CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Donepex, 5 mg, tabletki powlekaneDonepex, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana 5 mg zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku,Każda tabletka powlekana 10 mg zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

każda tabletka 5 mg zawiera 25 mg laktozy (w postaci jednowodnej), każda tabletka 10 mg zawiera 50 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Tabletki powlekane są okrągłe, obustronnie wypukłe. Tabletki 5 mg mają barwę żółtą. Tabletki 10 mg mają barwę białą.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Donepex jest wskazany w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli/pacjenci w podeszłym wieku

Dawka początkowa to 5 mg, podawana raz na dobę. Produkt leczniczy Donepex należy przyjmowaćdoustnie, wieczorem, tuż przed snem. Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez conajmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągnięciestacjonarnego stężenia donepezylu chlorowodorku. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką5 mg na dobę, dawkę produktu leczniczego Donepex można zwiększyć do 10 mg raz na dobę.Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg na dobę. Dawki powyżej 10 mg na dobę nie byłyoceniane klinicznie.

Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków leczeniaproduktem leczniczym Donepex. Nie stwierdzono efektu z odbicia po nagłym przerwaniu leczenia.

Dzieci:

Produkt leczniczy Donepex nie jest zalecany do stosowania u dzieci.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ponieważ niewydolność nerek nie wpływa na klirens donepezylu chlorowodorku, u pacjentów zniewydolnością nerek można stosować podobny schemat dawkowania, jak u pacjentów z prawidłowączynnością nerek.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na produkt u pacjentów z łagodną i umiarkowanąniewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno odbywać się zgodnie zindywidualną tolerancją pacjenta.

Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Sposób podawania

Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na donepezylu chlorowodorek, pochodne piperydyny bądź na którąkolwiek substancjępomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produkt leczniczy Donepex jest przeciwskazany do stosowania w ciąży.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu ileczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie zzatwierdzonymi wytycznymi (np. kryteria rozpoznawania otępienia wg DSM V, ICD 10). Leczeniedonepezylem należy podejmować tylko wówczas, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowaniaproduktu przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować tak długo, jak długo utrzymujesię korzystne dla pacjenta działanie produktu. Dlatego wymagana jest regularna ocena korzyściklinicznej ze stosowania donepezylu.

Gdy nie ma oznak działania terapeutycznego, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu. Niemożna przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl.

Stosowanie donepezylu u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajamiotępienia lub innymi zaburzeniami pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związanych zwiekiem) nie zostało zbadane.

Znieczulenie: Donepezyl, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane

przez pochodne sukcynylocholiny stosowane w trakcie znieczulenia ogólnego do zwiotczenia mięśni(patrz punkt 4.5).

Choroby sercowo-naczyniowe: Z uwagi na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinoesterazy

mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Może to byćszczególnie istotnie u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniamiprzewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy.

Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach. Podczas badania takich pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego.

Choroby układu pokarmowego: Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np. z

chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne(NPLZ), powinni być monitorowani w kierunku objawów choroby wrzodowej.Badania kliniczne z donepezylem nie wykazały jednak zwiększenia, w porównaniu z placebo,częstości zapadania na chorobę wrzodową przewodu pokarmowego lub krwawień z przewodupokarmowego.

Choroby układu moczowo-płciowego: Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia

pęcherza moczowego, chociaż nie obserwowano tego w badaniach klinicznych z donepezylem.

Choroby neurologiczne: Napady drgawkowe: Uważa się, że cholinomimetyki mogą przyczyniać się

do uogólnionych napadów drgawkowych, jednak drgawki jako takie mogą być również objawemchoroby Alzheimera.

Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.

Złośliwy zespół neuroleptyczy (ang. Neurleptic Malignant Syndrome, NMS): W związku ze

stosowaniem donepezylu bardzo rzadko zgłaszano występowanie złośliwego zespołuneuroleptycznego, potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się hipertermią, sztywnościąmięśni, niestabilnością autonomicznego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości izwiększonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej w surowicy w szczególności u pacjentów, którymjednocześnie podawano leki przeciwpsychotyczne. Objawami przedmiotowymi, które mogądodatkowo występować są mioglobinuria i ostra niewydolność nerek (objawy wynikające zrabdomiolizy). Jeśli u pacjenta pojawiały się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące naNMS lub pacjent ma wysoka gorączkę o niewyjaśnionym pochodzeniu bez dodatkowych objawówklinicznych NMS, leczenie należy przerwać.

Choroby płuc: Z uwagi na działanie cholinomimetyczne należy zachować ostrożność w przypadku

przepisywania inhibitorów cholinestrazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc wwywiadzie.

Nie należy stosować donepezylu jednocześnie z innymi inhibitorami cholinoesterazy, agonistami bądźantagonistami układu cholinergicznego.

Ciężka niewydolność wątroby: Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u pacjentów z ciężką

niewydolnością wątroby.

Śmiertelność w badaniach klinicznych dotyczących otępienia naczyniopochodnego

Przeprowadzono trzy 6-miesięczne badania kliniczne z udziałem pacjentów spełniających kryteriaNINDS-AIREN prawdopodobnego lub możliwego otępienia naczyniopochodnego. Kryteria NINDS-AIREN mają na celu umożliwienie zidentyfikowania pacjentów, u których otępienie ma wyłączniepodłoże naczyniowe i wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniuwspółczynnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorekw dawce 5 mg, 5/206 (2,4%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i7/199 (3,5%) w grupie otrzymującej placebo. W drugim badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł4/208 (1,9%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg, 3/215 (1,4%) wgrupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i 1/193 (0,5%) w grupie otrzymującejplacebo. W trzecim badaniu, współczynnik śmiertelności wyniósł 11/648 (1,7%) w grupieotrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg i 0/326 (0%) w grupie otrzymującej placebo.Średni wskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań wśród pacjentów przyjmującychdonepezylu chlorowodorek był wyższy niż w grupie placebo (1,7% wobec 1,1%), jednak różnica tanie była statystycznie znamienna. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących donepezyluchlorowodorek lub placebo wydaje się wynikać z różnorodnych przyczyn naczyniowych, którychwystąpienia należałoby się spodziewać w populacji pacjentów w podeszłym wieku z chorobaminaczyniowymi. Analiza wszystkich ciężkich naczyniowych działań niepożądanych zakończonych iniezakończonych zgonem nie wykazała różnic pod względem częstości ich występowania pomiędzygrupą pacjentów otrzymujących donepezylu chlorowodorek a grupą pacjentów otrzymującychplacebo.

Zbiorcze wyniki badań prowadzonych z udziałem pacjentów z chorobą Alzheimera (n = 4146) orazporównanie tych badań z wynikami pochodzącymi z badań dotyczących innych form otępienia, w tymotępienia naczyniopochodnego (łącznie n =6888), wykazały, że współczynnik śmiertelności w

grupach placebo przewyższa współczynnik śmiertelności stwierdzany w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek.

Produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,niedoborem laktazy typu Lapp lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmowaćtego produktu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Donepezylu chlorowodorek ani żaden z jego metabolitów nie hamują metabolizmu teofiliny,warfaryny, cymetydyny i digoksyny u ludzi. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny niewpływa na metabolizm donepezylu chlorowodorku. Badania in vitro wykazały, że izoenzymy 3A4cytochromu P450 oraz w mniejszym stopniu izoenzymy 2D6 biorą udział w metabolizmiedonepezylu.

Badania in vitro wykazały, że ketokonazol oraz chinidyna, hamujące odpowiednio izoenzymyCYP3A4 oraz 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Zatem powyższe oraz pozostałe inhibitoryCYP3A4, takie jak itrakonazol oraz erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna,mogą hamować metabolizm donepezylu.

W badaniu u zdrowych ochotników, ketokonazol zwiększał średnie stężenia donepezylu o około 30%.Leki pobudzające obydwa izoenzymy (tj. CYP3A4 i CYP2D6), takie jak ryfampicyna, fenytoina,karbamazepina oraz alkohol zmniejszają stężenie donepezylu. Jak wynika z badań in vitro donepezylprzy stężeniach istotnych klinicznie wykazuje niewielkie bezpośrednie działanie hamujące naizoenzymy CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C19 lub nie ma takiego działania.

Ponieważ stopień działania hamującego oraz pobudzającego nie jest znany, należy zachowaćostrożność w wypadku podawania leków w takich skojarzeniach. Donepezylu chlorowodorek możezaburzać działanie leków o działaniu antycholinergicznym. Może wystąpić synergizm działania wprzypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwonerwowo-mięśniowe lub agonistów cholinergicznych, lub leków beta-adrenolitycznych wpływającychna układ przewodzący serca.

W badaniach in vitro donepezyl nie był substratem glikoproteiny P.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża:

Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży.

Badania prowadzone na ciężarnych szczurach otrzymujących dawki około 80-krotnie większe niżdawki podawane ludziom oraz na królikach otrzymujących dawki 50-krotnie większe niż dawki dlaludzi, nie wykazały działania teratogennego. Jednakże w badaniu, w którym ciężarnym szczurompodawano dawki 50-krotnie większe niż dawki dla ludzi od 17. dnia ciąży do 20. dnia po porodzie,obserwowano niewielkie zwiększenie częstości urodzeń martwych płodów i niewielkie zmniejszenieprzeżywalności młodych do 4. dnia po porodzie. Podobnego działania nie obserwowano po mniejszejbadanej dawce, około 15-krotnie większej niż dawki dla ludzi. Potencjalne zagrożenie dla człowiekanie jest znane. Stosowanie donepezylu podczas ciąży jest przeciwwskazane, jeśli nie jest tobezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią:

Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania donepezyluchlorowodorku do ludzkiego mleka, nie prowadzono również badań z udziałem karmiących kobiet.Kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lubobsługiwania maszyn.

Otępienie w chorobie Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwaniamaszyn. Ponadto donepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz kurcze mięśni,szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Możliwość dalszego prowadzeniapojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezylpowinna być rutynowo oceniana przez lekarza prowadzącego.

4.8 Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność.

Działania niepożądane przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstościwystępowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Bardzo

często

Biegunka

Nudności

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko

Przeziębienie

Anoreksja

Halucynacje**

Pobudzenie**

Agresywne

zachowanie**

Nietypowe

sny**

Koszmary

senne**

Omdlenia*

Zawroty głowy

Bezsenność

Drgawki* Objawy

pozapiramidowe

Złośliwy zespół

neuroleptyczny

Wymioty

Zaburzenia

żołądkowe

Bradykardia Blok zatokowo-

przedsionkowy

Blok

przedsionkowo-

komorowy

Krwotok

żołądkowo-

jelitowy

Choroba

wrzodowa

żołądka i

dwunastnicy

Zaburzenia

czynności

wątroby, w tym

zapalnie wątroby

***

Zaburzenia Wysypka skóry i tkanki Świąd podskórnej

Zaburzenia Kurcze mięśni rabdomioliza**** mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia Nietrzymanie nerek i dróg moczu moczowych

Zaburzenia Ból Zmęczenie ogólne i stany głowy Bóle

w miejscu podania

Badania Niewielkie diagnostyczne zwiększenie

aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej we krwi

Urazy, zatrucia Wypadki i powikłania po zabiegach

*U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych należy wziąć pod uwagęmożliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

**Halucynacje, nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia.

***Należy rozważyć odstawienie produktu Donepex w przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby.

*****Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezilem lub zwiększeniem jego dawki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane

można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Szacowana średnia śmiertelna dawka donepezylu chlorowodorku po jednokrotnym podaniu doustnymu myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225- i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowanozależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie spontanicznejruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zapaść oddechową,ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę powierzchni ciała.Przedawkowanie inhibitorów cholinoesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznegoobjawiającego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią,niedociśnieniem, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące

osłabienie mięśni, mogące prowadzić do śmierci w przypadku osłabienia mięśni oddechowych.Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie podtrzymujące. Jakoantidotum na przedawkowanie donepezylu można podać leki antycholinergiczne – aminytrzeciorzędowe, takiej jak atropina. Zaleca się stopniowe dożylne podawanie siarczanu atropiny, aż doosiągnięcia działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie oraz kolejne dawki w zależności odreakcji klinicznej. Obserwowano atypowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości pracy sercaw przypadku podawania innych leków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymilekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Możliwość usuwania donepezylu i (lub) jegometabolitów przez dializę (hemodializę, dializę otrzewnową lub hemofiltrację) nie została zbadana.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu; antycholinoesterazy, kod ATC: N06DA02

Donepezylu chlorowodorek jest wybiórczym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinoesterazy,głównego enzymu rozkładającego acetylocholinę w mózgu. In vitro donepezylu chlorowodorek jestponad 1000-krotnie silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinoesterazy, enzymuobecnego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym.

W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera, podawanie raz dziennie dawekdobowych wynoszących 5 mg lub 10 mg donepezylu prowadziło do hamowania acetylocholinoesterazy (mierzonej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6%oraz 77,3% zmierzonego po podaniu. Wykazano, że hamowanie acetylocholinoesterazy (AChE) wczerwonych krwinkach przez donepezylu chlorowodorek jest skorelowane ze zmianami w czułej skaliADAS-Cog, mierzącej wybrane elementy aktywności poznawczej. Wpływ donepezylu chlorowodorkuna przebieg podstawowej choroby neurologicznej nie był badany. Nie można zatem przypisywaćdonepezylowi żadnego wpływu na rozwój choroby.

Skuteczność leczenia donepezylem była badana w czterech badaniach klinicznych kontrolowanychplacebo, w dwóch badaniach trwających po 6 miesięcy, oraz dwóch badaniach trwających rok.

W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym na koniec leczenia donepezylem przeprowadzono badaniez zastosowaniem trzech metod oceny skuteczności: skali ADAS-Cog (mierzącej zdolnościpoznawcze), skali CIBIC - Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input(Skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna - służy dooceny ogólnego funkcjonowania) oraz Activities of Daily Living Subscale of the Clinical DementiaRating Scale (Podskala Codziennych Czynności Klinicznej Skali Oceny Otępienia – mierzącazdolność funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniająca zainteresowania imożliwość samodzielnego funkcjonowania).

Pacjenci spełniający poniższe kryteria byli zaliczani do grupy pacjentów odpowiadających naleczenie: Pacjenci odpowiadający na leczenie = poprawa o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog,brak pogorszenia w skali CIBIC, brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of theClinical Dementia Rating Scale

% pacjentów odpowiadających na leczeniePopulacja wg zamiaru leczenia Populacja poddana ocenie n=365 n=352

Grupa placebo 10% 10%Grupa donepezylu 5 mg 18%* 18%*Grupa donepezylu 10 mg 21%* 22%*** p<0,05 ** p<0,01

Donepezylu chlorowodorek w sposób statystycznie istotny i zależny od dawki zwiększa odsetek pacjentów zaliczonych do grupy odpowiadającej na leczenie.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Maksymalne stężenie produktu w osoczu obserwowano w ciągu 3-4 godzin po podaniu

doustnym. Stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki.

Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczychdawek dobowych prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny osiąganyjest w ciągu około 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężeniadonepezylu chlorowodorku w osoczu i związane z tym właściwości farmakodynamiczne wykazująniewielką zmienność w ciągu doby.

Pokarm nie wpływa na wchłanianie donepezylu chlorowodorku.

Dystrybucja: Donepezylu chlorowodorek wiąże się z białkami osocza w około 95%. Stopień wiązania

czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucjadonepezylu chlorowodorku do różnych tkanek ciała nie została dokładnie poznana. Jednakże wbadaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników o zbliżonej masie ciała, po 240 godzinach odjednokrotnego podania 5 mg donepezylu chlorowodorku znaczonego 14C, około 28 % znakowanegopromieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Oznacza to, że donepezylu chlorowodorek i (lub)jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni.

Metabolizm/Eliminacja: Donepezylu chlorowodorek jest wydalany w postaci niezmienionej z

moczem, jak i metabolizowany przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których niewszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg donepezylu chlorowodorkuznaczonego 14C, poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki, byłobecny głównie w postaci niezmienionej, jako donepezylu chlorowodorek (30%), 6-O-demetylodonepezyl (11% - jedyny metabolit o działaniu podobnym do donepezylu chlorowodorku),N-tlenek cis-donepezylu (9%), 5-O-demetylodonepezyl (7%) oraz glukuronid 5-O-demetylodonepezyl(3%). Około 57% całkowitej podanej radioaktywności stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl wpostaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na biotransformację i wydalanie z moczemjako główne drogi eliminacji. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe donepezyluchlorowodorku i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów.

Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin.

Płeć, rasa oraz palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężeniedonepezylu chlorowodorku w osoczu. Nie prowadzono odpowiednich badań nad farmakokinetykądonepezylu u zdrowych osób w wieku podeszłym ani pacjentów z chorobą Alzheimera, lub zdemencją naczyniową. Jednakże średnie stężenia produktu w osoczu pacjentów były zbliżone do tychu młodych zdrowych ochotników.

Stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnościąwątroby były zwiększone; średnie wartości AUC były większe o 48% i średnie wartości Cmax o 39%(patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że substancja wywieraniewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne spójne z jej działaniempobudzającym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W badaniach mutacji komórek bakterii issaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vivo obserwowanodziałania klastogenne w przypadku stężeń powodujących toksyczność oraz ponad 3000-krotnie

większych stężeniach niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojądrowym in vivo umyszy nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani gentoksycznych. W długoterminowychbadaniach karcynogenności nie stwierdzono działania onkogennego u szczurów ani u myszy.

Donepezylu chlorowodorek nie wpływał na płodność u szczurów, nie wykazywał działaniateratogennego u szczurów i królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawkach 50-krotniewiększych niż dawki stosowane u ludzi wykazywał niewielki wpływ na częstość występowaniaporodów martwych płodów oraz wczesną przeżywalność młodych (patrz punkt 4.6.).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

W skład rdzenia tabletki wchodzą: celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, hypromeloza, magnezu stearynian.

W skład otoczki tabletki wchodzi: Opadry HP White (makrogol, tytanu dwutlenek (E171), talk, alkohol poliwinylowy).

Otoczka tabletek 5 mg zawiera dodatkowo lak żółcieni chinolinowej (E104).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pojemnik polietylenowy o pojemności 30 ml, z zakrętką polipropylenową z odrywanym pierścieniemgwarancyjnym i ze środkiem pochłaniającym wilgoć w pojemniku, w tekturowym pudełku.W jednym pojemniku znajduje się 28 tabletek powlekanych.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania

W celu ochrony leku przed dostępem dzieci, zakrętka pojemnika zaopatrzona jest w pierścień gwarancyjny i mechanizm blokady odkręcania.

Należy postępować zgodnie z poniższymi rysunkami w celu prawidłowego otwarcia opakowania:

① WCISNĄĆ MOCNO

ZAKRĘTKĘ

② WCIŚNIĘTĄ ZAKRĘTKĘ

PRZEKRĘCIĆ O PÓŁ

OBROTU