1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Effentora 100 mikrogramów tabletki podpoliczkoweEffentora 200 mikrogramów tabletki podpoliczkoweEffentora 400 mikrogramów tabletki podpoliczkoweEffentora 600 mikrogramów tabletki podpoliczkoweEffentora 800 mikrogramów tabletki podpoliczkowe

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Effentora 100 mikrogramów tabletki podpoliczkowe

Każda tabletka podpoliczkowa zawiera 100 mikrogramów fentanylu (w postaci cytrynianu).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 10 mg sodu.

Effentora 200 mikrogramów tabletki podpoliczkowe

Każda tabletka podpoliczkowa zawiera 200 mikrogramów fentanylu (w postaci cytrynianu).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 20 mg sodu.

Effentora 400 mikrogramów tabletki podpoliczkowe

Każda tabletka podpoliczkowa zawiera 400 mikrogramów fentanylu (w postaci cytrynianu).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 20 mg sodu.

Effentora 600 mikrogramów tabletki podpoliczkowe

Każda tabletka podpoliczkowa zawiera 600 mikrogramów fentanylu (w postaci cytrynianu).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 20 mg sodu.

Effentora 800 mikrogramów tabletki podpoliczkowe

Każda tabletka podpoliczkowa zawiera 800 mikrogramów fentanylu (w postaci cytrynianu).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 20 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka podpoliczkowa.

Effentora 100 mikrogramów tabletki podpoliczkowe

Płaska, biała, okrągła tabletka o skośnych krawędziach, z literą “C” wytłoczoną na jednej stronie oraz liczbą: “1” na drugiej stronie.

Effentora 200 mikrogramów tabletki podpoliczkowe

Płaska, biała, okrągła tabletka o skośnych krawędziach, z literą “C” wytłoczoną na jednej stronie oraz liczbą: “2” na drugiej stronie.

Effentora 400 mikrogramów tabletki podpoliczkowe

Płaska, biała, okrągła tabletka o skośnych krawędziach, z literą “C” wytłoczoną na jednej stronie oraz liczbą: “4” na drugiej stronie.

Effentora 600 mikrogramów tabletki podpoliczkowe

Płaska, biała, okrągła tabletka o skośnych krawędziach, z literą “C” wytłoczoną na jednej stronie oraz liczbą: “6” na drugiej stronie.

Effentora 800 mikrogramów tabletki podpoliczkowe

Płaska, biała, okrągła tabletka o skośnych krawędziach, z literą “C” wytłoczoną na jednej stronie oraz liczbą: “8” na drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Effentora wskazany jest do leczenia bólu przebijającego (ang. BTP – breakthrough pain) u dorosłych pacjentów z chorobą nowotworową, którzy w ramach leczenia przewlekłego bólunowotworowego poddawani są opioidowej terapii podtrzymującej.

Ból przebijający to przemijające ostre nasilenie dolegliwości bólowych, nakładające się na opanowanyból przewlekły.

Pacjenci poddani opioidowej terapii podtrzymującej, to pacjenci otrzymujący co najmniej 60 mg morfiny doustnej na dobę, co najmniej 25 µg przezskórnego fentanylu na godzinę, co najmniej 30 mg oksykodonu na dobę, co najmniej 8 mg doustnego hydromorfonu na dobę, lub równoważną dawkę innego leku opioidowego przez tydzień lub dłużej.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno zostać rozpoczęte i prowadzone przez lekarza doświadczonego w stosowaniuleków opioidowych u pacjentów z chorobą nowotworową. Lekarze powinni być świadominiebezpieczeństwa nadużywania fentanylu. Nie należy przepisywać pacjentom jednocześnie dwóchproduktów fentanylu do leczenia bólu przebijającego o różnym składzie. Pacjenci powinni usunąćwszelkie inne produkty zawierające fentanyl przepisane im do leczenia BTP przed zmianą na produktEffentora. Ilość tabletek dostępna dla pacjenta w każdym czasie powinna być jak najmniejsza, abyzapobiec wystąpieniu reakcji splątania lub ewentualnemu przedawkowaniu.

Dawkowanie

Dobór dawki

Dawka produktu Effentora powinna być dostosowana indywidualnie, aż do uzyskania dawki “skutecznej”, która zapewnia odpowiednią analgezję i minimalizuje reakcje niepożądane.W badaniach klinicznych nie można było ustalić skutecznej dawki produktu Effentora w leczeniu bólu przebijającego na podstawie dziennej dawki podtrzymującej leku opioidowego.

Pacjenci powinni być ściśle monitorowani aż do momentu osiągnięcia dawki skutecznej.

Dostosowanie dawki u pacjentów, u których nie dokonano zmiany terapii z innych produktów

zawierających fentanyl

Początkowa dawka produktu Effentora powinna wynosić 100 µg, zwiększana w zależności odpotrzeby, w zakresie dostępnych mocy tabletek (100 µg, 200 µg, 400 µg, 600 µg, 800 µg).

Dostosowanie dawki u pacjentów, u których dokonano zmiany terapii z innych produktów

zawierających fentanyl

Ze względu na różne profile wchłaniania, zmiana terapii nie może być dokonana w stosunku 1:1. Przy zmianie leczenia z innego doustnego produktu zawierającego cytrynian fentanylu, dawkowanie produktu Effentora powinno być niezależnie dobierane z powodu znacznych różnic w biodostępności różnych produktów. Jednakże u tych pacjentów uwzględniona może być dawka początkowa wyższaniż 100 µg.

Sposób doboru dawki

Jeśli w trakcie procesu doboru dawki w przeciągu 30 minut od podania jednej tabletki nie zostanie uzyskana odpowiednia analgezja, podana może być druga tabletka produktu Effentora o tej samejmocy.

Jeśli leczenie epizodu bólu przebijającego (BTP) wymaga podania więcej niż jednej tabletki, doleczenia kolejnego epizodu BTP rozważyć należy zwiększenie dawki do kolejnej wyższej dostępnej mocy preparatu.

W trakcie doboru dawki stosowane mogą być różne tabletki: do leczenia jednego epizodu bólu przebijającego (BTP) użytych może być do czterech tabletek o mocy 100 µg lub do czterech tabletek omocy 200 µg, według następującego schematu:

• Jeśli początkowa tabletka 100 µg okaże się nieskuteczna, do leczenia kolejnego epizodu bólu przebijającego (BTP) pacjent może zażyć dwie tabletki o mocy 100 µg. Zaleca się, by po każdej stronie jamy ustnej umieszczona została jedna tabletka. Jeśli dawka ta uznana zostanie za skuteczną, terapia kolejnych epizodów bólu przebijającego (BTP) może być kontynuowana za pomocą jednej tabletki produktu Effentora o mocy 200 µg.

• Jeśli jedna tabletka produktu Effentora o mocy 200 µg (lub dwie o mocy 100 µg) nie zostanie uznana za skuteczną, pacjent może zastosować dwie tabletki o mocy 200 µg (lub cztery o mocy 100 µg) do leczenia kolejnego epizodu bólu przebijającego (BTP). Zaleca się umieszczenie dwóch tabletek po każdej stronie jamy ustnej. Jeśli dawka ta zostanie uznana za skuteczną, terapia kolejnych epizodów bólu przebijającego (BTP) może być kontynuowana za pomocą jednej tabletki produktu Effentora o mocy 400 µg.

• W procesie doboru dawki do 600 µg i 800 µg, należy stosować tabletki o mocy 200 µg.

W badaniach klinicznych nie dokonano oceny dawek przewyższających 800 µg.

Do leczenia jednego epizodu bólu przebijającego (BTP) nie należy stosować więcej niż dwie tabletki, za wyjątkiem procesu doboru dawki przy zastosowaniu do czterech tabletek, zgodnie z podanym powyżej opisem.

W czasie dostosowywania dawki, przed rozpoczęciem leczenia kolejnego epizodu bólu przebijającego(BTP) produktem Effentora pacjenci powinni odczekać co najmniej 4 godziny.

Leczenie podtrzymujące

Po ustaleniu w procesie doboru dawki skutecznej, pacjenci powinni kontynuować stosowanie tejdawki w postaci jednej tabletki o danej mocy. Nasilenie bólu przebijającego w epizodach możezmieniać się i może być potrzebne zwiększenie dawki produktu Effentora w czasie wynikające zpostępu choroby nowotworowej. W tych przypadkach można zastosować drugą tabletkę produktuEffentora o tej samej mocy. Jeżeli przez kilka kolejnych epizodów druga tabletka produktu Effentorabyła potrzebna, należy ponownie dostosować dawkę produktu w leczeniu podtrzymującym (patrzponiżej).

W leczeniu podtrzymującym, przed rozpoczęciem leczenia kolejnego epizodu bólu przebijającego(BTP) produktem Effentora pacjenci powinni odczekać co najmniej 4 godziny.

Dostosowywanie dawki

Dawkę podtrzymującą produktu Effentora należy zwiększyć jeśli u pacjenta podczas kilku kolejnych epizodów bólu przebijającego (BTP) konieczne było użycie więcej niż jednej tabletki. Ponowne dostosowywanie dawki oparte jest na tych samych zasadach co sposób doboru dawki (patrz powyżej). Niezbędne może być ponowne dostosowanie dawki w terapii uzupełniającej lekami opioidowymi, jeśli pacjenci zgłaszają wystąpienie ponad czterech epizodów bólu przebijającego (BTP) w ciągu 24 godzin.

W przypadku braku odpowiedniej kontroli bólu należy rozważyć możliwość wystąpienia hiperalgezji, tolerancji i postępu choroby podstawowej (patrz punkt 4.4).

Przerwanie terapii

Produkt Effentora należy odstawić natychmiast, jeśli pacjent już nie ma epizodów bólu przebijającego. Leczenie utrzymującego się bólu podstawowego powinno odbywać się zgodnie

z zaleceniami. Jeśli niezbędne jest odstawienie wszystkich leków opioidowych, lekarz musi dokładniekontrolować pacjenta w celu zarządzania ryzykiem wystąpienia ostrych objawów odstawiennych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby lub nerek

U pacjentów z umiarkowaną lub ostrą niewydolnością wątroby lub nerek należy zachować ostrożność stosując produkt Effentora (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z suchością jamy ustnej

Pacjentom z suchością jamy ustnej zaleca się wypicie wody przed zażyciem produktu Effentora, abyzwilżyć jamę ustną. Jeśli nie spowoduje to prawidłowego musowania tabletki w jamie ustnej, możebyć zalecana zmiana leczenia.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat)

Badania kliniczne wykazały, że u pacjentów w wieku powyżej 65 lat występuje tendencja doborudawki skutecznej niższej niż dawka stosowana u pacjentów młodszych. Zaleca się zachowanieszczególnej ostrożności podczas doboru dawki produktu Effentora u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Effentora u dzieci wwieku od 0 do 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Tabletka leku Effentora w wilgotnym otoczeniu zaczyna musować, dzięki czemu uwalniana jest substancja czynna. Należy zatem pouczyć pacjentów, by nie otwierali blistra aż do momentu, w którym są gotowi do umieszczenia tabletki w jamie ustnej.

Otwieranie blistra

Należy pouczyć pacjentów, by NIE próbowali wyciskać tabletki przez blister, ponieważ mogłoby to uszkodzić tabletkę podpoliczkową.

Prawidłowa metoda wyjmowania tabletki z blistra jest następująca:

Pojedynczą część blistra należy oddzielić od pozostałego listka blistra poprzez oddarcie jej na linii perforacji. Oddzieloną część blistra należy zgiąć zgodnie z oznaczeniem wzdłuż linii wydrukowanejna tylnej stronie folii. Folię należy usunąć w celu udostępnienia tabletki. Należy pouczyć pacjentów, by nie próbowali kruszyć lub dzielić tabletki.

Po wyjęciu tabletki z blistra nie należy jej przechowywać, ponieważ w tym przypadku nie możnazagwarantować, że tabletka pozostanie w stanie niezmienionym i zajść może ryzyko narażenia tabletkina przypadkowe działanie czynników zewnętrznych.

Podawanie tabletki

Pacjenci powinni wyjąć tabletkę produktu Effentora z blistra i natychmiast umieścić ją w całości w jamie ustnej pod policzkiem (obok zęba trzonowego, pomiędzy policzkiem i dziąsłem).

Tabletki produktu Effentora nie powinny być ssane, żute czy połykane, ponieważ skutkowałoby to uzyskaniem niższego stężenia w osoczu, niż w przypadku przyjmowania preparatu w zalecany sposób.

Tabletka produktu Effentora powinna być umieszczona i trzymana w jamie ustnej przez czas wystarczający do jej rozpuszczenia, co zajmuje zazwyczaj około 14-25 minut.Tabletkę można ewentualnie umieścić podjęzykowo (patrz punkt 5.2).

Po 30 minutach, jeśli pozostałości tabletki produktu Effentora wciąż są obecne w jamie ustnej, mogą one zostać połknięte i popite szklanką wody.

Czas potrzebny do całkowitego rozpuszczenia tabletki po podaniu na śluzówkę jamy ustnej nie wydajesię mieć wpływu na wczesną odpowiedź ogólnoustrojową po ekspozycji na fentanyl.

W czasie gdy tabletka znajduje się w jamie ustnej pacjenci nie powinni spożywać jakichkolwiekposiłków czy napojów.

W przypadku podrażnienia śluzówki jamy ustnej, zaleca się zmianę umiejscowienia tabletki w obrębie jamy ustnej pod policzkiem.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

• Stosowanie u pacjentów, którzy nie otrzymują leczenia podtrzymującego opioidami, ze względu

na podwyższone ryzyko depresji oddechowej.

• Ostra depresja oddechowa lub ostra choroba obturacyjna płuc. • Leczenie ostrego bólu innego niż ból przebijający.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przypadkowe zastosowanie u dzieci

Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że produkt Effentora zawiera substancję aktywną w ilości, która może być śmiertelna, szczególnie dla dziecka. Dlatego wszystkie tabletki muszą byćprzechowywane w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Monitorowanie

Aby ograniczyć do minimum ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów i dostosować dawkę skuteczną, niezbędne jest, by w trakcie procesu doboru dawki pacjenci byli ściśle monitorowani przez lekarza.

Podtrzymująca terapia opioidowa

Ważne jest, by przed rozpoczęciem leczenia produktem Effentora ustabilizowana została podtrzymująca terapia opioidowa stosowana do leczenia utrzymującego się bólu oraz, aby kontynuować leczenie pacjenta podtrzymującą terapią opioidową w czasie stosowania produktu Effentora.

Depresja oddechowa

Tak jak w przypadku wszystkich opioidów, istnieje ryzyko wystąpienia depresji oddechowej o znaczeniu klinicznym, związanej ze stosowaniem fentanylu. Wybór niewłaściwego pacjenta doleczenia zarówno produktem Effentora jak i innymi produktami fentanylu (np. pacjenci nieleczenipodtrzymującą terapią opioidową) i (lub) nieodpowiednie dawkowanie prowadziło do zgonu pacjenta.Produkt Effentora należy stosować tylko w przypadkach opisanych w punkcie 4.1.

Przewlekła choroba obturacyjna płuc

Należy zachować szczególną ostrożność podczas doboru dawki produktu Effentora u pacjentów zniezbyt ciężką przewlekłą chorobą obturacyjną płuc lub innym schorzeniem predysponującym ich do depresji oddechowej, ze względu na fakt, że nawet normalne dawki lecznicze produktu Effentora mogą osłabiać odruch oddechowy, aż do momentu powstania niewydolności oddechowej.

Alkohol

Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie fentanylu może powodować nasilone działanie depresyjne, które może prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.5).

Ryzyko związane z jednoczesnym podawaniem z benzodiazepinami lub podobnymi lekami

Jednoczesne stosowanie opioidów, w tym produktu leczniczego Effentora, z benzodiazepinami lub podobnymi lekami może prowadzić do głębokiego uspokojenia polekowego, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Z powodu tego ryzyka opioidy jednocześnie z benzodiazepinami lub podobnymi lekami powinno się przepisywać wyłącznie u pacjentów, u których alternatywne opcje leczenia sąnieodpowiednie.

W przypadku podjęcia decyzji o przepisaniu produktu leczniczego Effentora jednocześnie zbenzodiazepinami lub podobnymi lekami należy wybrać najmniejszą skuteczną dawkę i minimalnyczas trwania jednoczesnego stosowania. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku objawówprzedmiotowych i podmiotowych depresji oddechowej i uspokojenia polekowego (patrz punkt 4.5).

Podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe, zaburzenia świadomości

Effentora powinna być stosowana z zachowaniem dużej ostrożności u pacjentów, którzy mogą byćszczególnie podatni na wewnątrzczaszkowe efekty zatrzymania CO2, takie jak te, które powodują podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe lub zaburzenia świadomości. Opioidy mogą przeszkadzać w klinicznym leczeniu pacjenta z urazem głowy i powinny być stosowane jedynie w przypadku, gdy istnieją ku temu podstawy kliniczne.

Bradyarytmie

Fentanyl może powodować bradykardię. U pacjentów z uprzednimi lub zdiagnozowanymi wcześniej bradyarytmiami fentanyl powinien być stosowany z zachowaniem szczególnej ostrożności.

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek

Effentora powinna być również ostrożnie stosowana u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. Nie zbadano wpływu niewydolności wątroby lub nerek na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego, wykazano jednak, że po podaniu dożylnym u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek klirens fentanylu uległ zmianie z powodu zmian w klirensie metabolicznym i białkach osocza. Po podaniu produktu Effentora, zaburzenia czynności wątroby i nerek mogą zarówno zwiększyćbiodostępność połkniętego fentanylu oraz zmniejszyć jego klirens ogólnoustrojowy, co z kolei możeprowadzić do bardziej intensywnych i dłuższych efektów działania opioidów. Należy zatem zachowaćszczególną ostrożność w trakcie procesu doboru dawki u pacjentów z umiarkowaną lub poważnąniewydolnością wątroby lub nerek.

Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z hipowolemią i niedociśnieniem.

Zespół serotoninowy

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu Effentora z lekamiwpływającymi na serotoninergiczne układy neuroprzekaźnikowe.

Potencjalnie zagrażający życiu zespół serotoninowy może wystąpić podczas jednoczesnegostosowania z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnegoserotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI), i z lekami,które zaburzają metabolizm serotoniny (w tym inhibitorami monoaminooksydazy [IMAO]). Może to wystąpić przy zalecanych dawkach.

Zespół serotoninowy może obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy,śpiączkę), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardię, wahania ciśnienia tętniczego,hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksję, zaburzenia koordynacji, sztywność),i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunkę).

W razie podejrzenia zespołu serotoninowego należy przerwać leczenie produktem Effentora.

Tolerancja, uzależnienie

Po wielokrotnym podawaniu opioidów takich jak fentanyl, wystąpić może tolerancja i uzależnieniefizyczne i (lub) psychiczne. Znane są przypadki uzależnienia jatrogennego w wyniku stosowania opioidów w leczeniu.

Hiperalgezja

Podobnie jak w przypadku innych opioidów, w razie niewystarczającej kontroli bólu w odpowiedzi nazwiększoną dawkę fentanylu, należy rozważyć możliwość wystąpienia hiperalgezji wywołanejopioidem. Wskazane może być zmniejszenie dawki fentanylu, przerwanie leczenia fentanylem lubweryfikacja metody leczenia.

Dieta z kontrolowaną zawartością sodu

Produkt Effentora 100 mikrogramów tabletki podpoliczkowe zawiera 10 mg sodu w 1 tabletce.Produkt Effentora 200, 400, 600 i 800 mikrogramów tabletki podpoliczkowe zawiera 20 mg sodu w 1 tabletce.

Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.

Reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość

W związku ze stosowaniem produktów zawierających fentanyl podawany doustnie przez błonę śluzową zgłaszano reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość (patrz punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki wpływające na aktywność CYP3A4

Fentanyl jest metabolizowany głównie poprzez układ enzymatyczny cytochromu P450 3A4(CYP3A4), zatem podczas podawania produktu Effentora równocześnie z lekami wpływającymi naaktywność CYP3A4 wystąpić mogą potencjalne interakcje.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne podawanie z lekami które indukują aktywność 3A4 może obniżać skuteczność preparatu Effentora.

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie produktu Effentora z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, ketokonazolem, itrakonazolem, troleandomycyną, klarytromycyną i nelfinawirem) lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. amprenawirem, aprepitantem, diltiazemem, erytromycyną, flukonazolem, fosamprenawirem, sokiem grejpfrutowym i werapamilem) może skutkować podwyższonymi stężeniami fentanylu w osoczu, potencjalnie powodując poważne działania niepożądane leku, łącznie z depresją oddechową, która może prowadzić do zgonu. Pacjenci otrzymujący produkt Effentora jednocześnie z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 powinni być długotrwale i dokładnie monitorowani przez lekarza. Zwiększanie dawki powinno byćdokonywane z ostrożnością.

Leki, które mogą nasilać działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy

Jednoczesne podawanie fentanylu z innymi lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, takich jak inne opioidy, środki sedatywne lub nasenne (w tym benzodiazepiny), leki doznieczulenia ogólnego, fenotiazyny, leki uspokajające, leki rozluźniające mięśnie szkieletowe, leki antyhistaminowe o działaniu uspokajającym i alkohol mogą powodować addytywne efekty depresyjne, które mogą prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).

Leki sedatywne, takie jak benzodiazepiny lub podobne leki

Jednoczesne stosowanie opioidów z lekami sedatywnymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne leki, zwiększa ryzyko wystąpienia uspokojenia polekowego, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu zpowodu addytywnego działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy. Dawka i czas trwaniajednoczesnego stosowania powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4).

Częściowi opioidowi agonisto/antagoniści

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania częściowych opioidowych agonisto/antagonistów (np. buprenorfiny, nalbufiny, pentazocyny). Mają one wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych z względnie niską aktywnością wewnętrzną i dlatego częściowo znoszą przeciwbólowy efekt fentanylu i mogą wywoływać zespół odstawienia u pacjentów uzależnionych od opioidów.

Leki serotoninergiczne

Jednoczesne podawanie fentanylu z lekiem serotoninergicznym, takim jak selektywny inhibitorwychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny(SNRI) lub inhibitor monoaminooksydazy (IMAO), może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołuserotoninowego, który potencjalnie zagraża życiu. Effentora nie jest zalecana do stosowania upacjentów, którzy w ciągu 14 dni przyjmowali IMAO, ponieważ odnotowano poważne inieprzewidywalne nasilenie działania opioidowych leków przeciwbólowych podczas stosowania zIMAO.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania fentanylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Effentora nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

W przypadku długotrwałego stosowania fentanylu w okresie ciąży istnieje ryzyko wystąpienia unoworodka opioidowego zespołu odstawiennego, który nierozpoznany i nieleczony może zagrażaćżyciu oraz który wymaga zastosowania leczenia zgodnie z protokołami opracowanymi przezekspertów w dziedzinie neonatologii. Jeśli wymagane jest stosowanie opioidów przez dłuższy czas ukobiety w ciąży, należy poinformować pacjentkę o ryzyku wystąpienia opioidowego zespołuodstawiennego u noworodka oraz zapewnić dostępność odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8).

Zaleca się, by nie stosować fentanylu w trakcie porodu (również cesarskiego cięcia), ponieważprzenika on przez łożysko matki i może powodować depresję oddechową u płodu. W przypadku podania produktu Effentora antidotum dla dziecka powinno być przygotowane do użycia.

Karmienie piersią

Fentanyl przenika do mleka matki i może powodować uspokojenie polekowe i depresję oddechową u dziecka karmionego piersią. Fentanyl nie powinien być stosowany u kobiet karmiących i nie należy zaczynać ponownego karmienia piersią przynajmniej przez 5 dni po ostatnim podaniu fentanylu.

Płodność

Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność. W badaniach na zwierzętachwystępowało upośledzenie płodności samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, jednakże opioidowe lekiprzeciwbólowe upośledzają sprawność psychiczną i (lub) fizyczną wymaganą do wykonywania zadań potencjalnie niebezpiecznych (np. prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn). Pacjenci powinni być pouczeni, by nie prowadzić pojazdów czy obsługiwać maszyn, jeśli podczas stosowania produktu Effentora odczuwać będą senność, zawroty głowy lub zaburzenia widzenia, a także by nie prowadzić pojazdów czy obsługiwać maszyn dopóki nie będą znać swojej reakcji na lek.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podczas stosowania produktu Effentora można spodziewać się reakcji niepożądanych typowych dla leków opioidowych. Często w trakcie stosowania preparatu działania te znikną lub zmniejszy się ich intensywność, ponieważ dla każdego pacjenta dobrana zostanie najbardziej odpowiednia dawka. Najpoważniejsze działania niepożądane to depresja oddechowa (potencjalnie prowadząca do duszności lub zatrzymania oddechu), depresja krążeniowa, niedociśnienie i wstrząs. Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem ich wystąpienia.

Badania kliniczne produktu Effentora miały na celu dokonanie oceny bezpieczeństwa i skuteczności w leczeniu bólu przebijającego (BTP). Do leczenia utrzymującego się bólu wszyscy pacjenci stosowalirównocześnie leki opioidowe, takie jak morfina o przedłużonym uwalnianiu lub przezskórny fentanyl.Dlatego niemożliwe jest definitywne oddzielenie efektów działania samego produktu Effentora.

Tabela reakcji niepożądanych

Zaobserwowano następujące działania niepożądane w czasie stosowania produktu Effentora i (lub) innych związków zawierających fentanyl w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane podane są według częstości występowania w poszczególnych grupach narządów (częstość określona jako: bardzo często ≥1/10, często ≥1/100 do <1/10, niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100, rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych); w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawyniepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem:

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość

nieznana

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Kandydoza

jamy ustnej

Zapalenie gardła Krosty w jamie

ustnej

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Niedokrwistość

Neutropenia

Trombocyto-

penia

Zaburzenia

układu

immunologiczn

ego

Nadwrażliwość

Zaburzenia

endokrynologic

zne

Hipogonadyzm Niedoczynność

kory nadnerczy,

niedobór

androgenów

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Jadłowstręt

Zaburzenia

psychiczne

Depresja

Niepokój

Stan splątania

Bezsenność

Stan euforyczny

Nerwowość

Halucynacje

Omamy

wzrokowe

Zmiany

psychiczne

Dezorientacja

Uzależnienie od

leków*

Nadużywanie

leków

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zawroty głowy

Ból głowy

Zaburzenia

smaku

Senność

Letarg

Drżenie

Uspokojenie

Niedoczulica

Migrena

Obniżony

poziom

świadomości

Zaburzenia

uwagi

Zaburzenia

równowagi

Dyzartria

Zaburzenia

zdolności

poznawczych

Zaburzenia

motoryczne

Utrata

świadomości*

Drgawki

Zaburzenia oka Zaburzenia

wzroku

Przekrwienie

oczu

Zaburzenia

odczuć w

obrębie gałki

ocznej

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość

nieznana

Zamglone

widzenie

Ograniczona

ostrość widzenia

Fotopsja

Zaburzenia

ucha i błędnika

Zawroty głowy

Szumy uszne

Dolegliwości

uszne

Zaburzenia

serca

Tachykardia Bradykardia

Zaburzenia

naczyniowe

Niedociśnienie

Nadciśnienie

Rumieńce

Uderzenia

gorąca

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

Duszność

Ból gardła i

krtani

Depresja

oddechowa

Zespół

bezdechu

sennego

Zatrzymanie

oddychania*

Zaburzenia

żołądka i jelit

Nudności

Wymioty

Zaparcia

Zapalenie błony

śluzowej jamy

ustnej

Suchość w

ustach

Biegunka

Ból brzucha

Refluks

żołądkowo-

przełykowy

Dolegliwości

żołądkowe

Dyspepsja

Bóle zębów

Niedrożność

jelit

Owrzodzenia

ust

Niedoczulica

jamy ustnej

Dolegliwości

jamy ustnej

Odbarwienie

błony śluzowej

jamy ustnej

Dolegliwości

tkanek miękkich

jamy ustnej

Obrzęk języka

Pęcherze na

języku

Ból dziąseł

Owrzodzenia

języka

Dolegliwości

języka

Zapalenie

przełyku

Spękane usta

Choroby zębów

Zmiany

pęcherzowe

błony śluzowej

jamy ustnej

Suche wargi

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Poszerzenie

dróg żółciowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Świąd

Nadmierna

potliwość

Wysypka

Zimne poty

Obrzęk twarzy

Ogólny świąd

Łysienie

Łamliwość

paznokci

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość

nieznana

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Bóle mięśni

Ból pleców

Drżenie mięśni

Osłabienie

mięśni

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zatrzymanie

moczu

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

Reakcje

w miejscu

podania leku,

takie jak

krwawienie, ból,

owrzodzenie,

podrażnienie,

parestezja, brak

czucia, rumień,

obrzęk,

opuchlizna i

pęcherze

Obrzęk

obwodowy

Zmęczenie

Osłabienie

Zespół

odstawienia

leku*

Dreszcze

Apatia

Spowolnienie

Dolegliwości w

klatce

piersiowej

Złe

samopoczucie

Zdenerwowanie

Uczucie

pragnienia

Uczucie zimna

Uczucie gorąca

Gorączka

Zespół

odstawienny u

noworodka

(patrz punkt 4.6)

Badania

diagnostyczne

Zmniejszenie

masy ciała

Obniżona liczba

płytek krwi

Zwiększona

częstość akcji

serca

Obniżony

hematokryt

Obniżony

poziom

hemoglobiny

Urazy, zatrucia

i powikłania po

zabiegach

Upadki

* Patrz punkt „Opis wybranych reakcji niepożądanych”

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Tolerancja, fizyczne i (lub) psychiczne uzależnienie mogą rozwinąć się po podawaniu opioidów takich jak fentanyl (patrz punkt 4.4).

W związku z fentanylem podawanym przez błony śluzowe obserwowano objawy zespołu odstawieniaopioidów, jak nudności, wymioty, biegunka, niepokój, dreszcze, drżenie i potliwość.

Utrata świadomości oraz zatrzymanie oddychania obserwowano w kontekście przedawkowania (patrz punkt 4.9).

Reakcje nadwrażliwości zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu i obejmowały one wysypkę, rumień, obrzęk warg i twarzy oraz pokrzywkę (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w

załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Należy spodziewać się, że objawy przedawkowania fentanylu są podobne do objawówprzedawkowania fentanylu podawanego dożylnie i innych opioidów. Stanowią one rozszerzeniedziałania farmakologicznego leku, a najpoważniejszymi i najbardziej znaczącymi z nich są zmiany psychiczne, utrata świadomości, niedociśnienie, depresja oddechowa, zaburzenia oddechowe i niewydolność oddechowa, które prowadziły do śmierci.

Leczenie

Doraźne leczenie przedawkowania opioidów obejmuje usunięcie tabletki Effentora, jeśli wciążznajduje się ona w jamie ustnej, zapewniając swobodny przepływ powietrza, stymulację fizyczną iwerbalną pacjenta, ocenę stanu świadomości, stanu wentylacji i krążenia, oraz wspomaganąwentylację, jeśli zajdzie taka konieczność.

Przedawkowanie (połknięcie przypadkowe) u osoby, która nie przyjmowała dotąd opioidów Do leczenia przedawkowania (połknięcie przypadkowe) u osoby, która nie przyjmowała dotąd opioidów, należy uzyskać dostęp do żyły oraz zastosować nalokson lub inny lek będący antagonistą opioidów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Czas trwania depresji oddechowej po przedawkowaniu może być dłuższy niż efekt działania antagonisty opioidów (np. okres półtrwanianaloksonu wynosi od 30 do 81 minut) i konieczne może być powtórne podanie leku.Charakterystyka Produktu Leczniczego konkretnych antagonistów opioidów zawiera szczegółoweinformacje na temat stosowania tych leków.

Przedawkowanie u pacjentów leczonych opioidami

W celu leczenia przedawkowania u pacjentów leczonych opioidami, należy uzyskać dostęp żylny. Wniektórych przypadkach uzasadnione może być rozsądne zastosowanie naloksonu lub innegoantagonisty opioidów, lecz związane jest ono z ryzykiem przyspieszenia wystąpienia ostrego zespołu odstawienia leku.

Mimo, że w trakcie stosowania produktu Effentora nie zaobserwowano wystąpienia sztywności mięśni zakłócającej oddychanie, możliwe jest jej wystąpienie w przypadku stosowania fentanylu i innych opioidów. Jeśli wystąpi sztywność mięśni, należy zastosować wspomaganą wentylację lub antagonistęopioidów, a w przypadku braku skuteczności takiego postępowania – leki zwiotczające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe; opioidy; Kod ATC: N02AB03.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Fentanyl jest opioidowym lekiem przeciwbólowym, wchodzącym w interakcje głównie z opioidowymreceptorem µ. Jego podstawowe działanie lecznicze polega na znieczuleniu i uspokojeniu. Drugorzędne efekty farmakologiczne to: depresja oddechowa, bradykardia, hipotermia, zaparcia, zwężenie źrenicy, uzależnienie fizyczne i euforia.

Przeciwbólowe działanie fentanylu związane jest z jego poziomem w osoczu. Na ogół, stężenieskuteczne i stężenie, przy którym występuje toksyczność ulegają zwiększeniu wraz z rosnącą tolerancją na opioidy. Szybkość rozwoju tolerancji różni się znacznie u poszczególnych pacjentów, w

związku z czym, aby uzyskać oczekiwane działanie dawka produktu Effentora powinna być dobierana

indywidualnie (patrz punkt 4.2).

Wszyscy agoniści opioidowego receptora µ, łącznie z fentanylem, powodują dawkozależną depresjęoddechową. Ryzyko wystąpienia depresji oddechowej jest niższe u pacjentów poddanych przewlekłejterapii opioidowej, ponieważ u pacjentów tych rozwinie się tolerancja na depresję oddechowąpowodowaną przez opioidy.

Opioidy mogą wpływać na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza lub oś podwzgórze-przysadka-gonady. Niektóre obserwowane zmiany obejmują zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy krwioraz zmniejszenie stężenia kortyzolu i testosteronu w osoczu. Rezultatem tych zmian hormonalnychmogą być objawy przedmiotowe i podmiotowe (patrz również punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Effentora zostały ocenione u pacjentów stosujących preparat w czasie napadu epizodu bólu przebijającego. Nie prowadzono badań klinicznych zastosowania z wyprzedzeniem produktu Effentora do leczenia przewidywanego epizodu bólu. Przeprowadzono dwa badania krzyżowe randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo , z udziałem 248pacjentów cierpiących na nowotwór i ból przebijający (BTP), u których podczas stosowaniapodtrzymującej terapii opioidowej wystąpiło przeciętnie od 1 do 4 epizodów BTP dziennie. W trakciepoczątkowej otwartej fazy badania dobierano skuteczną dawkę produktu Effentora. Pacjenci, dla których zidentyfikowano dawkę skuteczną wchodzili w fazę badania z podwójnie ślepą próbą. Podstawową zmienną skuteczności była ocena intensywności bólu przez pacjenta. Pacjenci dokonywali oceny intensywności bólu w skali 11-punktowej. Dla każdego epizodu bólu przebijającego (BTP), intensywność bólu oceniano przed leczeniem i w kilku odstępach czasowych po leczeniu.

Dla 67% pacjentów dostosowano dawkę skuteczną.

W podstawowym badaniu klinicznym (badanie 1), pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia suma różnic w wynikach badania intensywności bólu od podania dawki do 60 minut, włącznie(ang. SPID60 - sum of pain intensity differences 60), która była statystycznie znacząca w porównaniuz placebo (p<0,0001).

W drugim podstawowym badaniu klinicznym (badanie 2), pierwszorzędowym punktem końcowym było SPID30, które również było statystycznie znaczące w porównaniu z placebo (p<0,0001).

Statystycznie znacząca poprawa w różnicy intensywności bólu została zaobserwowana w trakciezastosowania produktu Effentora w porównaniu do placebo już po 10 minutach w Badaniu 1 i po15 minutach (najwcześniejszy zmierzony punkt czasowy) w Badaniu 2. Różnice pozostały znaczące wkażdym kolejnym punkcie czasowym w każdym badaniu.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wprowadzenie

Fentanyl charakteryzuje się wysoką lipofilnością i jest bardzo szybko wchłaniany przez śluzówkę jamy ustnej i wolniej drogą konwencjonalną z przewodu pokarmowego. Jest on metabolizowany podczas pierwszego przejścia w wątrobie i jelitach, a jego metabolity nie mają wpływu na działanie terapeutyczne fentanylu.

Forma produktu Effentora wykorzystuje technologię dostarczania, w postaci reakcji musowania zwiększającej szybkość i ilość fentanylu wchłoniętego przez śluzówkę jamy ustnej. Przejściowe zmiany pH towarzyszące reakcji musowania mogą zoptymalizować rozpuszczanie (przy niższym pH)i przepuszczalność błony śluzowej (przy wyższym pH).

Czas rozpadu (czas niezbędny, by tabletka uległa pełnemu rozpuszczeniu po podaniupodpoliczkowym) nie ma wpływu na wczesną odpowiedź ogólnoustrojową po ekspozycji na fentanyl. Badanie porównawcze między podaniem jednej tabletki 400 µg Effentora podpoliczkowo (tzn. pomiędzy policzkiem a dziąsłem) lub podjęzykowo spełniało kryteria biorównoważności.

Wpływ upośledzonej czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę produktu Effentora nie został

zbadany.

Wchłanianie:

Po podaniu produktu Effentora na śluzówkę jamy ustnej fentanyl jest szybko wchłaniany, a jego biodostępność bezwzględna wynosi 65%. Profil wchłaniania produktu Effentora jest w dużej mierze wynikiem początkowego szybkiego wchłaniania ze śluzówki policzka, a szczytowe stężenia w osoczupo podaniu doustnym i po pobraniu próby z żyły zazwyczaj osiągane są w ciągu godziny. Około 50%całkowitej podanej dawki jest szybko wchłaniane przez błony śluzowe i staje się dostępneogólnoustrojowo. Druga połowa całkowitej dawki jest połykana i powoli wchłaniana z przewodupokarmowego. Około 30% ilości połkniętej (50% całkowitej dawki) unika eliminacji w wyniku pierwszego przejścia przez wątrobę i jelita i staje się dostępna ogólnoustrojowo.

Główne parametry farmakokinetyczne przedstawione są w poniższej tabeli.

Parametry farmakokinetyczne* u dorosłych pacjentów przyjmujących produkt Effentora

Parametr farmakokinetyczny

(średnia)

Effentora 400 mikrogramów

Biodostępność bezwzględna 65% (±20%)

Frakcja wchłonięta przez błonę

śluzową

48% (±31,8%)

tmax (minuty) ** 46,8 (20-240)

Cmax (ng/ml) 1,02 (± 0,42)

AUC0-tmax (ng.h/ml) 0,40 (± 0,18)

Parametr farmakokinetyczny

(średnia)

Effentora 400 mikrogramów

AUC0-inf (ng.h/ml) 6,48 (± 2,98)

* W oparciu o próbki krwi z żyły (osocza). Stężenia fentanylu uzyskane w surowicy krwi byływiększe niż w osoczu. AUC dla surowicy krwi i Cmax były około 20% i 30% większe niż AUC i Cmax dla osocza. Przyczyna tej różnicy nie jest znana.

** Dane dla tmax przedstawione jako mediana (zakres).

W badaniach farmakokinetycznych, które porównywały biodostępność bezwzględną i względną produktu Effentora i cytrynianu fentanylu (ang. OTFC – oral transmucosal fentanyl citrate) podawanego doustnie przez błonę śluzową, szybkość i zakres wchłaniania fentanylu w przypadku produktu Effentora wykazało ekspozycję pomiędzy 30% do 50% wyższą niż dla cytrynianu fentanylu podawanego doustnie, przez błonę śluzową. Jeżeli następuje zmiana z innego doustnego produktu cytrynianu fentanylu, konieczne jest osobne dostosowanie dawki produktu Effentora ze względu nadużą różnicę biodostępności między produktami. Jednak można rozważyć zastosowanie u tych pacjentów dawki początkowej większej niż 100 µg.

Średnie Stężenia w Osoczu a Czas

Profile po Pojedynczych Da wka ch Le ku EFFENTORAi OTFC u Zdrowych Pacjentów

1.0

400 µg EFFENTORA

OTFC (znormalizowane do 400 mg)

0.8

0.6

0.4

0.2 0.4

0.0

0 1 2 3 4 5 6

0.2

0.0

0 5 10 15 20 25

Czas po Podaniu Dawki (godziny)

Da ne OTFC dostosowane (800 mg do 400 mg)

Różnice w ekspozycji dla produktu Effentora zaobserwowano w badaniu klinicznym z udziałempacjentów z zapaleniem błony śluzowej stopnia 1. Cmax i AUC0-8 były odpowiednio o 1% i 25% wyższe u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej w porównaniu do pacjentów bez tego schorzenia. Zaobserwowane różnice nie były klinicznie znaczące.

Dystrybucja

Fentanyl charakteryzuje się wysoką lipofilnością i wysoką objętością dystrybucji poza układ naczyniowy. Po podaniu pod policzek produktu Effentora, fentanyl ulega początkowej szybkiej dystrybucji, charakteryzującej się równowagą pomiędzy osoczem a tkankami o wysokim przepływie naczyniowym (mózg, serce i płuca). Następnie fentanyl ulega redystrybucji do przestrzeni między tkankami głębokimi (mięśnie i tkanka tłuszczowa) a osoczem.

Wiązanie fentanylu z białkami osocza wynosi 80% do 85%. Głównym białkiem wiążącym jest alfa-1- kwaśna glikoproteina, lecz zarówno albumina jak i lipoproteiny w pewnym stopniu biorą udział.Wolna frakcja fentanylu zwiększa się w miarę kwasicy.

Metabolizm

W badaniach klinicznych nie opisano szlaków metabolicznych po podaniu podpoliczkowym produktu Effentora. Fentanyl jest metabolizowany w wątrobie i błonie śluzowej jelit do norfentanylu przez izoformę CYP3A4. W badaniach na zwierzętach norfentanyl nie jest farmakologicznie aktywny. Ponad 90% podanej dawki fentanylu eliminowane jest poprzez biotransformację do N-dealkilowanychi hydroksylowanych nieaktywnych metabolitów.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym fentanylu, mniej niż 7% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej zmoczem, a jedynie około 1% wydalane jest w postaci niezmienionej w kale. Metabolity są wydalanegłównie w moczu, natomiast wydalanie z kałem jest mniejsze.

Po podaniu produktu Effentora, ostatnia faza eliminacji fentanylu jest wynikiem redystrybucji pomiędzy osoczem a tkankami głębokimi. Ta faza eliminacji jest powolna, co wynika ze średniego okresu półtrwania t1/2 fazy końcowej wydalania wynoszącego około 22 godziny po podaniupodpoliczkowym w formie musującej tabletki i około 18 godzin po podaniu dożylnym. Całkowityklirens fentanylu z osocza po podaniu dożylnym wynosi około 42 l/h.

Liniowość lub nieliniowość

Wykazano proporcjonalność dawki od 100 µg do 1000 µg.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne , wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Badania toksyczności rozwojowej zarodka i płodu prowadzone u szczurów i królików nie wykazałyżadnych wad rozwojowych wywołanych przez substancję lub zmian rozwojowych po podaniu wokresie organogenezy.

W badaniach płodności i rozwoju zarodków u szczurów obserwowano działanie przenoszone przez męski układ rozrodczy po dużych dawkach (300 µg/kg/dobę, sc.) co co uznano za wynik wpływu uspokajającego fentanylu w badaniach na zwierzętach.

W badaniach rozwoju szczurów przed i po narodzinach, wskaźnik przeżycia potomstwa był znacznie obniżony po dawkach wywołujących ciężką toksyczność u matki. Dalsze wyniki wpływu toksycznych dawek u rodziców na potomstwo (F1) dotyczyły opóźnionego rozwoju fizycznego, funkcji czucia, odruchów i zachowań. Te efekty mogły być pośrednio spowodowane albo pogorszeniem opieki zestrony matki i/lub zmniejszonym wydzielaniem mleka, lub bezpośrednim wpływem fentanylu napotomstwo.

Badania dotyczące rakotwórczości (26-tygodniowy alternatywny skórny test biologiczny na transgenicznych myszach Tg.AC; dwuletnie badanie podskórnej rakotwórczości u szczurów) fentanylu nie ujawniły żadnych wyników wskazujących na onkogenny potencjał. Ocena preparatówhistologicznych mózgu z badania rakotwórczości u szczurów wykazała zmiany w mózgu u zwierząt,którym podawano duże dawki cytrynianu fentanylu. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest nieznane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Glikolan sodowy skrobi (typ A)

Sodu wodorowęglan Sodu węglan bezwodny Kwas cytrynowy bezwodny Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Laminowany aluminium blister z folii PCW/Al /poliamid/PCW z jednej strony, pokryty papierem/poliestrem z drugiej.

Blistry pakowane są w pudełka kartonowe po 4 lub 28 sztuk tabletek. Nie wszystkie wielkościopakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Pacjenci i ich opiekunowie powinni być pouczeni, by wyrzucać pozostałe tabletki w nieotwartychblistrach, kiedy nie są już potrzebne.

Wszelkie wykorzystane lubniewykorzystane resztki produktu leczniczego, których się już niepotrzebuje, lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

TEVA B.V.Swensweg 52031 GA HaarlemHolandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Effentora 100 mikrogramów tabletki podpoliczkowe

EU/1/08/441/001-002