CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Divina, 2 mg (biała), 2 mg + 10 mg (niebieska), tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna biała tabletka zawiera:

2 mg estradiolu walerianianu (Estradioli valeras).

Jedna niebieska tabletka zawiera:

2 mg estradiolu walerianianu (Estradioli valeras) i 10 mg medroksyprogesteronu octanu(Medroxyprogesteroni acetas).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Divina białe tabletki: białe lub prawie białe, niepowlekane, okrągłe, wypukłe, oznaczone literą „D”,

o średnicy 7 mm.

Divina niebieskie tabletki: jasno niebieskie, niepowlekane, okrągłe, płaskie, o ukośnych krawędziach, o średnicy 7 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów związanego z menopauzą naturalną lub wywołaną interwencją chirurgiczną u kobiet w okresie okołomenopauzalnymi pomenopauzalnym.

Profilaktyka osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym o wysokim ryzyku przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych zatwierdzonych do stosowania w zapobieganiu osteoporozie.

Doświadczenia w leczeniu pacjentek w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Divina jest estrogenowo-progestagenowym cyklicznym, dwufazowym produktem leczniczym składającym się z 21 tabletek. Zgodnie z informacjami zawartymi na opakowaniu kalendarzowym,stosuje się jedną tabletkę na dobę w cyklach 28-dniowych, włączając 7-dniową przerwę w przyjmowaniu produktu leczniczego na końcu cyklu.

Dawkowanie zaczyna się od białych tabletek zawierających 2 mg estradiolu walerianianu stosując 1 tabletkę na dobę przez pierwsze 11 dni. Przez następne 10 dni produkt leczniczy podaje się po 1 tabletce niebieskiej na dobę zawierającej 2 mg estradiolu walerianianu i 10 mg

1(14)

medroksyprogesteronu octanu, po czym następuje 7 dni przerwy w przyjmowaniu tabletek. Krwawienie z odstawienia z reguły ma miejsce w okresie przerwy w przyjmowaniu tabletek.

Pacjentki po menopauzie mogą zacząć leczenie od razu. Pacjentki, które w dalszym ciągumiesiączkują, powinny zacząć leczenie w piątym dniu cyklu miesiączkowego.

U kobiet niestosujących HTZ lub w przypadku kobiet przechodzących z innego złożonego produktu leczniczego do HTZ stosowanego w sposób ciągły, leczenie produktem leczniczym Divina możnarozpocząć dowolnego, dogodnego dnia.

U kobiet przechodzących z cyklicznego lub ciągłego sekwencyjnego leczenia HTZ, leczenie należy rozpocząć w dniu następnym po zakończeniu wcześniejszego cyklu leczenia (trwającego 28 dni).

Jeśli pacjentka zapomniała przyjąć jedną tabletkę, tabletkę tę należy pominąć. Nieprzyjęcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo śródcyklicznego krwawienia i plamienia z dróg rodnych.

W przypadku rozpoczęcia lub kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosowaćnajmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie jak najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4).

Sposób podawania:

Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1;

• Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany;

• Złośliwe nowotwory estrogenozależne w wywiadzie lub podejrzewane, np. rak trzonu macicy; • Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych;

• Nieleczony rozrost błony śluzowej macicy;

• Idiopatyczna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obecna lub w wywiadzie (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna);

• Znane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz

punkt 4.4);

• Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego);

• Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, tak długo jak wyniki testów czynności wątroby nie powróciły do wartości prawidłowych;

• Porfiria.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Leczenie objawów pomenopauzalnych HTZ należy rozpocząć wyłącznie w przypadku występowania objawów, które w sposób negatywny wpływają na jakość życia pacjentki. We wszystkichprzypadkach należy przynajmniej raz do roku przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowanego leczenia, a leczenie HTZ kontynuować należy wyłącznie w przypadku, gdy korzyści przewyższają to ryzyko.

Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże ze względu na niewielkie ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u kobiet starszych.

Badanie lekarskie i (lub) monitorowanie

Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski,

2(14)

w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne pacjentki (w tym ocena miednicy mniejszej oraz piersi) należy przeprowadzić pod kątem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W okresie leczenia zalecane jest przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj dostosowane są do potrzeb danej kobiety. Kobiety należy poinformować, by o wszelkich stwierdzonych zmianach w piersi informowały lekarza prowadzącego lub pielęgniarkę (patrz poniżej, „Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednie narzędzia obrazowania, np. mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami prowadzenia badań przesiewowych,modyfikowanymi zależnie od klinicznych potrzeb danej pacjentki.

Stany wymagające monitorowania

W przypadku stwierdzenia lub wywiadu w kierunku któregokolwiek z wymienionych poniżej stanów, lub też nasilenia w okresie ciąży lub podczas wcześniejszego stosowania leczenia hormonalnego, pacjentkę należy szczegółowo monitorować. Należy wziąć pod uwagę, iż stany te mogą nawrócić lub ulec zaostrzeniu w okresie leczenia produktem leczniczym Divina, w szczególności zaś w poniższych przypadkach:

• Mięśniaki macicy (włókniaki macicy) lub endometrioza;

• Wywiad lub czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej);• Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. występowanie raka piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa;

• Nadciśnienie tętnicze;

• Zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak wątroby);• Cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez; • Kamica żółciowa;

• Migrena lub (silne) bóle głowy; • Toczeń rumieniowaty układowy;

• Rozrost błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz niżej);• Padaczka;

• Astma;

• Otoskleroza;

• Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy.

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie należy odstawić w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących

przypadkach:

• Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; • Znaczące zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi;• Nawrót bólów głowy typu migrenowego; • Ciąża.

Rozrost i rak endometrium

- U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z wydłużeniem okresów stosowania wyłącznie estrogenów. Zależnie od czasu stosowania leczenia oraz stosowanej dawki estrogenów obserwowane ryzyko raka endometrium wśród pacjentek stosujących wyłącznie estrogeny jest od dwu- do dwunastokrotnie większe w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zaprzestaniu leczenia ryzyko może utrzymywać się na zwiększonym poziomie przez co najmniej 10 lat.

- Dodanie progestagenów cyklicznie, przez co najmniej 12 dni w miesiącu w 28-dniowym cyklu lub ciągłe leczenie złożonymi produktami leczniczymi, zawierającymi estrogen i progestagen, u kobiet, które nie przeszły zabiegu usunięcia macicy, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem produktów leczniczych HTZ zawierających wyłącznie estrogen.

3(14)

- W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić śródcykliczne krwawienia i plamienia z dróg rodnych. Jeżeli krwawienia śródcykliczne i plamienia pojawiają się po pewnym czasie leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia, należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się

z koniecznością wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia zmian o charakterze nowotworowym.

Rak piersi

Ogólne dowody sugerują, że zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożonąestrogenowo-progestagenową HTZ, a także prawdopodobnie u kobiet stosujących wyłącznie estrogenową HTZ, zależy od czasu trwania leczenia HTZ.

Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen:

- Zgodnie z obserwacjami uzyskanymi z jednego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego „Women’s Health Initiative” (WHI) i z badań epidemiologicznych, ryzyko raka piersi rośnie u kobiet stosujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, co można zaobserwować po około 3 latach (patrz punkt 4.8).

Leczenie wyłącznie estrogenami:

- Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po usunięciu macicy, stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne wykazały w większości niewielkie zwiększenie ryzyka zdiagnozowanego raka piersi, które było znacznie mniejsze niż obserwowane u kobiet stosujących złożone produkty lecznicze zawierające estrogen i progestagen (patrz punkt 4.8).

Zwiększone ryzyko jest widoczne w ciągu kilku lat stosowania, ale powraca do wartości wyjściowej w ciągu kilku lat (maksymalnie pięciu) po zaprzestaniu leczenia.

HTZ, w szczególności zaś złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, wiąże się ze zwiększeniemradiologicznej gęstości obrazów mammograficznych, co może negatywnie wpływać na skuteczność radiologicznego wykrywania raka piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizywynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów.

Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

- Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8).

- Pacjentki z ŻChZZ lub z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi w wywiadzie wykazują zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ może zwiększać to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).

- Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (WMC >30 kg/m2), ciąża i (lub) okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) oraz nowotwór. Nie ma zgodności co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach chirurgicznych, należy wziąć pod uwagę profilaktykę w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku długotrwałego

4(14)

unieruchomienia po planowanych operacjach, zaleca się tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać, aż do czasu powrotupacjentki do sprawności ruchowej sprzed unieruchomienia.

- U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (w badaniu przesiewowym rozpoznaje się tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych).

Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe, które współwystępuje z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądźzaburzenia złożone) HTZ jest przeciwwskazana.

- U pacjentek stosujących już przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ.

- Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, należy odstawić produkt leczniczy. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania).

Choroba wieńcowa

Nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których występuje lub nie występuje chorobawieńcowa, stosujących złożoną HTZ, zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen.

Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zwierającymi estrogen i progestagen

Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie zwiększone. Wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej w znacznym stopniu zależy od wieku, dlatego liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowejze względu na zastosowanie estrogenu i progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko okresu menopauzy, ale zwiększa się wraz z wiekiem.

Leczenie wyłącznie estrogenami

Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka chorobywieńcowej u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogeny.

Udar niedokrwienny mózgu

Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen oraz wyłącznie estrogen było związane z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennegomózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem, ani wraz z upływem czasu od wystąpienia menopauzy. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Inne stany chorobowe

Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, należy więc uważnie monitorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca bądź nerek.

- Podczas substytucji estrogenów bądź hormonalnej terapii zastępczej należy uważnie monitorować kobiety z hipertriglicerydemią, ponieważ w takich przypadkach, podczas leczenia estrogenami, rzadko obserwowano istotne zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, prowadzące do zapalenia trzustki.

- Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), zwiększając tym samym całkowite stężenie krążących hormonów tarczycy, mierzone za pomocą oceny stężenia jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy,

odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Niezmienione pozostają stężenia wolnej frakcji T4 i T3. Może również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek wiążących, np. globuliny

5(14)

wiążącej kortykoidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globuline, SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów oraz steroidów płciowych. Niezmienione pozostają stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów. Dochodzić może również do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogen-renina, alfa-1-antytrypsyna,ceruloplazmina).

- Czasami może występować ostuda, w szczególności u kobiet, u których wystąpiła ostuda ciężarnych. Kobiety z tendencją do ostudy powinny w minimalnym stopniu wystawiać ciało na działanie słońca lub promieniowania ultrafioletowego podczas przyjmowania HTZ.

- Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody dotyczące zwiększonego ryzyka otępienia u kobiet w wieku powyżej 65 lat, które rozpoczną stosowanie ciągłego leczenia HTZ w postaci złożonych produktów leczniczych lub zawierających wyłącznie estrogeny.

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metabolizm estrogenów i progestagenów może nasilić się wskutek jednoczesnego stosowania substancji, o których wiadomo, że indukują enzymy metabolizujące produkty lecznicze, szczególnieenzymy cytochromu P450 takie, jak przeciwdrgawkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz produkty lecznicze przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Będące silnymi inhibitorami rytonawir i nelfinawir, podczas ich jednoczesnego podawania z hormonami steroidowymi mają działanie przeciwne, indukujące. Produkty lecznicze roślinne oraz inne produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów.

Z klinicznego punktu widzenia, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów możeprowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia oraz do zmiany profilu krwawień macicznych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie produktu leczniczego Divina jest przeciwwskazane w ciąży. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Divina pacjentka zajdzie w ciążę, leczenie to należy natychmiast przerwać. Nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące wpływu produktu leczniczego Divina na płód. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą produktu leczniczego (patrzpunkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.

Wyniki większości przeprowadzonych do chwili obecnej badań epidemiologicznych dotyczących niezamierzonej ekspozycji płodu na działanie estrogenów i progestagenów nie wskazują na działanieteratogenne bądź toksyczne dla płodu.

Karmienie piersią

Stosowanie produktu leczniczego Divina jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie stwierdzono wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania

maszyn.

6(14)

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane występują najczęściej w czasie pierwszych miesięcy leczenia. Całkowity procent pacjentek leczonych produktem leczniczym Divina, u których można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynosi 15-20%. Działania niepożądane są zwykle łagodne i ustępują w trakcie leczenia. Podczas badań klinicznych, u ponad 10% pacjentek wystąpiły bólgłowy i bolesność piersi.

Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstość oszacowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja Często (≥1/100 Niezbyt często Rzadko Nieznana układów i do <1/10) (≥1/1 000 do <1/100) (≥1/10 000 do (częstość nie może narządów <1/1 000) być określona na

podstawie dostępnych danych)

Nowotwory Łagodny nowotwór Mięśniaki macicy łagodne, złośliwe piersi, łagodny

i nieokreślone (w nowotwór błony tym torbiele i śluzowej trzonu polipy) macicy

Zaburzenia Nadwrażliwość Nasilenie układu dziedzicznego immunologiczneg obrzęku

o naczynioruchowego Zaburzenia Obrzęki, Zwiększenie apetytu, metabolizmu i zwiększenie masy hipercholesterolemia1

odżywiania ciała,

zmniejszenie masy ciała

Zaburzenia Depresja, Niepokój, psychiczne nerwowość, letarg bezsenność, apatia,

labilność emocjonalna, zaburzenia koncentracji, zmiany libido i nastroju, euforia1, pobudzenie1

Zaburzenia Bóle głowy, Migrena, drętwienie,układu zawroty głowy drgawki1nerwowego

Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia, Nietolerancja suchość oka1 soczewek

kontaktowych

Zaburzenia serca Kołatanie serca

Uderzenia gorąca Nadciśnienie1,

Zaburzenia

naczyniowe zapalenie żył

powierzchownych,

plamica1

Żylna choroba

zatorowo-

zakrzepowa (np.

zakrzepica żył

Epizody

niedokrwienne

mózgu

7(14)

Klasyfikacja

układów i

narządów

Często (≥1/100

do <1/10)

Niezbyt często

(≥1/1 000 do <1/100)

Rzadko

(≥1/10 000 do

<1/1 000)

Nieznana

(częstość nie może

być określona na

podstawie

dostępnych

danych)

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Nudności,

wymioty, kurcze

żołądka, gazy

jelitowe

Duszność1, katar1

Zaparcie,

niestrawność , 1

biegunka , choroba 1

odbytu 1

głębokich kończyn

dolnych lub żył

miednicy i

zatorowość

płucna) 2

Ból brzucha,

wzdęcia (rozdęcie

brzucha)

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

Ból i (lub)

napięcie piersi,

nieregularne

krwawienia

pochwowe lub

plamienie,

upławy, choroby

sromu i (lub)

pochwy,

zaburzenia cyklu

menstruacyjnego

Zwiększona

intensywność

pocenia

Trądzik, łysienie,

suchość skóry,

choroby paznokci1,

guzki skórne1,

hirsutyzm1, rumień

guzowaty, pokrzywka

Zaburzenia stawów,

skurcze mięśni

Zwiększona częstość

oddawania moczu i

(lub) parcia na mocz,

nietrzymanie moczu1,

zapalenie pęcherza

moczowego1,

przebarwienie

moczu1, krwiomocz1

Powiększenie piersi,

wrażliwość piersi,

rozrost błony

śluzowej trzonu

macicy, choroba

macicy1

Zmęczenie,

nieprawidłowe

wyniki badań

laboratoryjnych1,

Zaburzenia Żółtaczka

czynności wątroby cholestatyczna

i zaburzenia

przepływu żółci

Wysypka Wyprysk

Bolesne

miesiączkowanie,

zespół napięcia

przedmiesiączkow

ego

8(14)

Klasyfikacja Często (≥1/100 Niezbyt często Rzadko Nieznana układów i do <1/10) (≥1/1 000 do <1/100) (≥1/10 000 do (częstość nie może narządów <1/1 000) być określona na

podstawie dostępnych danych)

astenia1, gorączka1, objawy grypopodobne1, złe samopoczucie1

1) zgłaszane w pojedynczych przypadkach w badaniach klinicznych. Biorąc pod uwagę małą populację badawczą (n = 611), w oparciu o te wyniki nie można stwierdzić, czy działania te są niezbyt częste czy rzadkie.

2) patrz punkty 4.3 i 4.4

Inne działania niepożądane obserwowane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenami

i progestagenami:

- Zawał mięśnia sercowego.

- Choroba pęcherzyka żółciowego.

- Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy. - Prawdopodobieństwo otępienia u osób w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).- Zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4).

Ryzyko raka piersi

U kobiet przyjmujących złożone produkty lecznicze zawierające estrogen i progestagen przez ponad5 lat, obserwuje się nawet dwukrotnie większe ryzyko zdiagnozowania raka piersi.

- Każde zwiększone ryzyko u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest istotnie mniejsze niż u stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe.

- Ryzyko zależy od długości stosowania (patrz punkt 4.4).

Poniżej przedstawiono wyniki największego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania(badanie WHI) oraz największego badania epidemiologicznego (MWS).

Badanie MWS (Million Women Study) – szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach

stosowania

Przedział Dodatkowe przypadki Wskaźnik ryzyka i Dodatkowe przypadkiwiekowy na 1000 kobiet 95% przedział na 1000 kobiet(lata) niestosujących HTZ w ufności# stosujących HTZ w okresie 5 lat* okresie 5 lat (95% przedział ufności)

Wyłącznie estrogenowa HTZ

50–65 9–12 1,2 1–2 (0–3) Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ

50–65 9–12 1,7 6 (5–7) #Ogólny wskaźnik ryzyka

Wskaźnik ryzyka nie jest stały, ale zwiększa się wraz ze wydłużeniem czasu stosowania Uwaga: Podstawowa zachorowalność na raka piersi różni się w poszczególnych krajach UE, dlatego liczba dodatkowych przypadków raka piersi także zmieni się proporcjonalnie. *Na podstawie wyjściowych wskaźników zachorowalności w krajach rozwiniętych

Badania WHI w USA – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Przedział wiekowy Zachorowalność na Wskaźnik ryzyka i Dodatkowe przypadki (lata) 1000 kobiet w grupie 95% przedział ufności na 1000 kobiet stosującej placebo w stosujących HTZ w

okresie 5 lat okresie 5 lat (95%

9(14)

przedział ufności)Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie) (CEE)50–79 21 0,8 (0,7–1,0) −4 (−6–0)*Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie + medroksyprogesteronu octan)**

50–79 17 1,2 (1,0–1,5) +4 (0–9) *Badanie WHI u kobiet z usuniętą macicą, u których nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka rakapiersi

**Kiedy analizę ograniczono do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie zaobserwowanozwiększenia ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ.

Ryzyko raka trzonu macicy

U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą. Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicąniestosujących HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, gdyżzwiększa ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4).

W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosiło od 5 do 55 dodatkowychzdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu możezapobiec zwiększonemu ryzyku. W badaniu MWS (Million Women Study) stosowanie złożonej HTZ (sekwencyjnej lub ciągłej) nie zwiększało ryzyka raka endometrium (wskaźnik ryzyka 1,0 [0,8–1,2]).

Rak jajnika

Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogeny z progestagenami wiaże sięz nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4)

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobietaktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt

4.4). Poniżej przedstawione są wyniki badań WHI:

Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach stosowaniaDoustna wyłącznie Zachorowalność Wskaźnik ryzyka i Dodatkowe przypadki estrogenowa HTZ* na 1000 kobiet w 95% przedział ufności na 1000 kobiet grupie stosującej stosujących HTZ placebo w okresie 5 lat

Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ*

50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (−3–10) Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ

50–59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13) *Badanie u kobiet z usuniętą macicą

10(14)

Ryzyko choroby wieńcowej

Ryzyko choroby wieńcowej jest nieco większe w okresie stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu

Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem się względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulegazwiększeniu podczas stosowania HTZ.

Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu stosowania. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko jest silnie związane z wiekiem, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosującychHTZ ulega zwiększeniu z wiekiem (patrz punkt 4.4).

Wszystkie badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowaniaPrzedział wiekowy Zachorowalność Wskaźnik ryzyka i Dodatkowe przypadki(lata) na 1000 kobiet w 95% przedział ufności na 1000 kobiet grupie stosującej stosujących HTZ w

placebo w okresie 5 lat okresie 5 lat 50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5) *brak rozróżnienia udaru niedokrwiennego i krwotocznego

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie estrogenów może wywołać nudności, bóle głowy oraz krwawienie z dróg rodnych. Nie zaobserwowano ciężkich objawów przedawkowania po spożyciu przez małe dzieci dużych dawekdoustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progestageny. W razie potrzeby leczenie powinno być objawowe.

Duże dawki medroksyprogesteronu octanu są stosowane w leczeniu raka. Nie powodowały oneciężkich działań niepożądanych.

5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Progestageny i estrogeny, preparaty złożone, kod ATC: G03FB06

Substancja czynna, syntetyczny 17β-estradiol jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym ludzkim estradiolem. Uzupełnia on niedobór estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi objawy menopauzy. Estrogeny przeciwdziałają utracie gęstości kości w następstwie menopauzy naturalnej lub w wyniku usunięcia jajników. Estradiolu walerianian działa na swoiste receptory cytoplazmatyczne w tkankach wrażliwych na estrogen.

Medroksyprogesteronu octan (MPA) jest pochodną naturalnego progesteronu, 17-alfa-hydroksy-

11(14)

6-metylprogesteronu. MPA wiąże się ze swoistymi receptorami dla progestagenów i wpływa naendometrium zmieniając jego fazę z proliferacyjnej na wydzielniczą.

Estrogeny sprzyjają wzrostowi błony śluzowej trzonu macicy, dlatego podawane „bez ochrony”zwiększają ryzyko rozrostu i raka błony śluzowej trzonu macicy. Dodanie medroksyprogesteronu octanu w dużym stopniu zmniejsza powodowane przez estrogen ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy u kobiet, którym nie usunięto macicy.

Informacje dotyczące badań klinicznych

Łagodzenie objawów niedoboru estrogenów oraz uregulowanie krwawień

- Złagodzenie objawów menopauzy uzyskano w pierwszych kilku tygodniach leczenia.- Regularne krwawienia z odstawienia występowały u 86% kobiet, trwając średnio 5 dni. Krwawienie z odstawienia zwykle zaczynało się 2 – 3 dni po okresie przyjmowania tabletek zawierających 2 mg estradiolu walerianian + 10 mg medroksyprogesteronu octanu Śródcykliczne krwawienia i (lub) plamienia występowały u około 24% kobiet w czasie pierwszych trzech miesięcy leczenia oraz u około 34% w 10-12 miesiącu leczenia. U około 10% kobiet w pierwszym roku leczenia występował całkowity brak krwawień.

Przeciwdziałanie osteoporozie

- Niedobór estrogenów po menopauzie wiąże się ze zwiększonym metabolizmem kości oraz ze

spadkiem masy kostnej.

- Działanie estrogenów na gęstość mineralną kości (BMD) zależne jest od stosowanej dawki. Ochrona wydaje się być skuteczna tak długo, jak długo prowadzone jest leczenie. Po odstawieniu HTZ utrata masy kostnej wydaje się postępować w tempie zbliżonym do obserwowanego u kobiet nieleczonych.

- Dane z badania WHI oraz z powtórnie przeanalizowanych badań klinicznych wskazują, iż bieżące stosowanie HTZ, czy to składającej się wyłącznie z estrogenów czy też z dodatkiem progestagenów – podawanej w większości zdrowym kobietom – zmniejsza ryzyko złamań szyjki kości udowej, kręgów oraz innych złamań osteoporotycznych. HTZ może również przeciwdziałać złamaniom u kobiet z małą masą kostną i (lub) rozwiniętą osteoporozą, jednak dowody na takie działanie nie są liczne.

- Po roku i po 2 latach leczenia produktem leczniczym Divina zwiększenie BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa wynosiło odpowiednio 4,5 (±2,9) i 6,5 (±3,1). Procent kobiet, u których nastąpiło zwiększenie lub utrzymanie BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa wyniósł 95,8% po 1 roku i 95,7% po 2 latach.

- Produkt leczniczy Divina wpływał również na BMD biodra. Zwiększenie BMD w obrębie szyjki kości udowej po roku i po 2 latach leczenia produktem leczeniczym Divina wyniosło odpowiednio 1,0% (±3,2) i 1,8% (±3,9). Procent kobiet, u których nastąpiło zwiększenie lub utrzymanie BMD w obrębie szyjki kości udowej wyniósł 58,3% i 60,9%. Odpowiednie wartości dla trójkąta Warda wynosiły 4,7% (±5,9) i 7,0% (±5,1) a procent kobiet, u których nastąpiło zwiększenie lub utrzymanie BMD wyniósł 83,3% i 100%.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Estradiol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. W badaniach farmakokinetycznych z produktem leczniczym Divina, maksymalne stężenie (Cmax) estradiolu w osoczu było osiągnięte po 6,7 ± 2,9 godzinach (tmax). Po dawce 2 mg (badanie dawki wielokrotnej) Cmax wynosiło w przybliżeniu234 ± 99 pmol/l, stężenie średnie (Cśrednie) 180 ± 81 pmol/l, a stężenie minimalne (Cmin)w przybliżeniu 135 ± 75 pmol/l. Wszystkie wyniki podane są jako średnia ± odchylenie standardowe [SD]. Estradiol w ciele związany jest z wiążącymi hormony płciowe globuliną i albuminą. Wolny estradiol jest metabolizowany w wątrobie i częściowo przekształcony do mniej aktywnego estrogenu – estronu.

12(14)

Maksymalne stężenie estronu w osoczu jest osiągane w 5,9 ± 1,9 godzin po podaniu (tmax). Cmax estronu wynosiło w przybliżeniu 1 660 ± 871 pmol/l, Cmin 819 ± 519 pmol/l, a Cśrednie 1 120 ± 674 pmol/l. Wszystkie wyniki podane są jako średnia ± SD. Estron podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Większość estrogenów jest wydalana poprzez nerki jako koniugaty (siarczany lub glukuronidy). Medroksyprogesteronu octan (MPA) jest wchłaniany z przewodu pokarmowego i szybko ulega dystrybucji z krwioobiegu do tkanek pozanaczyniowych. Po podaniu jednej tabletki złożonego produktuleczniczego Divina maksymalne stężenie MPA następuje po 2,9 ± 1,8 godzinach (tmax). Po dawce 10 mg Cmax wynosiło około 720 ± 285 pg/ml, Cmin około 212 ± 82 pg/ml i Cśrednie około 311 ± 117 pg/ml. Wszystkie wyniki podane są jako średnia ± SD. Okres półtrwania wynosi 50 do 60 godzin. Metabolizm MPA jest słabo określony. MPA jest metabolizowany w wątrobie i wydalany w postaci glukuronidów wraz z moczem i żółcią, głównie z kałem. Brak danych na temat aktywności farmakologicznej metabolitów.

5.3 Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa

W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem estradiolu oraz medroksyprogesteronu octanu wykazano spodziewane działanie estrogenowe i progestagenowe.

6 DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Divina tabletki 2 mg (białe)

Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaŻelatyna Talk

Magnezu stearynian

Divina tabletki 2 mg + 10 mg (niebieskie)

Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Indygotyna (E132)

Żelatyna Poliwidon Talk

Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

21 tabletek w blistrze (11 tabletek białych + 10 tabletek niebieskich). 1 lub 3 blistry z folii PVC/PVDC/Al w tekturowym pudełku.

13(14)

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7 PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion CorporationOrionintie 102200 EspooFinlandia

8 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/6614

9 DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04 kwietnia 2001 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 maja 2013

10 DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

14(14)