CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Diphereline SR 11,25 mg; 11,25 mg; proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesinyo przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 fiolka zawiera 11,25 mg tryptoreliny (Triptorelinum) w postaci tryptoreliny pamoinianu

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań (im.lub sc.).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Rak gruczołu krokowego.

Leczenie raka gruczołu krokowego kiedy wymagane jest obniżenie stężenia testosteronu do stężeniacharakterystycznego dla braku czynności gruczołów płciowych (stężenia kastracyjnego). Pacjenci, którzy uprzednio nie byli poddawani terapii hormonalnej, lepiej reagują na leczenie tryptoreliną.

Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego (przed 8. rokiem życia u dziewcząt i przed 10. rokiem życia u chłopców).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Rak gruczołu krokowego

Jedno wstrzyknięcie domięśniowe lub podskórne preparatu o przedłużonym uwalnianiu co 3 miesiące.

Czas trwania leczenia: patrz punkt 5.1

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, niepoddającym sięleczeniu operacyjnemu, otrzymujących tryptorelinę oraz kwalifikujących się do leczenia inhibitoramibiosyntezy androgenów, leczenie tryptoreliną powinno być kontynuowane.

Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego

Leczenie dzieci za pomocą tryptoreliny powinno odbywać się pod wszechstronnym nadzoremendokrynologa dziecięcego albo pediatry lub endokrynologa z doświadczeniem w leczeniuprzedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego.

Dzieci o masie ciała powyżej 20 kg: jedno wstrzyknięcie domięśniowe produktu Diphereline SR 11,25 mg podawane co 3 miesiące.

Leczenie należy przerwać w okolicy fizjologicznego wieku dojrzewania płciowego u chłopców i dziewcząt. Nie należy kontynuować leczenia u dziewcząt, u których wiek kostny przekracza 12 lat.Istnieją ograniczone dane dotyczące optymalnego czasu odstawienia leczenia w oparciu o wiek kostnyu chłopców, jednakże zaleca się przerwanie leczenia u chłopców, u których wiek kostny wynosi

2

13-14 lat.

Produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg nie należy wstrzykiwać dożylnie.

Podanie podskórne nie było badane u kobiet i dzieci.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na GnRH, jej analogi lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie analogów GnRH może zmniejszać gęstość mineralną kości. U mężczyzn wstępne dane wskazują, że stosowanie bisfosfonianów w skojarzeniu z analogami GnRH może zmniejszyć utratęgęstości kości. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów z dodatkowymiczynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie papierosów,długoterminowa terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. leki przeciwdrgawkowelub kortykosteroidy, dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy, niedożywienie).

W rzadkich przypadkach stosowanie analogów GnRH może ujawnić obecność wcześniejnierozpoznanego gruczolaka wywodzącego się z komórek gonadotropowych przysadki. U pacjentówtych może wystąpić udar przysadki, objawiający się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniamiwidzenia i porażeniem mięśni oka.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiejdepresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę,takich jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności odwystępujących objawów.

Pacjenci z depresją powinni być ściśle kontrolowani podczas terapii.

Rak gruczołu krokowego

Na początku leczenia tryptorelina, podobnie jak inne analogi GnRH, powoduje przemijający wzrost stężenia testosteronu w surowicy. W rezultacie w pierwszych tygodniach leczenia w izolowanych przypadkach okazjonalnie rozwijało się przemijające nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów raka gruczołu krokowego. W początkowej fazie leczenia należy rozważyć dodatkowe podanie odpowiedniego antyandrogenu, aby przełamać początkowy wzrost stężenia testosteronu wsurowicy i nasilenie objawów klinicznych.

U niewielkiej liczby pacjentów może dojść do przejściowego nasilenia podmiotowych iprzedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego (przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu) iprzejściowego nasilenia bólu związanego z chorobą nowotworową (ból związany z przerzutami), któremożna leczyć objawowo.

Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH obserwowano izolowane przypadki ucisku (kompresji) rdzenia kręgowego lub niedrożności cewki moczowej. Jeżeli rozwinie się ucisk (kompresja) rdzenia kręgowego lub niewydolność nerek, należy wdrożyć standardowe leczenie, a w ekstremalnych przypadkach należy rozważyć wykonanie pilnej orchidektomii (wycięcie jądra). W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest staranne monitorowanie terapii, szczególnie u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa, narażonych na ryzyko ucisku rdzenia kręgowego oraz u pacjentów z niedrożnością układu moczowego.

Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie indukuje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy.

3

Długotrwała deprywacja androgenu, zarówno po obustronnej orchidektomii (wycięcie jądra), jak i popodaniu analogów GnRH, związana jest ze zwiększonym ryzykiem utraty masy kostnej i możeprowadzić do osteoporozy oraz wzrostu ryzyka złamań kości.

Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT.

U pacjentów z występującym w wywiadzie wydłużeniem odstępu QT lub z czynnikami ryzyka jego wystąpienia, jak również u pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące, które może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punk 4.5), lekarz powinien oszacować stosunek korzyści do ryzyka,w tym możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, przed włączeniemproduktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg.

Ponadto, w badaniach epidemiologicznych obserwowano, że u pacjentów może dojść do zmianmetabolicznych (np. nietolerancja glukozy) lub może zwiększać się ryzyko choroby układu krążeniaw czasie terapii z deprywacją androgenu. Jednakże prospektywne dane nie potwierdziły związkupomiędzy analogami GnRH i wzrostem śmiertelności z przyczyn sercowych. Pacjentów z dużymryzykiem chorób metabolicznych i chorób układu krążenia należy starannie ocenić przed włączeniemleczenia i w odpowiedni sposób kontrolować w czasie terapii z deprywacją androgenu.

Podawanie tryptoreliny w dawkach terapeutycznych powoduje supresję osi przysadkowo-gonadalnej.Normalna funkcja powraca zwykle po zaprzestaniu leczenia. Dlatego testy diagnostyczne gonadalnejfunkcji przysadki w czasie leczenia i po zaprzestaniu terapii za pomocą analogów mogą być mylące.

Na początku leczenia stwierdza się przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej.W czasie leczenia zaleca się:

− okresowe sprawdzanie stężenia testosteronu we krwi, które nie powinno przekraczać 1 ng/ml, − przeprowadzać ocenę reakcji układu kostnego za pomocą scyntygrafii i (lub) tomografiikomputerowej, natomiast ocenę reakcji gruczołu krokowego na leczenie przeprowadza się za pomocą USG i (lub) tomografii komputerowej oraz badania klinicznego i per rectum.

Dzieci i młodzież

Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowegoLeczenie u dzieci z postępującymi guzami mózgu powinno w każdym przypadku być poprzedzonestaranną analizą ryzyka i korzyści.

U dziewcząt początkowa stymulacja jajników po rozpoczęciu leczenia, w wyniku którego dochodzi dozmniejszenia stężenia estrogenów, może prowadzić w pierwszym miesiącu leczenia do krwawień zdróg rodnych o łagodnym do umiarkowanego nasileniu.

Po zaprzestaniu leczenia pojawią się charakterystyczne objawy dojrzewania.

Informacje dotyczące płodności w przyszłości są nadal ograniczone. U większości dziewczątregularne miesiączki występują przeciętnie po roku od zakończenia terapii.

Należy wykluczyć pseudo-przedwczesne dojrzewanie płciowe (guz lub przerost gonad lub nadnerczy)oraz niezależne od gonadotropin przedwczesne dojrzewanie płciowe (toksykoza jądrowa, rodzinnyprzerost komórek Leydiga).

W czasie terapii za pomocą analogów GnRH z powodu przedwczesnego dojrzewania płciowegopochodzenia ośrodkowego może dojść do zmniejszenia gęstości mineralnej kości. Jednakże poprzerwaniu leczenia gromadzenie masy kostnej jest zachowane, a leczenie nie wydaje się wpływać naszczytową masę kostną w późnym okresie dojrzewania.

4

Po odstawieniu leczenia analogami GnRH można zaobserwować złuszczanie głowy kości udowej.Według sugerowanej teorii małe stężenia estrogenów w czasie leczenia analogami GnRH osłabiająchrząstkę nasadową. Zwiększenie szybkości wzrostu po zaprzestaniu leczenia powoduje w rezultacie zmniejszenie siły koniecznej do przemieszczenia chrząstki.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania tryptoreliny z lekami wpływającymi na wydzielanie gonadotropin; zaleca się kontrolowanie stanu hormonalnego pacjenta.

Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg z innymi produktami wydłużającymi odstęp QT lub produktami leczniczymi powodującymi zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes takimi, jak leki antyarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt Diphereline SR 11,25 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej.

4.8 Działania niepożądane

Ogólna tolerancja u mężczyzn (patrz punkt 4.4)

Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiem gruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowedla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących wbadaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem awystępującym objawem jest trudna. Podobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych agonistówGnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane zleczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym. Działaniate obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido.

Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynóww miejscu podania wstrzyknięcia (<5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu.Uznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane zestosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lubchirurgiczną kastracją.

Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100.); rzadko (≥1/10000 do <1/1000).

5

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Dodatkowe układów często działania

i narządów niepożądane

stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania nieznana

Zaburzenia krwi Trombocytoza i układu chłonnego

Zaburzenia serca Kołatanie serca Wydłużenie

odstępu QT*

(patrz punkt 4.4 i

4.5)

Zaburzenia ucha Szum w uszachi błędnika Zawroty głowyZaburzenia oka Upośledzenie Nieprawidłowe widzenia uczucie w

obrębie oczu Zaburzenia widzenia

Zaburzenia Uczucie Ból brzucha Wzdęciażołądka i jelit suchości w Zaparcie Zaburzenia jamie ustnej Biegunka smaku

Nudności Wymioty Wzdęcia

z oddawaniem wiatrów

Zaburzenia ogólne Osłabienie Odczyn w Letarg Ból w klatce Złei stany w miejscu miejscu Obrzęki obwodowe piersiowej samopoczuciepodania wstrzyknięcia Ból Trudność w (w tym rumień, Dreszcze utrzymaniu

zapalenie i ból) Senność pozycji stojącej Obrzęk Objawy

grypopodobne Gorączka

Zaburzenia układu

immunologicznego

Nadwrażliwość Reakcja

anafilaktyczna

Wstrząs

anafilaktyczny

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Badania

diagnostyczne

Zwiększenie

masy ciała

Zwiększona

aktywność

aminotransferazy

alaninowej

Zwiększona

aktywność

aminotransferazy

asparginowej

Wzrost stężenia

kreatyniny we krwi

Wzrost ciśnienia

Zapalenie jamy

nosowej

i gardła

Zwiększona

aktywność

fosfatazy

alkalicznej

we krwi

6

Klasyfikacja

układów

i narządów

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia układu

nerwowego

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Dodatkowe

często działania

niepożądane

stwierdzone

w okresie po

wprowadzeniu do

obrotu

Częstość

występowania

nieznana

tętniczego krwi

Wzrost stężenia

mocznika we krwi

Zwiększona

aktywność gamma-

glutamylotransferazy

Spadek masy

ciała

Jadłowstręt

Cukrzyca

Dna

Hiperlipidemia

Zwiększenie apetytu

Ból pleców Ból Ból stawów Sztywność

mięśniowo- Ból kości stawów

szkieletowy Skurcze mięśni Obrzęk stawów

Ból kończyn Osłabienie mięśniowe Sztywność

Ból mięśniowy układu

mięśniowo-

szkieletowego

Zapalenie kości

i stawów

Parestezje w Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia

kończynach Ból głowy pamięci

dolnych

Zmniejsze- Depresja* Bezsenność Stan splątania Niepokój

nie libido Utrata libido Drażliwość Zmniejszenie

Zaburzenia aktywności

nastroju* Euforyczny

nastrój

Moczenie nocne Nietrzymanie

Zatrzymanie moczu moczu

Zaburzenia układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

erekcji

(w tym

brak

wytrysku,

zaburzenia

wytrysku)

Ból miednicy Ginekomastia

Ból sutków

(gruczołów

piersiowych)

Atrofia jąder

Ból jąder

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Duszność

Krwawienie z nosa

Duszność

w pozycji

leżącej

7

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Dodatkowe układów często działania

i narządów niepożądane

stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania nieznana

Zaburzenia skóry i Nadmierna Trądzik Powstawanie Obrzęk

tkanki podskórnej potliwość Łysienie pęcherzy naczynioruchowy

Rumień Plamica Świąd Wysypka Pokrzywka

Zaburzenia Uderzenia Nadciśnienie Spadek naczyniowe gorąca tętnicze ciśnienia* Częstość występowania podano na podstawie częstości występowania wspólnej dla całej klasyagonistów GnRH

Tryptorelina powoduje przemijający wzrost stężenia krążącego testosteronu w ciągu pierwszego tygodnia po pierwszej iniekcji postaci o przedłużonym uwalnianiu. Przy takim początkowym wzroście stężenia krążącego testosteronu u niewielkiego odsetka pacjentów (≤ 5%) może dojść do przemijającego nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego(przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu), które zwykle objawia się nasileniem objawów ze strony układu moczowego (< 2%) oraz bólu związanego z obecnością przerzutów (5%), które można leczyć objawowo. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego-dwóch tygodni.

W pojedynczych przypadkach wystąpiło zaostrzenie objawów choroby, objawiające się niedrożnością cewki moczowej lub uciskiem (kompresją) rdzenia kręgowego, związaną z obecnością przerzutów. Dlatego pacjentów z przerzutami do kręgosłupa i (lub) niedrożnością górnego lub dolnego odcinkadróg moczowych należy ściśle obserwować w pierwszych tygodniach terapii (patrz punkt 4.4).

Stosowanie analogów GnRH w terapii raka gruczołu krokowego może wiązać się ze zwiększoną utratąmasy kostnej i może prowadzić do osteoporozy oraz zwiększonego ryzyka złamań kości.

Ogólna tolerancja u dzieci (patrz punkt 4.4)

Jak zaobserwowano przy stosowaniu innych analogów GnRH, najczęściej stwierdzanymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi, związanymi z leczeniem tryptoreliną były działania związanez oczekiwanymi działaniami farmakologicznymi analogów GnRH. Działania te obejmowałykrwawienie z dróg rodnych, w tym plamienie.

Zgłaszano następujące działania niepożądane, uważane za związane w sposób co najmniej prawdopodobny z leczeniem tryptoreliną.

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100).

8

Klasyfikacja układów Bardzo często Często Niezbyt często Dodatkowe i narządów działania

niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania nieznana

Zaburzenia oka Upośledzenie Zaburzone

widzenia widzenie Zaburzenia żołądka Ból brzucha Wymioty i jelit Zaparcia

Nudności Zaburzenia ogólne Odczyn Złe samopoczucie

i stany w miejscu

w miejscu podania wstrzyknięcia

(w tym ból, zaczerwienienie oraz stan zapalny

w miejscu wstrzyknięcia)

Zaburzenia układu Reakcja Wstrząs immunologicznego nadwrażliwości anafilaktyczny

(obserwowany u dorosłych mężczyzn

i kobiet) Badania Zwiększenie Wzrost stężenia diagnostyczne masy ciała prolaktyny we

krwi

Wzrost ciśnieniatętniczego

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia układu

nerwowego

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Krwawienie

z pochwy

(w tym

krwawienie

z pochwy,

krwawienie

Ból głowy

Otyłość

Ból szyi Ból mięśni

Zmiany nastroju Chwiejność

emocjonalna

Depresja

Nerwowość

Ból piersi

9

z odstawienia,krwawieniez macicy, upławy, krwawieniez pochwy,w tym plamienie)

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i

śródpiersia

Choroby skóry

i tkanki podskórnej

Zaburzenia

naczyniowe

Krwawienie z nosa

Trądzik Świąd Obrzęk

Wysypka naczynioruchowy

Pokrzywka

Uderzenia gorąca Nadciśnienie

tętnicze

W pierwszym miesiącu po wstrzyknięciu może wystąpić krwawienie z pochwy.

U pacjentów leczonych za pomocą analogu GnRH zgłaszano zwiększenie liczby limfocytów. Tawtórna limfocytoza jest najwyraźniej związana z kastracją indukowaną przez analogi GnRH i wydaje się wskazywać, że hormony płciowe są włączone w proces inwolucji grasicy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

e-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: analogi gonadoliberyny; tryptorelina; kod ATC: L02 AE 04

Tryptorelina substancja czynna produktu Diphereline SR 11,25 mg to syntetyczny dekapeptyd, analog naturalnego hormonu GnRH - gonadoliberyny.

Długotrwałe podawanie tryptoreliny, po początkowej stymulacji, powoduje zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania czynności gonad (jąder i jajników).

10

Podawanie jednej dawki preparatu może na początku leczenia doprowadzić do wzrostu stężenia LH i FSH we krwi (początkowa aktywacja), a w konsekwencji do zwiększenia poziomu testosteronu.Kontynuacja leczenia doprowadza do zmniejszenia stężenia LH i FSH, a w konsekwencji do obniżeniastężenia hormonów steroidowych w ciągu 20 dni do poziomu odpowiadającego kastracji. Stan tenzależy od czasu podawania preparatu.

Rak gruczołu krokowego

Po podaniu drogą podskórną lub domięśniową u mężczyzn uzyskano zbliżone wyniki (tj. osiągnięciekastracyjnego poziomu testosteronu w ciągu ok. 20 dni oraz jego utrzymania przez okres 3 miesięcyod podania).

Podanie Diphereline SR 11,25 mg pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego wpostaci iniekcji podskórnej w łącznej liczbie 2 dawek (6 miesięcy) skutkowało osiągnięciemkastracyjnego poziomu testosteronu w pierwszym miesiącu i jego utrzymaniem w 6. miesiącu. Poczterech tygodniach u 97,6% pacjentów uzyskano kastracyjny poziom testosteronu (poziom testosteronu < 50 ng/dL) (95% CI: [93,2; 99,5]), przy czym u 96,6% pacjentów kastracyjny poziom testosteronu utrzymał się w 6. miesiącu (95% CI: [91,6; 99,1]). Prawdopodobieństwo uzyskaniakastracyjnego poziomy testosteronu u pacjenta w pierwszym miesiącu terapii i jego utrzymania sięprzy każdym pomiarze do 6. miesiąca wyniosło 96% (95% CI: [0,92; 0,99]) (patrz rys. 1).

Rys. 1 Wykres Kaplana-Meiera prawdopodobieństwa obniżenia poziomu testosteronu do < 50 ng/dL od dnia 29. do dnia 183. po podaniu podskórnym.

Produkt leczniczy Diphereline SR 11,25 mg jest skuteczny w uzyskaniu supresji testosteronu (patrztabela 1).

Tabela 1. Poziomy testosteronu w surowicy po podaniu podskórnym.

Średnia ± SD (ng/dl)Bazowa 341,68 ±150,19

1. mies. 18,43 ± 16,75

3. mies. 10,69 ± 7,42

6. mies. 8,40 ±5,98

Dodatkowo zbadano proporcję pacjentów z poziomem testosteronu <20 ng/dL. Między 2. i 6.miesiącem odsetek pacjentów z poziomem testosteronu w surowicy <20 ng/dL przekraczał 90%.

11

Prawdopodobieństwo uzyskania poziomu testosteronu < 20 ng/dL do 6. miesiąca wyniosło 90% (95%CI: [0,85; 0,95]) w populacji ITT. Mediana poziomu PSA obniżyła się znacznie po pierwszympodaniu tryptoreliny. Poziom PSA obniżył się o 64,2% w 1. miesiącu i o 96,0% w 6. miesięcu.Mediana poziomu PSA utrzymywała się w normalnym zakresie 0-4 ng/ml od 2. miesiąca do końca badania.

W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiemgruczołu krokowego (T2c – T4) badano, czy radioterapia w połączeniu z krótkotrwałą deprywacją androgenu (6 miesięcy, n = 483) jest równoważna radioterapii powiązanej z długotrwałą deprywacją androgenu (3 lata, n = 487). Tryptorelina podawana była u 62,2% pacjentów, zaś inni agoniści GnRH u 37,8% pacjentów. W badaniu nie stosowano stratyfikacji pod względem typu agonisty GnRH.

Ogólnie, całkowita śmiertelność po 5 latach w grupie „krótkotrwałego leczenia hormonalnego” i „długotrwałego leczenia hormonalnego” wyniosła odpowiednio 19,0% i 15,2%, a względne ryzyko 1,42 (przedział ufności [CI] 95,71% = 1,79; 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 dla równoważności leczenia i p = 0,0082 dla testu post-hoc różnicy między grupami terapeutycznymi). Pięcioletniaśmiertelność wyraźnie związana z gruczołem krokowym w grupie „krótkotrwałego leczeniahormonalnego” i „długotrwałego leczenia hormonalnego” wyniosła odpowiednio 4,78% i 3,2%, aryzyko względne 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002).

Analiza post-hoc przeprowadzona pod względem całkowitej śmiertelności w podgrupie otrzymującejtryptorelinę wykazała tendencję w tym samym kierunku leczenia (ryzyko względne dlakrótkotrwałego leczenia 1,28; 95,71% CI = [0,89; 1,84], p = 0,38 i p = 0,08 odpowiednio dla testówpost-hoc równoważności leczenia i różnicy między grupami terapeutycznymi).

Badanie to wskazuje, że skojarzenie radioterapii i długotrwałej deprywacji androgenu (3 lata) jest

korzystniejsze wobec skojarzenia radioterapii i krótkotrwałej deprywacji androgenu (6 miesięcy).

Dzieci i młodzież – przedwczesne dojrzewanie płciowe

Zahamowanie nadmiernej aktywności gonadotropowej przysadki u obu płci manifestuje się supresjąwydzielania estradiolu i testosteronu, zmniejszeniem szczytowego stężenia LH oraz poprawąwspółczynnika wzrost dla wieku/wiek kostny.

Początkowa stymulacja gonad może spowodować niewielkie krwawienie z narządów rodnych wymagające leczenia medroksyprogesteronem lub octanem cyproteronu.

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, badania klinicznepotwierdzają korzyść z włączenia inhibitorów biosyntezy androgenów, takich jak octan abirateronu doleczenia analogami GnRH, takimi jak tryptorelina.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po domięśniowym wstrzyknięciu preparatu Diphereline SR 11,25 mg pacjentom z rakiem gruczołukrokowego maksymalne stężenie tryptoreliny w osoczu jest obserwowane w ciągu 3 godzin od wstrzyknięcia. Po spadku stężenia, które trwa przez pierwszy miesiąc, poziom tryptoreliny pozostaje stały do 90 dnia po podaniu.

Właściwości farmakokinetyczne po podskórnym wstrzyknięciu Diphereline SR 11,25 mg u mężczyzn są zbliżone do obserwowanych po wstrzyknięciu domięśniowym: maksymalne stężenie tryptoreliny w osoczu następuje gwałtownie po podaniu (mediana Tmax wynosi od 2,0 do 4,5 h, bez względu nadrogę podania - podskórna/domięśniowa), zaś tryptorelina jest uwalniana w sposób ciągły przez okres 91 dni. Po trzech miesiącach od podania podskórnego lub domięśniowego śladowe poziomy tryptoreliny (Cmin) były zbliżone (0,062 ng/ml dla drogi podskórnej, 0,032-0,063 ng/ml dla drogi domięśniowej).

12

W związku z tym stężenie testosteronu odpowiadające kastracji występuje po około 20 dniach odchwili wstrzyknięcia preparatu i utrzymuje się na podobnym poziomie przez okres uwalnianiasubstancji czynnej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Omawiany związek nie wykazywał żadnych specyficznych właściwości toksycznychw toksykologicznych badaniach na zwierzętach. Obserwowane efekty były związanez farmakologicznym wpływem substancji na układ wydzielania wewnętrznego.Preparat ulega całkowitej resorpcji w ciągu 120 dni.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Fiolka z proszkiem:

Polimer laktydowo-koglikolidowy

Mannitol

Karmeloza sodowa

Polisorbat 80

Ampułka z rozpuszczalnikiem:

Mannitol

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Zawiesinę wstrzykiwać bezpośrednio po sporządzeniu. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka zawierająca proszek z ciemnego szkła typu I zamknięta korkiem z halogenobutylowego elastomeru, zabezpieczona aluminiowym kapslem z polipropylenową nakładką. Ampułka z bezbarwnego przezroczystego szkła typu I z rozpuszczalnikiem.

Pudełko zawierające 1 fiolkę i 1 ampułkę z 1 strzykawką (z polipropylenu) i 3 igłami.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Zawiesina do iniekcji musi być rekonstruowana w warunkach aseptycznych, przy użyciu tylkoi wyłącznie rozpuszczalnika dołączonego do opakowania.

Należy dokładnie przestrzegać instrukcji rekonstrukcji podanej poniżej oraz w ulotce informacyjnej.

13

Za pomocą igły do rekonstytucji (20 G, bez urządzenia zabezpieczającego) należy pobrać rozpuszczalnik z ampułki do załączonej strzykawki i przenieść go do fiolki zawierającej proszek. Zawiesinę należy rekonstytuować poprzez delikatne poruszanie fiolką na boki wystarczająco długo, tak aby uzyskać jednorodną zawiesinę o mlecznej konsystencji. Nie należy odwracać fiolki.

Należy sprawdzić czy w fiolce nie pozostały resztki niezrekonstytuowanego proszku. Otrzymanązawiesinę należy pobrać do strzykawki bez odwracania fiolki.

Następnie należy wymienić igłę zużytą do rekonstytucji na odpowiednią igłę do wstrzykiwań, w zależności od zalecanej drogi podania (20 G, wyposażoną w urządzenie zabezpieczające),za pomocą, której produkt należy podać pacjentowi.

• Igła o długości 38 mm (20 G) wyposażona w urządzenie zabezpieczające do wstrzyknięcia domięśniowego w mięsień pośladkowy (u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego oraz z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym pochodzenia ośrodkowego).

• Igła o długości 25 mm (20 G) wyposażona w urządzenie zabezpieczające do wstrzyknięcia podskórnego w brzuch lub udo (jedynie u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego).

Jako że, produkt występuje w postaci zawiesiny, należy podać go jak najszybciej, aby zapobiec wytrąceniu osadu.

Wyłącznie do jednorazowego użycia.

Zużyte igły, niewykorzystaną zawiesinę lub wszelkie odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ipsen Pharma

65 Quai Georges Gorse 92100 Boulogne BillancourtFrancja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 8944

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31.08.2001 r Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24.04.2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

14