CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Donesyn, 5 mg, tabletki powlekaneDonesyn, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Donesyn, 5 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 5,22 mg chlorowodorku donepezylu jednowodnego, co odpowiada5 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 4,56 mg donepezylu.

Donesyn, 10 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 10,44 mg chlorowodorku donepezylu jednowodnego, coodpowiada 10 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 9,12 mgdonepezylu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:Donesyn, 5 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 91 mg laktozy.Donesyn, 10 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 182 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Donesyn, 5 mg, tabletki powlekane

Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wyżłobionym napisem D9EI z jednej strony i cyfrą5 z drugiej strony.

Donesyn, 5 mg, tabletki powlekane

Żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wyżłobionym napisem D9EI z jednej strony i liczbą10 z drugiej strony.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Chlorowodorek donepezylu jest wskazany do objawowego leczenia łagodnej do umiarkowanieciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

4.2 Dawkowanie i sposób stosowania

Dorośli/osoby w podeszłym wieku

Leczenie jest rozpoczynane od dawki 5 mg na dobę (dawkowanie raz na dobę). Tabletki chlorowodorku donepezylu powinny być przyjmowane doustnie, wieczorem, tuż przed położeniem sięspać. Dawka 5 mg na dobę powinna być utrzymywana przez co najmniej miesiąc w celu umożliwieniaoceny najwcześniejszej odpowiedzi klinicznej na leczenie i umożliwienia osiągnięcia stężeńchlorowodorku donepezylu w stanie stacjonarnym. Po dokonaniu klinicznej oceny leczenia w dawce5 mg na dobę po miesiącu, dawka chlorowodorku donepezylu może być zwiększona do 10 mg na

dobę (dawkowanie raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki większeod 10 mg/dobę nie były badane w badaniach klinicznych.

W przypadku dawek, które nie mogą być zrealizowane/nie są praktyczne przy użyciu tej mocytabletki, dostępne są inne moce tego produktu leczniczego.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie wdiagnozowaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Diagnoza powinna być stawiana zgodniez przyjętymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie chlorowodorkiem donepezylu powinnobyć rozpoczynane jedynie wtedy, gdy dostępny jest opiekun, który będzie regularnie nadzorowałprzyjmowanie produktu leczniczego przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące może być kontynuowanetak długo, jak długo istnieje korzyść terapeutyczna dla pacjenta. Dlatego korzyść kliniczna stosowaniachlorowodorku donepezylu powinna być regularnie weryfikowana. W przypadku braku dowodów nadalsze działanie terapeutyczne leku należy rozważyć jego odstawienie. Nie można przewidziećindywidualnej odpowiedzi na chlorowodorek donepezylu.

W czasie odstawiania leku widoczne jest stopniowe zanikanie korzystnego działania chlorowodorkudonepezylu.

Niewydolność nerek i wątroby

Podobny shemat dawkowania może być zastosowany u pacjentów z niewydolnością nerek, ponieważten stan chorobowy nie wpływa na klirens chlorowodorku donepezylu.

Z uwagi na możliwe większe stężenia w przypadku łagodnej do umiarkowanej niewydolności wątroby(patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno się odbywać zgodnie z indywidualną tolerancją. Nie madanych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Dzieci i młodzież

Chlorowodorek donepezylu nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub którąkolwiek substancję pomocnicząwymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie chlorowodorku donepezylu u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobieAlzheimera, innymi typami otępienia lub innymi typami zaburzeń pamięci (np. związane z wiekiempogorszenie funkcji poznawczych) nie było badane.

Znieczulenie

Chlorowodorek donepezylu, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśniwywołane przez pochodne sukcynylocholiny w czasie znieczulenia.

Choroby układu krążenia

Z uwagi na swoje działanie farmakologiczne, inhibitory cholinoesterazy mogą wywierać działaniewagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Możliwość takiego działania może byćszczególnie ważna w przypadku pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub innyminadkomorowymi zaburzeniami przewodnictwa, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub blokprzedsionkowo-komorowy.

Istnieją doniesienia na temat występowania omdlenia i drgawek. W wypadku badania takichpacjentów, należy brać pod uwagę możliwość bloku serca lub długich pauz wynikających zzahamowania zatokowego.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wrzodów, np. pacjenci z chorobą wrzodowąw wywiadzie lub pacjenci otrzymujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ),powinni być monitorowani odnośnie wystąpienia objawów. Jednakże badania klinicznez zastosowaniem chlorowodorku donepezylu nie wykazały zwiększenia częstości występowaniachoroby wrzodowej ani krwawienia żołądkowo-jelitowego w porównaniu do placebo.

Układ moczowo-płciowy

Cholinomimetyki mogą powodować zablokowanie odpływu moczu z pęcherza, chociaż nieobserwowano tego w badaniach klinicznych z chlorowodorkiem donepezylu.

Zaburzenia neurologiczne

Drgawki: uważa się, że cholinomimetyki mają pewien potencjał wywoływania drgawek uogólnionych.Jednakże aktywność drgawkowa może być także objawem choroby Alzheimera.

Cholinomimetyki mogą mieć potencjał nasilania lub indukowania objawów pozapiramidowych.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) jest stanem potencjalnego zagrożenia życia, charakteryzującym siętakimi objawami, jak bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, niestabilność autonomicznego układunerwowego, zaburzenia świadomości oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej. Zgłaszanorzadkie przypadki ZZN związanego z przyjmowaniem donepezylu, szczególnie u pacjentów otrzymującychjednocześnie leki przeciwpsychotyczne. Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię(rabdomioliza) oraz ostrą niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowei przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innychklinicznych objawów ZZN, należy przerwać leczenie.

Choroby płuc

Z uwagi na działania cholinomimetyczne, należy zachować ostrożność w przypadku przepisywaniainhibitorów cholinoesterazy pacjentom z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płucw wywiadzie.

Należy unikać podawania chlorowodorku donepezylu w skojarzeniu z innymi inhibitoramiacetylocholinoesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Ciężka niewydolność wątroby

Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Śmiertelność w badaniach klinicznych nad otępieniem naczyniowym

Trzy badania kliniczne trwające 6 miesięcy zostały przeprowadzone z udziałem osób spełniającychkryteria NINDS-AIREN odnośnie prawdopodobnego lub możliwego otępienia naczyniowego.Kryteria NINDS-AIREN zostały opracowane w celu identyfikacji pacjentów, u których otępieniewydaje się mieć wyłącznie przyczyny naczyniowe i wyłączenia pacjentów z chorobą Alzheimera.W pierwszym badaniu częstość zgonów wynosiła 2/198 (1,0%) podczas stosowania chlorowodorkudonepezylu w dawce 5 mg, 5/206 (2,4%) podczas stosowania chlorowodorku donepezylu w dawce10 mg i 7/199 (3,5%) podczas stosowania placebo. W drugim badaniu częstość zgonów wynosiła4/208 (1,9%) podczas stosowania chlorowodorku donepezylu w dawce 5 mg, 3/215 (1,4%) podczasstosowania chlorowodorku donepezylu w dawce 10 mg i 1/193 (0,5%) podczas stosowania placebo.W trzecim badaniu częstość zgonów wynosiła 11/648 (1,7%) podczas stosowania chlorowodorkudonepezylu w dawce 5 mg i 0/326 (0%) podczas stosowania placebo. Częstość zgonów w trzechbadaniach dotyczących otępienia naczyniowego w połączonej grupie chlorowodorku donepezylu(1,7%) była liczbowo większa niż w grupie placebo (1,1%), jednakże ta różnica nie była istotnastatystycznie. Większość zgonów pacjentów przyjmujących chlorowodorek donepezylu lub placebowydaje się wynikać z różnych przyczyn naczyniowych, których można się spodziewać w tej populacjiosób w podeszłym wieku z podstawową chorobą naczyniową. Analiza wszystkich poważnych zdarzeń

naczyniowych nie zakończonych i zakończonych zgonem nie wykazała różnic w częstości ichwystępowania w grupie chlorowodorku donepezylu w porównaniu do grupy placebo.

W zebranych badaniach dotyczących choroby Alzheimera (n=4146) i po połączeniu tych badań nadchorobą Alzheimera z innymi badaniami dotyczącymi otępienia, w tym z badaniami nad otępieniemnaczyniowym (ogółem n=6888), częstość zgonów w grupach placebo liczbowo była większa niżczęstość zgonów w grupach chlorowodorku donepezylu.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancjigalaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinniprzyjmować tego leku.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Chlorowodorek donepezylu i (lub) którykolwiek z jego metabolitów nie hamują metabolizmuteofiliny, warfaryny, cymetydyny ani digoksyny u ludzi. Na metabolizm chlorowodorku donepezylunie wpływa jednoczesne podawanie digoksyny ani cymetydyny.

Badania in vitro wykazały, że izoenzymy cytochromu P450, 3A4 i w małym stopniu 2D6, biorą udziałw metabolizmie chlorowodorku donepezylu. Badania interakcji produktu leczniczego przeprowadzonein vitro wykazały, że ketokonazol i chinidyna, inhibitory odpowiednio CYP3A4 i CYP2D6, hamująmetabolizm chlorowodorku donepezylu. Z tego względu te i inne inhibitory CYP3A4, takie jakitrakonazol i erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamowaćmetabolizm chlorowodorku donepezylu.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnie stężenie chlorowodorkudonepezylu o około 30%.

Induktory enzymów, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina i alkohol, mogą zmniejszaćstężenie chlorowodorku donepezylu. Ponieważ wielkość efektu hamującego lub indukującego nie jestznana, takie skojarzenia produktu leczniczego powinny być stosowane ostrożnie.

Chlorowodorek donepezylu ma możliwość interferowania z lekami o aktywności antycholinergicznej.Występuje również możliwość działania synergistycznego w przypadku jednoczesnego stosowanialeków, takich jak sukcynylocholina, inne leki blokujące płytkę nerwowo-mięśniową lub agoniścicholinergiczni lub leki beta-adrenolityczne, które wywierają wpływ na przewodnictwo w sercu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak odpowiednich danych odnośnie stosowania chlorowodorku donepezylu u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, lecz wykazały toksyczność około-i poporodową (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane.Chlorowodorku donepezylu nie powinno się stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględniekonieczne.

Karmienie piersią

Chlorowodorek donepezylu jest wydzielany z mlekiem szczurów. Nie wiadomo, czy chlorowodorekdonepezylu jest wydzielany z mlekiem kobiet i nie przeprowadzono badań u kobiet w okresie laktacji.Dlatego kobiety otrzymujące chlorowodorek donepezylu nie powinny karmić piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Chlorowodorek donepezylu wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Otępienie może spowodować zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.Ponadto, chlorowodorek donepezylu może powodować zmęczenie, zawroty głowy i skurcze mięśni,głównie w przypadku rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki. Lekarz prowadzący powinien

rutynowo oceniać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania złożonych urządzeńmechanicznych przez pacjentów otrzymujących chlorowodorek donepezylu.

4.8 Działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych należą biegunka, skurcze mięśni, zmęczenie, nudności,wymioty i bezsenność.

Działania niepożądane częstsze niż pojedyncze przypadki są wymienione poniżej według klasyfikacjiukładów i narządów oraz częstości występowania.

Częstości są definiowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10),niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000)i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko

układów i

narządów

Zakażenia i -przeziębienie

zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia -anoreksja

metabolizmu i

odżywiania

- omamy**

- pobudzenie**

-agresywne

zachowanie**

-nietypowe sny i

koszmary

senne**

Zaburzenia układu

nerwowego

- omdlenie*

- zawroty głowy

- bezsenność

-drgawki* -objawy

pozapiramidowe

złośliwy zespół

neuroleptyczny

Zaburzenia serca - bradykardia - blok zatokowo-

przedsionkowy

- blok

przedsionkowo-

komorowy

Zaburzenia - biegunka - wymioty - krwotok

żołądka i jelit - nudności - zaburzenia żołądkowo-

brzuszne jelitowy

- wrzody żołądka

i dwunastnicy

Zaburzenia -zaburzenia

wątroby i dróg wątroby, w tym

żółciowych zapalenie

wątroby***

Zaburzenia skóry - wysypka

i tkanki -świąd

podskórnej

Zaburzenia - skurcze mięśni -rabdomioliza****

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia nerek - nietrzymanie

i dróg moczu

moczowych

Zaburzenia - bóle głowy - zmęczenie

ogólne i stany w - ból

miejscu podania

Badania -niewielkie

diagnostyczne zwiększenie

aktywności

mięśniowej

kinazy

kreatynowej

Urazy, zatrucia i - wypadki

powikłania po

zabiegach

* W przypadku badania pacjentów pod kątem omdlenia lub drgawek należy brak pod uwagęmożliwość bloku serca lub długich pauz spowodowanych zahamowaniem zatokowym (patrzpunkt 4.4).

** Zgłaszano przypadki omamów, nietypowych snów, koszmarów sennych, pobudzenia iagresywnego zachowania ustępującego po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku.*** W razie niewyjaśnionej dysfunkcji wątroby należy rozważyć odstawienie chlorowodorkudonepezylu.

**** Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłymzwiązku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezilem lub zwiększeniem jego dawki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Szacowana średnia dawka śmiertelna chlorowodorku donepezylu po podaniu pojedynczej dawkidoustnej u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 i 32 mg/kg mc. lub około 225 i 160 razy więcejniż maksymalna zalecana dawka u człowieka, wynosząca 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowanozwiązane z dawką oznaki stymulacji cholinergicznej, do których należały zmniejszenie ruchówspontanicznych, pozycja leżąca na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresjaoddechowa, ślinienie, zwężenie źrenic, drgania pęczkowe mięśni i obniżona temperatura powłok ciała.

Przedawkowanie inhibitorów cholinoesterazy może powodować przełom cholinergiczny,charakteryzujący się nasilonymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem się, bradykardią,niedociśnieniem, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest nasilone osłabienie mięśnii może to spowodować zgon, jeśli dotyczy mięśni oddechowych.

Jak w przypadku każdego przedawkowania, należy zastosować ogólne środki wspomagające.Trzeciorzędowe leki antycholinergiczne, takie jak atropina, mogą być zastosowane jako antidotum dlachlorowodorku donepezylu. Zalecane jest dożylne podawanie siarczanu atropiny w dawcedostosowanej do efektu: dawka początkowa to 1,0 do 2,0 mg i.v., kolejne dawki zależnie ododpowiedzi klinicznej. Atypowe odpowiedzi dotyczące ciśnienia krwi i częstości akcji serca

opisywano w przypadku innych cholinomimetyków, gdy były podawane w skojarzeniu zczwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Nie wiadomo, czychlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity mogą być usuwane drogą dializy (hemodializy,dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko otępieniu, leki antycholinoesterazoweKod ATC: N06DA02

Chlorowodorek donepezylu jest swoistym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinoesterazy, głównejcholinoesterazy w mózgu. Chlorowodorek donepezylu jest in vitro ponad 1000 razy silniejszyminhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinoesterazy - enzymu, który jest obecny głównie pozaośrodkowym układem nerwowym.

Otępienie w chorobie Alzheimera

U pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera uczestniczących w badaniach klinicznych,podawanie chlorowodorku donepezylu w pojedynczych dawkach 5 mg lub 10 mg na dobępowodowało zahamowanie aktywności acetylocholinoestrazy w stanie stacjonarnym (na podstawiepomiarów w błonach erytrocytów), wynoszące odpowiednio 63,6% i 77,3% po podaniu dawki.Wykazano, że zahamowanie acetylocholinoesterazy (AChE) w krwinkach czerwonych przezchlorowodorek donepezylu koreluje ze zmianami w punktacji ADAS-cog, wrażliwej skali do badaniawybranych aspektów poznawczych. Potencjał chlorowodorku donepezylu odnośnie zmiany przebiegupodstawowej patologii układu nerwowego nie był badany. Tak więc chlorowodorek donepezylu niemoże być uznawany jako lek wywierający jakikolwiek wpływ na postęp choroby.

Skuteczność leczenia chlorowodorkiem donepezylu była badana w czterech badaniach klinicznychkontrolowanych placebo: 2 badaniach trwających 6 miesięcy i 2 badaniach trwających 1 rok.

W badaniu klinicznym trwającym 6 miesięcy dokonano analizy na końcu leczenia chlorowodorkiemdonepezylu przy użyciu połączenia trzech kryteriów skuteczności: skala ADAS-Cog (miara czynnościpoznawczych), skala Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (miaraczynności ogólnych) i Activities of Daily Living Subscale skali Clinical Dementia Rating Scale (miarazdolności społecznych, domowych i hobbystycznych oraz higieny osobistej).

Pacjenci, którzy spełniali kryteria wymienione niżej, byli uważani za osoby odpowiadające naleczenie.

Odpowiedź = Poprawa w skali ADAS-Cog o co najmniej 4 punkty Brak pogorszenia w sakli CIBIC+

Brak pogorszenia w punktacji Activities of Daily Living Subscale w skali Clinical Dementia RatingScale

Populacja leczona

n = 365

% odpowiedzi

Populacja oceniana

n = 352

Grupa placebo 10% 10%

Grupa chlorowodorku

donepezylu tabletki 5 mg

18%* 18%*

Grupa chlorowodorku

donepezylu tabletki 10 mg

*p <0,05

** p<0,01

21%* 22%**

Chlorowodorek donepezylu powodował zależny od dawki, istotny statystycznie, wzrost odsetkapacjentów, którzy zostali uznani za osoby odpowiadające na leczenie.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Absorpcja

Maksymalne stężenia w osoczu występują około 3 do 4 godziny po podaniu doustnym. Stężeniaw osoczu i pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Okres półtrwania w końcowejfazie rozmieszczania wynosi około 70 godzin, tak więc wielokrotne podawanie pojedynczych dawekdobowych powoduje stopniowe osiąganie stanu stacjonarnego. Przybliżony stan stacjonarny jestosiągany w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego stężeniechlorowodorku donepezylu w osoczu i związane z tym działanie farmakodynamiczne wykazująniewielką zmienność w ciągu doby.

Pokarm nie wpływał na absorpcję chlorowodorku donepezylu.

Dystrybucja

Chlorowodorek donepezylu ulega w około 95% wiązaniu z białkami osocza ludzkiego. Brakinformacji na temat wiązania czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza.Dystrybucja chlorowodorku donepezylu w różnych tkankach organizmu nie została ostateczniezbadana. Jednakże w badaniu równowagi masowej przeprowadzonym u zdrowych ochotników płcimęskiej, 240 godzin po podaniu pojedynczej dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego14C, około 28% znacznika nie zostało odzyskane. To sugeruje, że chlorowodorek donepezylu i (lub)jego metabolity mogą utrzymywać się w organizmie dłużej niż 10 dni.

Metabolizm/wydalanie

Chlorowodorek donepezylu jest wydalany z moczem zarówno w postaci niezmienionej, jak i ulegametabolizowaniu przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkiezidentyfikowano. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego 14C,radioaktywność osocza wyrażona jako procent podanej dawki lokalizowała się głównie w formieniezmienionego chlorowodorku donepezylu (30%), 6-O-demetylodonepezylu (11% - tylko metabolit,który wykazuje aktywność podobną do aktywności chlorowodorku donepezylu), cis-N-tlenekdonepezylu (9%), 5-O-demetylodonepezylu (7%) i koniugatu glukuronidu i 5-O-demetylodonepezylu(3%). Około 57% całkowitej radioaktywności odzyskano z moczem (17% jako niezmienionychlorowodorek donepezylu) i 14,5% odzyskano z kałem, co sugeruje biotransformację i wydalaniew moczu jako główne drogi eliminacji. Brak danych sugerujących recyrkulację jelitowo-wątrobowąchlorowodorku donepezylu i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów.

Stężenia chlorowodorku donepezylu w osoczu zmniejszają się z okresem półtrwania wynoszącymokoło 70 godzin.

Płeć, rasa i palenie tytoniu nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na stężenia chlorowodorkudonepezylu w osoczu. Właściwości farmakokinetyczne chloroworodku donepezylu nie były formalniebadane u zdrowych osób w podeszłym wieku ani u pacjentów z chorobą Alzheimera lub otępieniemnaczyniowym. Jednak średnie stężenia w osoczu u pacjentów dokładnie odpowiadały stężeniomu młodych zdrowych ochotników.

Pacjenci z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby mieli zwiększone stężeniachlorowodorku donepezylu w stanie stacjonarnym; średnia wartość AUC była większa o 48%a średnia wartość Cmax - o 39% (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozległe badania na zwierzętach eksperymentalnych wykazały, że ten związek powoduje mało działańodmiennych od zamierzonego działania farmakologicznego zgodnego z działaniem stymulatoracholinergicznego (patrz punkt 4.9).

Chlorowodorek donepezylu nie działa mutagennie w testach mutacji komórek bakteryjnych i komórekssaków. Pewne działania klastogenne były obserwowane in vitro w stężeniach jawnie toksycznych dlakomórek i ponad 3000 razy większych od stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym. Nie obserwowanodziałań klastogennych ani innych działań genotoksycznych w mysim modelu testu mikrojądrowegoin vivo. Nie było dowodów na działanie onkogenne w długotrwałych badaniach karcynogennościu szczurów ani u myszy.

Chlorowodorek donepezylu nie wpływał na płodność u szczurów i nie wykazywał działaniateratogennego u szczurów ani u królików, wywierał jednak niewielki wpływ na częstość porodówmartwych płodów i wczesną przeżywalność młodych w przypadku podawania ciężarnym samicomszczura w dawkach 50-krotnie większych niż dawki stosowane u człowieka (patrz punkt 4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystalicznaKarboksymetyloskrobia sodowa (typ A)HydroksypropylocelulozaMagnezu stearynian

Otoczka

Hypromeloza (HPMC 2910) Laktoza jednowodna Makrogol 4000

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172) - jedynie dla produktu leczniczego Donesyn, 10 mg, tabletki powlekane

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełka tekturowe zawierające blistry PVC/Aluminium po 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 lub 120tabletek i blistry szpitalne (blister podzielny na dawki pojedyncze) (PVC/Aluminium) po 50 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA