CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Diphereline SR 3,75; 3,75 mg; proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 fiolka zawiera 3,75 mg tryptoreliny (Triptorelinum) w postaci tryptoreliny octanu

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

− Rak gruczołu krokowego

Leczenie raka gruczołu krokowego kiedy wymagane jest obniżenie stężenia testosteronu do stężeniacharakterystycznego dla braku czynności gruczołów płciowych (stężenia kastracyjnego). Korzystny efekt leczenia jest bardziej wyraźniejszy i częstszy, jeśli pacjent nie otrzymał wcześniej żadnego innego leczenia hormonalnego.

− Rak sutka u kobiet przed menopauzą i po menopauzie, gdy wskazane jest leczenie hormonalne

− Przedwczesne dojrzewanie płciowe (przed 8. rokiem życia u dziewcząt i przed 10. rokiem życia u chłopców).

− Endometrioza narządów płciowych i zewnętrzna (stadium od I do IV)Leczenie nie powinno być prowadzone dłużej niż przez 6 miesięcy (patrz punkt 4.8). Nie zaleca sięrozpoczynania drugiego cyklu leczenia tryptoreliną lub innym analogiem GnRH. − Włókniakomięśniaki macicy

Leczenie włókniakomięśniaków macicy w zakresie przygotowania do zabiegu chirurgicznego lub upacjentek, których nie zakwalifikowano do zabiegu chirurgicznego. − Niepłodność u kobiet

Leczenie uzupełniające w połączeniu z podawaniem gonadotropin (hMG, FSH, hCG) w celuwywołania jajeczkowania, w przygotowaniu do zapłodnienia zewnątrzustrojowego i przeniesieniazarodka do macicy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Rak gruczołu krokowego

Możliwe są dwa schematy dawkowania:

– wstrzyknięcie podskórne Diphereline 0,1 mg o natychmiastowym uwalnianiu jeden raz dziennieprzez kolejne 7 dni, a następnie jedno wstrzyknięcie domięśniowe Diphereline SR 3,75 w dniu ósmym, co cztery tygodnie.

– lub wstrzyknięcie domięśniowe Diphereline SR 3,75, co cztery tygodnie.

1

Czas trwania leczenia: patrz punkt 5.1

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, niepoddającym sięleczeniu operacyjnemu, otrzymujących tryptorelinę oraz kwalifikujących się do leczenia inhibitoramibiosyntezy androgenów, leczenie tryptoreliną powinno być kontynuowane.

Rak sutka u kobiet przed menopauzą i po menopauzie, gdy wskazane jest leczenie hormonalneJedno wstrzyknięcie Diphereline SR 3,75 co cztery tygodnie. Nie przerywać leczenia bez konsultacjiz lekarzem.

Przedwczesne dojrzewanie płciowe (przed 8 rokiem życia u dziewcząt i przed 10 rokiem życia u chłopców)

Leczenie dzieci za pomocą tryptoreliny powinno odbywać się pod wszechstronnym nadzoremendokrynologa dziecięcego albo pediatry lub endokrynologa z doświadczeniem w leczeniuprzedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego.

Dzieci o masie ciała powyżej 30 kg: jedno wstrzyknięcie domięśniowe co 4 tygodnie (28 dni). Dzieci o masie ciała od 20 do 30 kg: dwie trzecie dawki przy wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie (28 dni), tj. podawać dwie trzecie objętości przygotowanej zawiesiny.Dzieci o masie ciała poniżej 20 kg: połowa dawki przy wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie(28 dni), tj. podawać połowę objętości przygotowanej zawiesiny.

Endometrioza

Leczenie powinno zostać rozpoczęte w ciągu pierwszych pięciu dni cyklu miesiączkowego. – Schemat podawania leku: jedno wstrzyknięcie Diphereline SR 3,75 co 4 tygodnie.

– Czas trwania leczenia: zależy od początkowego stadium endometriozy i zaobserwowanych wtrakcie leczenia zmian stanu klinicznego pacjentki (funkcjonalnych i anatomicznych). Generalnieleczenie powinno być prowadzone przez co najmniej 4 miesiące i co najwyżej przez 6 miesięcy. Niezaleca się rozpoczynania drugiego cyklu leczenia tryptoreliną ani żadnym innym analogiem GnRH.

Włókniakomięśniaki macicy

Leczenie musi zostać rozpoczęte w ciągu pierwszych pięciu dni cyklu miesiączkowego. DipherelineSR 3,75 powinno się podawać co cztery tygodnie. U pacjentek u których planowany jest zabiegchirurgiczny, leczenie prowadzi się przez 3 miesiące. Natomiast u pacjentek nie kwalifikujących siędo operacji leczenie ogranicza się do sześciu miesięcy.

Niepłodność u kobiet

Podaje się jedną fiolkę Diphereline SR 3,75 domięśniowo w drugim dniu cyklu. Podawaniegonadotropin powinno się rozpoczynać po uzyskaniu zmniejszenia wrażliwości przysadki (stężenieestrogenów w osoczu poniżej 50 pg/ml), na ogół około 15 dni po wstrzyknięciu preparatu Diphereline SR 3,75.

W przypadku kobiet specjalista musi ostrożnie ocenić zasadność przedłużonego podawania preparatupowyżej sześciu miesięcy, aby określić, czy spodziewana korzyść przewyższa możliwe działanianiepożądane związane z przedłużonym zahamowaniem wytwarzania estrogenów, szczególnie wkościach.

Należy stosować się ściśle do zaleceń lekarza i nie przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem.

Lek jest podawany we wstrzyknięciu domięśniowym po doraźnym przygotowaniu.

Uwaga: Ważne, żeby wstrzyknięcie zostało wykonane ściśle według sposobu stosowania.

2

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na GnRH, jej analogi lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8).

Ciąża i okres karmienia piersią.

Przedwczesne GnRH-niezależne dojrzewanie płciowe.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie analogów GnRH może zmniejszać gęstość mineralną kości. U mężczyzn wstępne danewskazują, że stosowanie bisfosfonianów w skojarzeniu z analogami GnRH może zmniejszyć utratęgęstości kości. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów z dodatkowymiczynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie papierosów,długoterminowa terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. leki przeciwdrgawkowelub kortykosteroidy, dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy, niedożywienie).

Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży.

W rzadkich przypadkach stosowanie analogów GnRH może ujawnić obecność wcześniejnierozpoznanego gruczolaka wywodzącego się z komórek gonadotropowych przysadki. U pacjentówtych może wystąpić udar przysadki, objawiający się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniami widzenia i porażeniem mięśni oka.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiejdepresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę,takich jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów.

Pacjenci z depresją powinni być ściśle kontrolowani podczas terapii.

Rak gruczołu krokowego

Na początku leczenia tryptorelina, podobnie jak inne analogi GnRH, powoduje przemijający wzrost stężenia testosteronu w surowicy. W rezultacie w pierwszych tygodniach leczenia w izolowanych przypadkach okazjonalnie rozwijało się przemijające nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów raka gruczołu krokowego. W początkowej fazie leczenia należy rozważyć dodatkowe podanie odpowiedniego antyandrogenu, aby przełamać początkowy wzrost stężenia testosteronu wsurowicy i nasilenie objawów klinicznych.

U niewielkiej liczby pacjentów może dojść do przejściowego nasilenia podmiotowych iprzedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego (przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu) i przejściowego nasilenia bólu związanego z chorobą nowotworową (ból związany z przerzutami), które można leczyć objawowo.

Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH obserwowano izolowane przypadki ucisku (kompresji) rdzenia kręgowego lub niedrożności cewki moczowej. Jeżeli rozwinie się ucisk (kompresja) rdzenia kręgowego lub niewydolność nerek, należy wdrożyć standardowe leczenie, a w ekstremalnych przypadkach należy rozważyć wykonanie pilnej orchidektomii (wycięcie jądra). W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest staranne monitorowanie terapii, szczególnie u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa, narażonych na ryzyko ucisku rdzenia kręgowego oraz u pacjentów z niedrożnością układu moczowego.

3

Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie indukuje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy.

Długotrwała deprywacja androgenu, zarówno po obustronnej orchidektomii (wycięcie jądra), jak i popodaniu analogów GnRH, związana jest ze zwiększonym ryzykiem utraty masy kostnej i możeprowadzić do osteoporozy oraz wzrostu ryzyka złamań kości.

Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT.

U pacjentów z występującym w wywiadzie wydłużeniem odstępu QT lub z czynnikami ryzyka jego wystąpienia, jak również u pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące, które może powodowaćwydłużenie odstępu QT (patrz punk 4.5), lekarz powinien oszacować stosunek korzyści do ryzyka, wtym możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, przed włączeniem produktu leczniczego Diphereline SR 3,75.

Ponadto, w badaniach epidemiologicznych obserwowano, że u pacjentów może dojść do zmian metabolicznych (np. nietolerancja glukozy) lub może zwiększać się ryzyko choroby układu krążenia w czasie terapii z deprywacją androgenu. Jednakże prospektywne dane nie potwierdziły związku pomiędzy analogami GnRH i wzrostem śmiertelności z przyczyn sercowych. Pacjentów z dużymryzykiem chorób metabolicznych i chorób układu krążenia należy starannie ocenić przed włączeniemleczenia i w odpowiedni sposób kontrolować w czasie terapii z deprywacją androgenu.

Podawanie tryptoreliny w dawkach terapeutycznych powoduje supresję osi przysadkowo-gonadalnej.Normalna funkcja powraca zwykle po zaprzestaniu leczenia. Dlatego testy diagnostyczne gonadalnejfunkcji przysadki w czasie leczenia i po zaprzestaniu terapii za pomocą analogów mogą być mylące.

Kobiety

Utrata gęstości mineralnej kości

Stosowanie analogów GnRH prawdopodobnie powoduje zmniejszenie gęstości mineralnej kości, oprzeciętnie 1% na miesiąc w okresie sześciomiesięcznego leczenia. Każde zmniejszenie gęstościmineralnej kości o 10% wiąże się z około dwu-trzykrotnym wzrostem ryzyka złamań kości.

Dostępne obecnie dane wskazują, że u większości kobiet gęstość mineralna kości powraca do normy

po zaprzestaniu terapii.

Nie są dostępne specyficzne dane, dotyczące pacjentów z rozpoznaną osteoporozą lub z czynnikamiryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, długoterminowaterapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteriody, dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy, niedożywienie np. jadłowstrętpsychiczny). Ponieważ zmniejszenie gęstości mineralnej kości jest prawdopodobnie bardziejszkodliwe u tych pacjentów, leczenie za pomocą tryptoreliny należy starannie rozważyć u danego pacjenta i rozpoczynać je po bardzo starannym zbadaniu pacjenta tylko wówczas, gdy korzyści terapii przeważają nad ryzykiem. Należy rozważyć podjęcie dodatkowych działań w celu przeciwdziałaniazmniejszeniu gęstości mineralnej kości.

Włókniakomięśniaki macicy oraz endometrioza narządów płciowych i zewnętrzna

Tryptorelina stosowana w rekomendowanej dawce powoduje utrzymujący się hipogonadotropowybrak miesiączki. Jeżeli po pierwszym miesiącu wystąpi krwawienie z dróg rodnych, należy zmierzyć

4

stężenie estradiolu w osoczu; jeśli stężenie będzie niższe niż 50 pg/ml, należy wykonać badania pod

kątem ewentualnych zmian organicznych.

Po zaprzestaniu leczenia funkcja jajników powraca do normy, a owulacja występuje po około 2miesiącach od ostatniej iniekcji. Podczas leczenia i w ciągu miesiąca od ostatniej iniekcji należystosować niehormonalną metodę antykoncepcji.

Ponieważ w trakcie leczenie tryptoreliną powinno dojść do zatrzymania miesiączek, pacjentkę należypoinstruować, aby poinformowała lekarza, jeżeli miesiączki nadal będą występowały regularnie.

Zaleca się, aby w czasie leczenia włókniakomięśniaków macicy regularnie oceniać ich wielkość.Kilkakrotnie zgłaszano występowanie krwawień po terapii analogami GnRH u pacjentek zmięśniakami podśluzówkowymi. Typowo krwawienie występowało 6 – 10 tygodni po rozpoczęciu terapii.

Niepłodność u kobiet

Rekrutacja pęcherzyków, indukowana podawaniem analogów GnRH i gonadotropin może byćistotnie zwiększona u niewielkiej liczby predysponowanych pacjentek, szczególnie u pacjentek zestwierdzonym zespołem policystycznych jajników.

Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH zgłaszano przypadki zespołu nadmiernejstymulacji jajników (ang. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS), związanego ze stosowaniem tryptoreliny w skojarzeniu z gonadotropinami. Reakcja jajników na jednoczesne zastosowanietryptoreliny i gonadotropiny może się różnić u poszczególnych pacjentek, nawet jeśli stosuje się takiesame dawki, a w niektórych przypadkach może się różnić u tej samej pacjentki w trakcie różnychcyklów miesiączkowych. W przypadku nadmiernej odpowiedzi jajnika, która może wystąpić u podatnych pacjentek lub w przypadku zespołu policystycznych jajników, zaleca się wstrzymaniepodawania gonadotropin.

U pacjentek z niewydolnością nerek lub wątroby tryptorelina wykazuje końcowy okres połowiczego rozpadu wynoszący 7-8 godzin, w porównaniu z wynoszącym 3-5 godzin u zdrowych osób. Pomimoprzedłużonej ekspozycji nie przewiduje się, aby tryptorelina była obecna w krążeniu w okresietransferu zarodka.

Rak sutka u kobiet przed menopauzą i po menopauzie, gdy wskazane jest leczenie hormonalne

U pacjentek z rakiem sutka leczenie preparatem Diphereline SR 3,75 może być użyteczne wprzypadkach, w których inne metody leczenia nie doprowadziły do uzyskania odpowiedzi klinicznejlub utraciły skuteczność. Jeżeli preparat jest stosowany jako lek pierwszego wyboru, nie zmniejsza onskuteczności innych leków, gdy ich zastosowanie jest konieczne.

Przedwczesne dojrzewanie płciowe

Leczenie dzieci z postępującymi guzami mózgu powinno w każdym przypadku być poprzedzonestaranną analizą ryzyka i korzyści.

U dziewcząt początkowa stymulacja jajników po rozpoczęciu leczenia, w wyniku którego dochodzi do spadku stężenia estrogenów, może prowadzić w pierwszym miesiącu leczenia do krwawień z dróg rodnych o łagodnym do umiarkowanego nasileniu. Krwawienie to może wymagać leczeniaantyestrogenami.

5

Po zaprzestaniu leczenia pojawią się charakterystyczne objawy dojrzewania.

Informacje dotyczące płodności w przyszłości są nadal ograniczone. U większości dziewczątregularne miesiączki występują przeciętnie po roku od zakończenia terapii.

Należy wykluczyć pseudo-przedwczesne dojrzewanie płciowe (guz lub przerost gonad lub nadnerczy)oraz niezależne od gonadotropin przedwczesne dojrzewanie płciowe (toksykoza jądrowa, rodzinnyprzerost komórek Leydiga).

W czasie terapii za pomocą GnRH z powodu przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzeniaośrodkowego może dojść do zmniejszenia gęstości mineralnej kości. Jednakże po przerwaniu leczeniagromadzenie masy kostnej jest zachowane, a leczenie nie wydaje się wpływać na szczytową masękostną w późnym okresie dojrzewania.

Po odstawieniu leczenia za pomocą GnRH można zaobserwować złuszczenie głowy kości udowej.Według sugerowanej teorii niskie stężenia estrogenów w czasie leczenia analogami GnRH osłabiachrząstkę nasadową. Zwiększenie szybkości wzrostu po zaprzestaniu leczenia powoduje w rezultacie zmniejszenie siły koniecznej do przemieszczenia chrząstki.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania tryptoreliny z lekami wpływającymi na wydzielanie gonadotropin; zaleca się kontrolowanie stanu hormonalnego pacjenta.

Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Diphereline SR 3,75 z innymi produktami wydłużającymi odstęp QT lub produktami leczniczymi powodującymi zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes takimi, jak leki antyarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, lekiprzeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Tryptoreliny nie należy stosować w okresie ciąży, jako że stosowanie analogów GnRH jest związanez teoretycznym ryzykiem poronienia lub wystąpienia nieprawidłowości u płodu. Przed leczeniem potencjalnie płodne kobiety należy starannie zbadać w celu wykluczenia ciąży. W czasie leczenia tryptoreliną należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu powrotu miesiączek.

Przed zastosowaniem tryptoreliny w leczeniu niepłodności należy wykluczyć ciążę. Gdy tryptorelina jest stosowana w takim wskazaniu, nie ma dowodów klinicznych, które sugerują związek przyczynowy pomiędzy tryptoreliną a jakimikolwiek późniejszymi nieprawidłowościami w rozwojuoocytów, ciąży lub rezultacie ciąży.

Karmienie piersią

Tryptoreliny nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

6

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może byćupośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będącedziałaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej.

4.8 Działania niepożądane

Ogólna tolerancja u mężczyzn (patrz punkt 4.4)

Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiemgruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowe dla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem a występującym objawem jest trudna. Podobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych agonistów GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym. Działania te obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido.

Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynóww miejscu podania wstrzyknięcia (<5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu. Uznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane ze stosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją.

Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000do <1/1000).

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Dodatkowe układów i często działania narządów niepożądane

stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania nieznana

Zaburzenia krwi Trombocytoza i układu chłonnego

Zaburzenia serca Kołatanie serca Wydłużenie

odstępu QT* (patrz punkt 4.4 and 4.5)

Zaburzenia ucha Szum w uszach i błędnika Zawroty głowy

Zaburzenia oka Upośledzenie widzenia Nieprawidłowe

uczucie wobrębie oczuZaburzeniawidzenia

7

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Dodatkowe

często działania

niepożądane

stwierdzone w

okresie po

wprowadzeniu do

obrotu Częstość

występowania

nieznana

Uczucie suchości Ból brzucha Wzdęcia

w jamie ustnej Zaparcie Zaburzenia

Nudności Biegunka smaku

Wymioty Wzdęcia

z oddawaniem

wiatrów

Osłabienie Odczyn w miejscu Letarg Ból w klatce Złe

wstrzyknięcia (w tym Obrzęki obwodowe piersiowej samopoczucie

rumień, zapalenie Ból Trudność w

i ból) Dreszcze utrzymaniu

Obrzęk Senność pozycji stojącej

Objawy

grypopodobne

Gorączka

Zaburzenia układu

immunologicznego

Nadwrażliwość Reakcja

anafilaktyczna

Wstrząs

anafilaktyczny

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Badania

diagnostyczne

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zwiększenie masy ciała Zwiększona aktywność

aminotransferazy

alaninowej

Wzrost

aminotransferazy

asparginowej

Wzrost stężenia

kreatyniny we krwi

Wzrost ciśnienia

tętniczego krwi

Wzrost stężenia

mocznika we krwi

Zwiększona aktywność

gamma-

glutamylotransferazy

Spadek masy

ciała

Jadłowstręt

Cukrzyca

Dna

Hiperlipidemia

Zwiększenie apetytu

Zapalenie jamy

nosowej i

gardła

Zwiększona

aktywność

fosfatazy

alkalicznej we

krwi

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Ból pleców Ból mięśniowo-

szkieletowy

Ból kończyn

Ból stawów

Ból kości

Skurcze mięśni

Osłabienie mięśniowe

Ból mięśniowy

Sztywność

stawów

Obrzęk stawów

Sztywność

układu

mięśniowo-

szkieletowego

Zapalenie kości

8

Klasyfikacja

układów i

narządów

Bardzo

często

Często Niezbyt często Rzadko Dodatkowe

działania

niepożądane

stwierdzone w

okresie po

wprowadzeniu do

obrotu Częstość

występowania

nieznana

i stawów

Zaburzenia układu

nerwowego

Zaburzenia

psychiczne

Parestezje w

kończynach

dolnych

Zmniejszenie

libido

Zawroty głowy

Ból głowy

Depresja*

Utrata libido

Zaburzenia nastroju*

Parestezje Zaburzenia

pamięci

Bezsenność

Drażliwość

Stan splątania

Zmniejszenie

aktywności

Euforyczny

nastrój

Niepokój

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Moczenie nocne

Zatrzymanie moczu

Nietrzymanie

moczu

Zaburzenia układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

erekcji

(w tym

brak

wytrysku,

zaburzenia

wytrysku)

Ból miednicy Ginekomastia

Ból sutków (gruczołów

piersiowych)

Atrofia jąder

Ból jąder

Zaburzenia układu Duszność Duszność oddechowego, Krwawienie z nosa w pozycji klatki piersiowej leżącej

i śródpiersia

Zaburzenia skóry i Nadmierna Trądzik Powstawanie Obrzęk

tkanki podskórnej potliwość Łysienie pęcherzy naczynioruchowy

Rumień Plamica Świąd Wysypka Pokrzywka

Zaburzenia Uderzenia Nadciśnienie tętnicze Spadeknaczyniowe gorąca ciśnienia

* Częstość występowania podano na podstawie częstości występowania wspólnej dla całej klasy agonistów GnRH

Tryptorelina powoduje przemijający wzrost stężenia krążącego testosteronu w ciągu pierwszego tygodnia po pierwszej iniekcji postaci o przedłużonym uwalnianiu. Przy takim początkowym wzroście stężenia krążącego testosteronu u niewielkiego odsetka pacjentów (≤ 5%) może dojść do przemijającego nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego (przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu), które zwykle objawia się nasileniem objawów ze strony układu moczowego (< 2%) oraz bólu związanego z obecnością przerzutów (5%), które można leczyć objawowo. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego-dwóch tygodni.

W pojedynczych przypadkach wystąpiło zaostrzenie objawów choroby, objawiające się niedrożnością

cewki moczowej lub uciskiem (kompresją) rdzenia kręgowego, związaną z obecnością przerzutów.

9

Dlatego pacjentów z przerzutami do kręgosłupa i (lub) niedrożnością górnego lub dolnego odcinka dróg moczowych należy ściśle obserwować w pierwszych tygodniach terapii (patrz punkt 4.4).

Stosowanie analogów GnRH w terapii raka gruczołu krokowego może wiązać się ze zwiększonąutratą masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy oraz zwiększonego ryzyka złamań kości.

Ogólna tolerancja u kobiet (patrz punkt 4.4)

W rezultacie zmniejszonego stężenia estrogenów najczęściej zgłaszane działania niepożądane (oczekiwane u 10 i więcej procent kobiet) obejmowały ból głowy, spadek libido, zaburzenie snu, zmienność nastroju, bolesne stosunki płciowe, zaburzenie miesiączkowania, krwawienie z drógrodnych, zespół nadmiernej stymulacji jajników, przerost jajników, ból w miednicy małej, bólbrzucha, suchość sromu i pochwy, nadmierną potliwość, uderzenia gorąca i osłabienie.

Zgłaszano następujące działania niepożądane, uważane za związane w sposób co najmniejprawdopodobny z leczeniem tryptoreliną. Wiadomo, że większość z nich jest związanaz biochemiczną lub chirurgiczną kastracją.

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000).

Klasyfikacja układów Bardzo często Często Niezbyt często Dodatkowe działania i narządów niepożądane

stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania nieznana

Zaburzenia serca Kołatanie serca

Zaburzenia żołądka

i jelit

Nudności

Ból brzucha

Dyskomfort w jamie

brzusznej

Wzdęcia brzucha

Suchość w jamie ustnej

Wzdęcia z oddawaniem

wiatrów

Owrzodzenia jamy

ustnej

Wymioty

Biegunka

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Osłabienie Odczyn w miejscu

wstrzyknięcia (w tym

ból, obrzęk,

zaczerwienienie oraz

stan zapalny)

Obrzęki obwodowe

Gorączka

Złe samopoczucie

Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała Spadek masy ciała Wzrost aktywności

fosfatazy alkalicznej we krwi

Wzrost ciśnienia tętniczego krwi

Zaburzenia metabolizmu Zmniejszenie apetytu i odżywiania Zatrzymanie płynów

10

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Ból stawów

Skurcze mięśni

Ból kończyn

Ból pleców

Ból mięśni

Osłabienie mięśniowe

Zaburzenia układu Ból głowy Zawroty głowy Zaburzenia smakunerwowego Niedoczulica Omdlenia

Zaburzenia pamięci Zaburzenia uwagi Uczucie mrowienia Drżenie

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia snu (w tym Depresja* Chwiejność Stan splątania bezsenność) Nerwowość emocjonalna Zmienność nastroju Niepokój Zmniejszenie libido Depresja** Dezorientacja

Zaburzenia układu Dolegliwości ze strony Ból piersi Krwawienie podczas Brak miesiączkirozrodczego i piersi piersi stosunku płciowego Bolesne stosunki Przepuklina pęcherza

Krwawienie z dróg moczowego rodnych (w tym Zaburzenia

krwawienie miesiączkowania (w tym z pochwy, bolesne krwawienie miesiączkowanie,z odstawienia) krwotok z macicyZespół nadmiernej i krwotok stymulacji jajników miesiączkowy)Przerost jajników Torbiele jajnikaBól w miednicy małej Upławy

Suchość sromu i pochwy

Zaburzenia skóry Trądzik Łysienie Obrzęki tkanki podskórnej Nadmierna potliwość Sucha skóra naczynioworuchowy Łojotok Nadmierne owłosienie Pokrzywka Łamliwość paznokci

Świąd Wysypka

Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Duszność

Krwotoki z nosa

Zaburzenia oka Suchość oczu

Upośledzenie widzenia

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i

błędnika

Zawroty głowy

Zaburzenia układu

immunologicznego

Nadwrażliwość Wstrząs

anafilaktyczny

* Długotrwałe stosowanie. Częstość występowania podano na podstawie częstości występowania wspólnej dla całej klasy agonistów GnRH

** Krótkotrwałe stosowanie. Częstość występowania podano na podstawie częstości występowaniawspólnej dla całej klasy agonistów GnRH

Na początku leczenia objawy endometriozy, obejmujące bóle w miednicy małej, bolesne miesiączkibardzo często (≥ 10%) mogą ulec nasileniu w czasie początkowego przejściowego wzrostu stężenia estradiolu w osoczu. Objawy te mają charakter przemijający i zwykle ustępują w ciągu jednego- dwóch tygodni.

11

W ciągu miesiąca od pierwszej iniekcji może wystąpić: krwawienia z dróg rodnych, w tym krwotok miesiączkowy lub krwotok maciczny.

Podawanie tryptoreliny w skojarzeniu z gonadotropinami w leczeniu niepłodności może wywołaćzespół nadmiernej stymulacji jajników. Może wystąpić przerost jajników, ból w miednicy małej i (lub) ból brzucha.

Ogólna tolerancja u dzieci (patrz punkt 4.4.)

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100).

Klasyfikacja układów

i narządów

Bardzo często Często Niezbyt często Dodatkowe działania

niepożądane

stwierdzone w okresie

po wprowadzeniu do

obrotu

Częstość występowania

nieznana

Zaburzenia oka Upośledzenei widzenia Zaburzone widzenie

Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha Wymioty

Zaparcia Nudności

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

Odczyn w miejscu

wstrzyknięcia (w tym

ból, zaczerwienienie

oraz stan zapalny w

miejscu

wstrzyknięcia)

Złe samopoczucie

Zaburzenia układu

Reakcja

immunologicznego

nadwrażliwości

Badania diagnostyczne Zwiększenie masy

ciała

Wstrząs anafilaktyczny

(obserwowany u

dorosłych mężczyzn i

kobiet)

Wzrost stężenia

prolaktyny we krwi

Wzrost ciśnienia

tętniczego

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Otyłość

Ból szyi Ból mięśni

Zaburzenia układu

nerwowego

Ból głowy

12

Zaburzenia psychiczne Zmiany nastroju Chwiejność

emocjonalnaDepresja Nerwowość

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Krwawienie z

pochwy (w tym

krwawienie z

pochwy, krwawienie

z odstawienia,

krwawienie z

macicy, upławy,

krwawienie z

pochwy, w tym

plamienie)

Ból piersi

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa

Choroby skóry i tkanki

podskórnej

Trądzik Świąd

Wysypka

Pokrzywka

Obrzęk

naczynioruchowy

Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych za pomocą analogu GnRH zgłaszano zwiększenie liczby limfocytów. Ta wtórna limfocytoza jest najwyraźniej związana z kastracją indukowaną przez GnRH i wydaje sięwskazywać, że hormony płciowe są włączone w proces inwolucji grasicy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail

: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: analogi gonadoliberyny; tryptorelina; kod ATC: L02 AE 04

13

Tryptorelina jest syntetycznym dekapeptydem (D-Trp-6-LHRH), analogiem naturalnego GnRH.Zastąpienie glicyny w pozycji 6 D-tryptofanem prowadzi do uzyskania silniejszego działania agonistycznego i większej oporności na rozkład enzymatyczny. W rzeczywistości w badaniach in vitro i in vivo uzyskano różne siły działania tryptoreliny, w zależności od modelu eksperymentalnego do 100-krotnie wyższe od siły działania naturalnego neuropeptydu.

Badania przeprowadzone na ludziach i zwierzętach wykazały, że po krótkiej fazie pobudzenia,trwającej około jednego tygodnia, podawanie tryptoreliny wywiera hamujący wpływ na wydzielanie gonadotropin przez przysadkę mózgową, prowadząc w konsekwencji do zahamowania aktywności gonad. Efekt ten utrzymuje się przez cały czas stosowania leczenia.

Dodatkowo obserwacje na zwierzętach wykazały, że tryptorelina wywiera bezpośredni wpływ na

gonady poprzez zmniejszenie wrażliwości obwodowych receptorów GnRH.

W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (T2c – T4) badano, czy radioterapia w połączeniu z krótkotrwałądeprywacją androgenu (6 miesięcy, n = 483) jest równoważna radioterapii powiązanej z długotrwałądeprywacją androgenu (3 lata, n = 487). Tryptorelina podawana była u 62,2% pacjentów, zaś inni agoniści GnRH u 37,8% pacjentów. W badaniu nie stosowano stratyfikacji pod względem typu agonisty GnRH.

Ogólnie, całkowita śmiertelność po 5 latach w grupie „krótkotrwałego leczenia hormonalnego”i „długotrwałego leczenia hormonalnego” wyniosła odpowiednio 19,0% i 15,2%, a względne ryzyko 1,42 (przedział ufności [CI] 95,71% = 1,79; 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 dla równoważności leczenia i p = 0,0082 dla testu post-hoc różnicy między grupami terapeutycznymi). Pięcioletnia śmiertelność wyraźnie związana z gruczołem krokowym w grupie „krótkotrwałego leczenia hormonalnego” i „długotrwałego leczenia hormonalnego” wyniosła odpowiednio 4,78% i 3,2%, a ryzyko względne 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002).

Analiza post-hoc przeprowadzona pod względem całkowitej śmiertelności w podgrupie otrzymującej tryptorelinę wykazała tendencję w tym samym kierunku leczenia (ryzyko względne dla krótkotrwałego leczenia 1,28; 95,71% CI = [0,89; 1,84], p = 0,38 i p = 0,08 odpowiednio dla testów post-hoc równoważności leczenia i różnicy między grupami terapeutycznymi).

Badanie to wskazuje, że skojarzenie radioterapii i długotrwałej deprywacji androgenu (3 lata) jest korzystniejsze wobec skojarzenia radioterapii i krótkotrwałej deprywacji androgenu (6 miesięcy).

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, badania klinicznepotwierdzają korzyść z włączenia inhibitorów biosyntezy androgenów, takich jak octan abirateronudo leczenia analogami GnRH, takimi jak tryptorelina.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po domięśniowym wstrzyknięciu tryptoreliny o przedłużonym uwalnianiu pierwszy szczyt stężenialeku obserwuje się w ciągu pierwszych 24 godzin dzięki początkowej fazie uwalniania czynnegoskładnika na powierzchni mikrosfer, a następnie występuje faza stałego uwalniania tryptoreliny (Cmax = 0,32 ± 0,12 ng/ml) przez co najmniej 28 dni.

Biodostępność zawiesiny mikrosfer jest rzędu 53% w perspektywie jednego miesiąca.Drugie podanie tryptoreliny po 4 tygodniach determinuje profil farmakokinetyczny, który możnabezpośrednio nałożyć na profil wynikający z pierwszego podania.

Pierwsze podanie preparatu Diphereline SR 3,75 o przedłużonym uwalnianiu powoduje początkowywzrost stężenia LH i FSH we krwi i w konsekwencji wzrost stężenia gonadalnych hormonówsteroidowych (testosteronu, dihydrotestosteronu i estrogenu). Następnie leczenie prowadzi do spadku

14

stężenia gonadotropin w osoczu, co daje spadek wytwarzania gonadalnych hormonów steroidowych po około 2 – 3 tygodniach, do wartości, które w normalnych warunkach występują po chirurgicznej kastracji.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ostrą toksyczność oceniano u szczura i myszy, podając tryptorelinę dootrzewnowo i podskórnie. Przy podaniu dootrzewnowym LD50 jest bardzo niska i u szczura odpowiada 100 mg/kg, natomiast u myszy odpowiada 160 – 200 mg/kg.

Po podaniu podskórnym u obu gatunków LD50 jest niemierzalna przy dawkach znacznie wyższych (u szczura 150 000-krotnie i u myszy 250 000-krotnie) od zazwyczaj stosowanej dawki terapeutycznej.Badania przewlekłej toksyczności wykazały, że wielokrotne podania leku nie prowadzą do zmian winnych narządach i układach narządów poza układem rozrodczym.

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego leku.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Fiolka z proszkiem:

Polimer laktydowo-koglikolidowy Mannitol Karmeloza sodowaPolisorbat 80

Ampułka z rozpuszczalnikiem

Mannitol

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak danych odnośnie niezgodności z innymi lekami.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka (szkło typ I) z proszkiem i ampułka (szkło typ I) z rozpuszczalnikiem

Pudełko zawierające 1 fiolkę i 1 ampułkę z 1 strzykawką (z polipropylenu) i 2 igłami.

15

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Zawiesina do iniekcji musi być rekonstytuowana w warunkach aseptycznych, przy użyciu tylko i

wyłącznie rozpuszczalnika dołączonego do opakowania.

Należy dokładnie przestrzegać instrukcji rekonstytucji podanej poniżej oraz w ulotce informacyjnej.Za pomocą igły do rekonstytucji (20 G, bez urządzenia zabezpieczającego) należy pobrać rozpuszczalnik z ampułki do załączonej strzykawki i przenieść go do fiolki zawierającej proszek. Zawiesinę należy rekonstytuować poprzez delikatne poruszanie fiolką na boki wystarczająco długo, tak aby uzyskać jednorodną zawiesinę o mlecznej konsystencji. Nie należy odwracać fiolki.

Należy sprawdzić czy w fiolce nie pozostały resztki nieodtworzonego proszku. Otrzymaną zawiesinęnależy pobrać do strzykawki bez odwracania fiolki.

Następnie należy wymienić igłę i za pomocą igły do wstrzykiwań (20 G, wyposażonej w urządzenie zabezpieczające) podać produkt pacjentowi.

Jako że, produkt występuje w postaci zawiesiny, należy podać go jak najszybciej, aby zapobiec wytrąceniu osadu.

Wyłącznie do jednorazowego użycia.

Zużyte igły, niewykorzystaną zawiesinę lub wszelkie odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ipsen Pharma

65 Quai Georges Gorse 92100 Boulogne BillancourtFrancja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 4869

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

03.04.2000 r./13.06.2005 r./14.06.2006 r./11.12.2008 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

18.08.2015

16