CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Doneprion, 5 mg, tabletki powlekaneDoneprion, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Doneprion, 5 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku, co odpowiada 4,56 mg donepezylu.Substancja pomocnicza o znanym działaniu: około 75,35 mg laktozy na tabletkę powlekaną.

Doneprion, 10 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku, co odpowiada 9,12 mg donepezylu.Substancja pomocnicza o znanym działaniu: około 150,71 mg laktozy na tabletkę powlekaną.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

5mg: Białe, okrągłe tabletki o średnicy około 7,5 mm.

10 mg: Białe, okrągłe tabletki o średnicy około 9,3 mm z linią podziału po jednej stronie.Tabletkę możnapodzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Doneprion, stosuje się w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli/osoby w podeszłym wieku

Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Dawkę 5 mg/dobę należykontynuować przez okres co najmniej jednego miesiąca, co pozwala na ocenę kliniczną skutecznościleczenia oraz na uzyskanie stężenia stacjonarnego donepezylu chlorowodorku. Po trwającej jeden miesiącklinicznej ocenie leczenia w dawce 5 mg/dobę możliwe jest zwiększenie dawki produktu Doneprion do10 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Wbadaniach klinicznych nie badano dawek wyższych niż 10 mg/dobę.

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w diagnozowaniui leczeniu otępienia w przebiegu choroby Alzheimera. Rozpoznanie powinno być przeprowadzonezgodnie z uznanymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem można rozpocząć tylko

1 / 11

wtedy, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania leku przez pacjenta. Leczenie podtrzymującemożna kontynuować tak długo, jak długo będzie z niego wynikała korzyść terapeutyczna dla pacjenta.Dlatego należy regularnie oceniać korzyści kliniczne ze stosowania donepezylu. W przypadku brakuoznak działania terapeutycznego należy rozważyć odstawienie leku. Nie można przewidziećindywidualnej reakcji na donepezyl.

Po odstawieniu leku obserwuje się stopniowe cofanie się korzystnych efektów działania produktu Doneprion.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Podobny schemat dawkowania leku można stosować w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek, gdyż nie wpływa to na klirens donepezylu chlorowodorku.

Z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na działanie leku u pacjentów z łagodnym lubumiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2), dawkowanie powinno być dobranew zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania lekuu pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Brak wskazań do stosowania produktu Doneprion u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Doneprion należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed snem.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na donepezylu chlorowodorek, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancjępomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania donepezylu u pacjentów z ciężką postacią otępieniaw chorobie Alzheimera, z innymi rodzajami otępienia lub z innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np.związanymi z procesami starzenia).

Znieczulenie:

Donepezylu chlorowodorek, który jest inhibitorem cholinesterazy, może wzmagać działanie lekówzwiotczających mięśnie, będącymi pochodnymi sukcynylocholiny, stosowanymi w trakcie znieczuleniaogólnego.

Choroby układu sercowo-naczyniowego:

Działanie farmakologiczne inhibitorów cholinesterazy może mieć wpływ wagotoniczny na częstość akcjiserca (np. powodować bradykardię). Może być to szczególnie istotne u pacjentów z zespołem choregowęzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, na przykład z blokiem zatokowo-przedsionkowym lub przedsionkowo-komorowym.

Zgłaszano przypadki omdleń i napadów drgawek. Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku sercowego lub długich zahamowań zatokowych.

Choroby układu pokarmowego:

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wrzodów, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lubprzyjmujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), należy monitorowaćwystępowanie odpowiednich objawów. W badaniach klinicznych donepezylu nie stwierdzono jednak

2 / 11

wzrostu częstości występowania choroby wrzodowej lub krwawienia z przewodu pokarmowego wporównaniu z placebo.

Choroby układu moczowo-płciowego:

Cholinomimetyki mogą powodować utrudnienie odpływu moczu z pęcherza moczowego, ale w badaniachklinicznych donepezylu takiego działania nie zaobserwowano.

Choroby układu nerwowego:

Napady drgawek: uważa się, że cholinomimetyki mogą przyczyniać się do uogólnionych napadów drgawkowych, jednak występowanie drgawek może być również objawem choroby Alzheimera.

Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN):

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia i objawia się występowaniem hipertermii, sztywnościąmięśni, niestabilnością czynności autonomicznego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości izwiekszeniem stężenia fosfokinazy kreatynowej w surowicy; dodatkowe objawy mogą obejmowaćmioglobinurię (rabdomiolizę) i ostrą niewydolność nerek. Podczas stosowania donepezilu równieżzgłaszano bardzo rzadko przypadki ZZN, szczególnie u pacjentów otrzymujących w skojarzeniu lekiprzeciwpsychotyczne. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZNlub wystąpi wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należyprzerwać leczenie.

Choroby płuc:

Z uwagi na działanie cholinomimetyczne inhibitorów cholinesterazy należy zachować ostrożność podczasich stosowania u pacjentów z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Należy unikać równoczesnego podawania produktu leczniczego Doneprion z innymi inhibitoramiacetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Ciężka niewydolność wątroby:

Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Śmiertelność w badaniach klinicznych nad otępieniem naczyniowym:

Przeprowadzono trzy badania kliniczne, które trwały 6 miesięcy, z udziałem osób spełniających kryteria NINDS-AIREN dotyczące prawdopodobnego lub możliwego występowania otępienia naczyniopochodnego (VaD). Kryteria NINDS-AIREN pozwalają wskazać pacjentów, których otępieniejest związane wyłącznie z podłożem naczyniowym i wykluczyć pacjentów z chorobą Alzheimera.W pierwszym badaniu wskaźnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) dla donepezylu chlorowodorku 5mg, 5/206 (2,4%) dla donepezylu chlorowodorku 10 mg i 7/199 (3,5%) dla placebo. W drugim badaniuwskaźniki śmiertelności wynosiły 4/208 (1,9%) dla donepezylu chlorowodorku 5 mg, 3/215 (1,4%) dladonepezylu chlorowodorku 10 mg i 1/193 (0,5%) dla placebo. W trzecim badaniu wskaźniki śmiertelnościwyniosły 11/648 (1,7%) dla donepezylu chlorowodorku 5 mg i 0/326 (0%) dla placebo. Średni wskaźnikśmiertelności dla wszystkich trzech badań (VaD) w grupie przyjmującej donepezylu chlorowodorek(1,7%) był liczbowo wyższy niż w grupie przyjmującej placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była istotnastatystycznie. Większość zgonów pacjentów przyjmujących zarówno donepezylu chlorowodorek, jaki placebo, spowodowana była przyczynami o charakterze naczyniowym, spodziewanymi w badanejpopulacji pacjentów w podeszłym wieku ze współistniejącą chorobą naczyniową. Analiza wszystkichciężkich incydentów naczyniowych zakończonych zgonem jak i niezakończonych zgonem nie wykazałaróżnic w częstości ich występowania w grupie przyjmującej donepezylu chlorowodorek w porównaniu zgrupą przyjmującą placebo.

3 / 11

Zbiorcze wyniki badań nad chorobą Alzheimera (n=4146) oraz badań nad chorobą Alzheimera i innychbadań nad otępieniem, w tym badań nad otępieniem naczyniowym (sumarycznie n=6888), wskazują,że wskaźnik śmiertelności w grupach placebo liczbowo przewyższał wskaźnik w grupach przyjmującychdonepezylu chlorowodorek.

Substancje pomocnicze:

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Donepezylu chlorowodorek ani żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny,cymetydyny ani digoksyny u ludzi. Jednoczesne podawanie digoksyny lub cymetydyny z donepezyluchlorowodorkiem nie ma wpływu na jego metabolizm. W badaniach in vitro stwierdzono, żew metabolizmie donepezylu uczestniczą izoenzymy cytochromu P-450 – 3A4 i, w mniejszym stopniu,2D6. W badaniach interakcji pomiędzy lekami przeprowadzonych in vitro wykazano, że ketokonazoli chinidyna, będące inhibitorami odpowiednio CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Dlatego tei inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jakfluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowychochotników podanie ketokonazolu zwiększało średnie stężenie donepezylu o około 30%. Induktoryenzymów, jak np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina czy alkohol, mogą obniżać stężeniedonepezylu. Ponieważ nie jest znany stopień działania hamującego lub indukującego, należy zachowaćostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z donepezylem. Chlorowodorek donepezylu możewchodzić w interakcje z lekami o działaniu antycholinergicznym. Istnieje również możliwość działaniasynergicznego przy jednoczesnym stosowaniu takich leków, jak sukcynylocholina, inne środki blokującepołączenia nerwowo-mięśniowe lub inne leki o działaniu antycholinergicznym lub beta-blokery mającewpływ na przewodzenie pobudzeń w sercu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale wykazano toksyczność około- ipoporodową (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane.

Produktu Doneprion nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Nie wiadomo, czy donepezylu chlorowodorek przenika domleka ludzkiego i nie ma badań dotyczących stosowania u kobiet w okresie laktacji. Dlatego kobietyprzyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Donepezyl wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Otępienie może powodować zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeńmechanicznych w ruchu. Ponadto, donepezyl może wywoływać odczucie zmęczenia, zawroty głowyi kurcze mięśniowe, głównie na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki. Lekarz prowadzący

4 / 11

powinien regularnie oceniać zdolność pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl do prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane najczęściej to: biegunka, skurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność.

Działania niepożądane zgłaszane częściej niż w pojedynczych przypadkach wymieniono w poniższejtabeli i uszeregowano wg klasyfikacji układów i narządów oraz wg częstości występowania.Częstości określono jako: bardzo często (1/10), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do<1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość niemoże być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

układów i

narządów

Bardzo

częste

(1/10)

Częste (1/100

do <1/10)

Niezbyt częste

(1/1000 do

<1/100)

Rzadkie

(1/10000 do

<1/1000)

Bardzo rzadkie

(<1/10000)

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Przeziębienie

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Jadłowstręt

Zaburzenia

psychiczne

Omamy**

Pobudzenie**

Zachowanie

agresywne**

Nietypowe sny

i koszmary

senne**

Zaburzenia

układu

nerwowego

Omdlenie*

Zawroty głowy

pochodzenia

ośrodkowego

Bezsenność

Napady

drgawek*

Objawy

pozapiramidowe

Złośliwy zespół

neuroleptyczny

(ZZN)

Zaburzenia serca Bradykardia Blok zatokowo-

przedsionkowyBlok przedsionkowo-komorowy

Zaburzenia

żołądka i jelit

Biegunka

Nudności

Wymioty

Zaburzenia

gastryczne

Krwawienie

z przewodu

pokarmowego

Wrzody żołądka

i dwunastnicy

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia

czynności

wątroby, w tym

5 / 11

zapalenie wątroby***

Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej

Wysypka

Świąd

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Skurcze mięśni Rabdomioliza****

Zaburzenia nerek

i dróg

moczowych

Nietrzymanie

moczu

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

Ból

głowy

Zmęczenie

Ból

Badania

diagnostyczne

Nieznaczny

wzrost stężenia

mięśniowej

kinazy

kreatynowej w

surowicy

Urazy i zatrucia Wypadki

* Przy badaniu pacjentów w związku z wystąpieniem omdlenia lub napadu drgawek należy wziąć poduwagę możliwość wystąpienia bloku sercowego lub długich zahamowań zatokowych (patrz punkt 4.4).** Według doniesień omamy, nietypowe sny i koszmary senne, pobudzenie i zachowanie agresywneustępowały po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku.

*** W przypadkach niewyjaśnionych zaburzeń czynności wątroby należy rozważyć możliwość odstawienia produktu Doneprion.

**** Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezilem lub zwiększeniem jego dawki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem DepartamentuMonitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji ProduktówLeczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Szacunkowa średnia dawka śmiertelna donepezylu chlorowodorku po podaniu pojedynczej dawki doustnej u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 i 32 mg/kg, czyli w przybliżeniu odpowiednio 225

6 / 11

i 160 razy więcej niż najwyższa zalecana u ludzi dawka 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowanozwiązane z dawką objawy stymulacji cholinergicznej, obejmujące zmniejszenie ruchów samoistnych,pozycja leżąca twarzą w dół, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresję oddechową, ślinotok,zwężenie źrenic, pęczkowe drżenie mięśni i obniżoną temperaturę powierzchni ciała.

Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może spowodować przełom cholinergiczny, charakteryzującysię silnymi nudnościami, wymiotami, wzmożonym ślinieniem i potliwością, bradykardią, niedociśnieniemtętniczym, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest zwiększenie osłabienia mięśni,mogący doprowadzić do zgonu, jeśli obejmuje mięśnie oddechowe.

Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy podjąć ogólne leczenie objawowe podtrzymująceczynności życiowe. W przypadkach przedawkowania produktu Doneprion można zastosować, jakoantidotum, leki przeciwcholinergiczne - aminy trzeciorzędowe, jak np. atropina. Zaleca się podawaniedożylne siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanych dawkach: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg iv.oraz następne dawki w zależności od stanu pacjenta. Opisywano atypowe reakcje dotyczące zmianyciśnienia krwi i częstości pracy serca po zastosowaniu innych środków cholinomimetycznychpodawanych jednocześnie z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, jak np. glikopirolanem. Niewiadomo, czy możliwe jest usunięcie z organizmu donepezylu chlorowodorku i/lub jego metabolitówpoprzez zastosowanie dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinesterazy.

Kod ATC: N06DA02

Donepezylu chlorowodorek jest swoistym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównejcholinesterazy znajdującej się w mózgu. Donepezylu chlorowodorek jest in vitro ponad 1000 razysilniejszym inhibitorem acetylocholinesterazy niż butyrylocholinesterazy, enzymu występującego główniepoza ośrodkowym układem nerwowym.

Otępienie w chorobie Alzheimera

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów cierpiących na otępienie w chorobie Alzheimerapodawanie pojedynczych dawek dobowych donepezylu chlorowodorku w wysokości 5 mg i 10 mgpowodowało w stanie stacjonarnym zahamowanie aktywności acetylocholinesterazy (mierzonejw błonach erytrocytów) o 63,6% oraz o 77,3%, jeśli pomiaru dokonywano po podaniu dawki. Wykazano,że hamowanie aktywności acetylocholinesterazy (AChE) w krwinkach czerwonych przez donepezyluchlorowodorek koreluje ze zmianami wyników w skali ADAS-Cog – czułej skali badającej wybraneprzejawy zdolności poznawczych. Nie zbadano wpływu donepezylu chlorowodorku na zmianę przebiegupodstawowego schorzenia neurologicznego. Nie można więc uważać, że donepezylu chlorowodorek majakikolwiek wpływ na postęp choroby.

Skuteczność leczenia donepezylu chlorowodorkiem badano w czterech kontrolowanych badaniachz zastosowaniem placebo: w 2 badaniach trwających 6 miesięcy oraz w 2 badaniach trwających 1 rok.

W badaniach trwających 6 miesięcy skuteczność donepezylu oceniano na koniec leczenia przy użyciutrzech kryteriów: skali ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – ocena zdolnościpoznawczych, CIBIC-Plus (Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input-CIBIC+) – ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania dokonana przez lekarza z uwzględnieniem

7 / 11

opiekuna oraz skali ADL/CDR (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia RatingScale) – skali oceny zdolności do samodzielnego funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym orazoceniającej zainteresowania i możliwość samodzielnego funkcjonowania).

Pacjentów spełniających poniższe kryteria uważano za odpowiadających na leczenie:

- co najmniej 4 punktowa poprawa stanu klinicznego w skali ADAS-Cog,- brak pogorszenia w skali CIBIC+,

- brak pogorszenia w skali ADL/CDR.

Odpowiedź (%)

Populacja leczona

n=365

Populacja oceniana

n=352

Grupa przyjmująca placebo 10% 10%

Grupa przyjmująca donepezylu

chlorowodorek 5 mg

18%* 18%*

Grupa przyjmująca donepezylu

chlorowodorek 10 mg

21%* 22%**

* p<0,05 ** p<0,01

Donepezylu chlorowodorek wykazywał proporcjonalny do dawki, statystycznie istotny wzrost odsetka pacjentów, u których stwierdzano pozytywną odpowiedź kliniczną.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie:

Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po upływie około 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężeniaw osoczu i pole powierzchni pod krzywą wzrasta proporcjonalnie do dawki. Okres półtrwania leku wosoczu wynosi około 70 godzin, wskutek czego podawanie wielokrotnych dawek raz na dobę prowadzi dostopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan bliski stanowi stacjonarnemu jest osiągany wciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego stężenie donepezyluchlorowodorku w osoczu i związana z nim aktywność farmakodynamiczna wykazują niewielkązmienność w ciągu dnia.

Przyjmowanie posiłków nie ma wpływu na wchłanianie donepezylu chlorowodorku.

Dystrybucja:

Donepezylu chlorowodorek w około 95% wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Nieznany jest stopieńzwiązania z białkami osocza aktywnego metabolitu, 6-O-desmetylodonepezylu. Nie przeprowadzonorozstrzygających badań dystrybucji donepezylu chlorowodorku w różnych tkankach, jednak w badaniu zudziałem zdrowych ochotników płci męskiej 240 godzin po podaniu pojedynczej dawki 5 mg donepezyluchlorowodorku znakowanego izotopem węgla 14C nie odzyskano około 28% znakowanego węgla. Wynikite sugerują, że donepezylu chlorowodorek i/lub jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przezokres dłuższy niż 10 dni.

8 / 11

Metabolizm/Eliminacja:

Donepezylu chlorowodorek jest wydalany zarówno w niezmienionej postaci z moczem, jak równieżmetabolizowany przez układ cytochromu P450 do licznych metabolitów, z których nie wszystkie zostałyzidentyfikowane. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego izotopemwęgla 14C radioaktywność osocza, wyrażana w procentach podanej dawki, wynikała z obecności głównieniezmienionego donepezylu chlorowodorku (30%), 6-O-desmetylodonepezylu (11% - jedyny metabolit oaktywności podobnej do donepezylu chlorowodorku, cis-N-tlenku donepezylu (9%), 5-O-desmetylodonepezylu (7%) i 5-O-desmetylodonepezylu sprzężonego z kwasem glukuronowym (3%).Około 57% całkowitej podanej radioaktywności odzyskiwano z moczu (17% w postaci niezmienionegodonepezylu), a 14,5% odzyskiwano z kału, co sugeruje, że biotransformacja i wydalanie z moczem sągłównymi drogami wydalania leku. Brak danych wskazujących na obieg donepezylu chlorowodorku i/lubjego metabolitów w krążeniu jelitowo-wątrobowym.

Czas półtrwania donepezylu w osoczu wynosi około 70 godzin.

Płeć, rasa i palenie tytoniu nie mają istotnego klinicznie wpływu na stężenie donepezylu chlorowodorkuw osoczu. Farmakokinetyka donepezylu nie była badana u zdrowych osób w wieku podeszłym, aniu pacjentów z otępieniem typu Alzheimera lub otępieniem naczyniowym. Średnie stężenie w osoczuu tych pacjentów było jednak zbliżone do stężeń u młodych, zdrowych ochotników.

Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby charakteryzowali siępodwyższonym stężeniem stanu stacjonarnego donepezylu chlorowodorku; AUC średnio o 48%, zaś Cmaxśrednio o 39% (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Szeroko zakrojone badania z udziałem zwierząt doświadczalnych wykazały, że związek rzadko wywiera inne działania niż zamierzone działanie farmakologiczne, czyli stymulacja cholinergiczna. (patrz punkt 4.9).

Donepezyl nie wykazywał mutagenności w testach mutagenności w komórkach bakterii ani w komórkachssaków. W wyraźnie toksycznych dla komórek stężeniach, przekraczających ponad 3000 razy stężeniestacjonarne w osoczu, obserwowano in vitro pewien stopień działania klastogennego. W teściemikrojądrowym wykonywanym in vivo u myszy nie zaobserwowano działania klastogennego ani innychdziałań genotoksycznych. Długoterminowe badania rakotwórczości, zarówno u myszy, jak i u szczurów,nie wykazały takiego działania.

Donepezylu chlorowodorek nie wpływa na płodność szczurów i nie wykazuje działania teratogennego uszczurów i królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawce 50-krotnie przewyższającej dawkęstosowaną u ludzi wpływa nieznacznie na liczbę martwych płodów i przeżycie we wczesnym okresie pourodzeniu (patrz punkt 4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Substancje pomocnicze:

Laktoza jednowodna Skrobia kukurydzianaCeluloza mikrokrystalicznaHydroksypropylocelulozaMagnezu stearynian

9 / 11

Otoczka tabletki:

Opadry White 02H28525:Hypromeloza 2910Tytanu dwutlenek (E171)Glikol propylenowyTalk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30oC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium.

14, 28, 56, 84, 98 lub 112 tabletek powlekanych ( w blistrach po 14).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Orion CorporationOrionintie 1

FI-02200 EspooFinlandia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

5mg: Pozwolenie nr: 1665610mg: Pozwolenie nr: 16657

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07 kwietnia 2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13.03.2015

10 / 11

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

29.11.2015

11 / 11