania diltiazemu chlorowodorku. Inne metabolity nie są czynne farmakologicznie. W przypadku zaburzeń czynności wątroby należy spodziewać się opóźnienia metabolizmu diltiazemu chlorowodorku.

Diltiazemu chlorowodorek jest wydalany przez nerki w około 70% w postaci skoniugowanych metabolitów i w około 4% w postaci niezmienionej, pozostała ilość jest wydalana ze stolcem. Średni okres półtrwania diltiazemu chlorowodorku wynosi 6 godzin. Może on wahać się od 2 do 11 godzin. Okres półtrwania diltiazemu chlorowodorku może być wydłużony, szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym lub z zaburzeniami czynności wątroby.

7

Diltiazemu chlorowodorek oraz jego metabolit, deacetylodiltiazem, mogą w niewielkim stopniu podlegać kumulacji w osoczu krwi w przypadku wielokrotnego podawania leku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki szeroko zakrojonych badań in vivo, jak też in vitro badających działanie mutagenne orazbadania rakotwórczości in vivo były ujemne.

Diltiazem powoduje obumieranie zarodków oraz ma działanie teratogenne u myszy, szczurów ikrólików (występują wady rozwojowe kręgosłupa i kończyn), oraz zaburza płodność u szczurów. Dodatkowo u szczurów rzadko obserwowano występowanie wad układu sercowo-naczyniowego, po dootrzewnowym podaniu diltiazemu w dużych dawkach. Podawanie leku w ostatnim okresie ciąży u szczurów powodowało dystocję i zwiększenie wskaźnika umieralności okołoporodowej u potomstwa.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna, olej rycynowy uwodorniony, kwas stearynowy, karmeloza sodowa, magnezustearynian, hypromeloza, tytanu dwutlenek, talk, makrogol 6000, olej silikonowy.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Al/PVC zawierające 30 lub 50 lub 100 tabletek, w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/2132

8

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07.06.1999 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:12.02.2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

9